子宮內膜異位癥發(fā)病機制及其治療分類研究

劉瑞景　蔡海燕

【摘要】 子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是指內膜細胞種植在不正常的位置而形成的一種女性常見婦科疾病，它與痛經、性交痛、非循環(huán)骨盆疼痛及生育能力低下等有關。子宮內膜異位癥的發(fā)病機制非常復雜，涉及到細胞黏附能力增強、細胞外基質的降解、血管生成、增殖、異常細胞凋亡，干擾細胞通訊，免疫系統(tǒng)的破壞，失去分化能力和其他病理生理過程。本論文主要探討了子宮內膜異位癥的發(fā)病機制及其分類，并對當前常用的臨床治療方法予以綜述。

【關鍵詞】 子宮內膜異位癥； 發(fā)病機制； 疾病分類； 婦科疾病

Classification Study on Pathogenesis and Treatment of Endometriosis/LIU Rui-jing，CAI Hai-yan.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：145-148

【Abstract】 Endometriosis（EMs） is a common gynecological disease which is formed when the endometrial cells are planted in the abnormal，it is associated with dysmenorrhea，intercourse pain，non-cyclic pelvic pain and low fertility and so on. The pathogenesis of endometriosis is complex， involving increased cell adhesion， extracellular matrix degradation， angiogenesis， proliferation， abnormal cell apoptosis， interference cell communication， the destruction of the immune system， loss of differentiation and other path physiological processes. This paper mainly discusses the pathogenesis of endometriosis and its classification， and the current commonly used clinical treatment methods are reviewed.

【Key words】 Endometriosis； Pathogenesis； Disease classification； Gynecological diseases

First-authors address： Dalang Hospital of Dongguan， Dongguan 523770，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.041

在普通育齡期女性人群中，子宮內膜異位癥的預測發(fā)病率為10%～15%，對于有痛經和/或不孕史的女性，據報道子宮內膜異位癥發(fā)病率高達40%～60%。在世界范圍內，患有子宮內膜異位癥的估計有1.76億婦女[1]。沒有單一的理論能夠解釋子宮內膜異位癥發(fā)生的所有方面的原因，雖然理論上是原位發(fā)展（即化生的理論）和種植[2-5]。子宮內膜異位癥是一種慢性疾病，保守手術治療一年后復發(fā)率為10%～15%；在5年的隨訪中，復發(fā)率為40%～50%。對于有子宮內膜異位癥的女性，在月經期間和性交時會出現劇痛，不僅可導致健康問題而且還干擾工作期間和休閑時間正?；顒覽6-9]。除了疼痛和不孕癥外，子宮內膜異位癥對女性的社會功能，良好的情感、活力和就業(yè)產生巨大影響和危害[10]。因此，找到一種安全有效的子宮內膜異位癥治療方法，特別是對于育齡期的子宮內膜異位癥婦女，已經成為世界性問題。

1 子宮內膜異位癥發(fā)病概況

子宮內膜異位癥指內膜細胞種植在不正常的位置而形成的一種女性常見婦科疾病。其特點是子宮內膜組織即腺體和間質植入異常位置，如盆腔腹膜、卵巢和腸道。據觀察，這種疾病很少發(fā)生在胸腔、皮膚組織、手術瘢痕、骨組織，甚至大腦等部位。子宮內膜異位癥在生育年齡女性的患病率為10%～15%，對于伴有腹痛和/或原因不明的不孕的婦女其發(fā)生率高達40%～60%[11]。它會導致卵巢衰竭、不孕癥、更年期提前等，其他特定的癥狀，如頭痛、慢性重型盆腔疼痛、慢性非月經期疼痛、性交困難等。因此給一個女人的生活質量帶來嚴重的負面影響。子宮內膜異位癥呈現出逐年遞增的趨勢，約40%的子宮內膜異位癥患者伴有不孕的情況存在，因此臨床對于本類疾病治療的重視程度較高，尤其是有生育需求的患者，其治療的要求相對更高，且對治療安全性的要求也更高，因此對于治療方式的選擇既要保證病灶的清除效果及復發(fā)的控制，對于治療導致的不良反應的控制也是重要的監(jiān)測方面[12]。僅在美國，每年因子宮內膜異位癥而切除子宮的就超過100 000例，且每年都要消耗一個巨大的醫(yī)療衛(wèi)生成本。因此，子宮內膜異位癥對社會經濟具有重要的影響，它不僅使很大一部分人的生活質量大大降低，而且還大大的增加了健康衛(wèi)生的支出。因此，尋找治療子宮內膜異位癥的安全且有效的方法已經成為世界性問題。

子宮內膜異位癥在育齡婦女中發(fā)病率高，傳統(tǒng)的腹腔鏡手術治療無法完全清除異位子宮內膜，極易導致術后復發(fā)，故目前腹腔鏡術后往往需要后期藥物治療?；诋愇蛔訉m內膜增生具有激素依賴性，目前腹腔鏡術后多采用降低雌激素水平藥物，包括媽富隆及促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）等藥物，但目前對子宮內膜異位癥腹腔鏡術后GnRH-a和媽富隆的療效尚無相關研究[13]。

2 子宮內膜異位癥發(fā)病機制

異位子宮內膜組織可以在腹腔的不同部位，根據這些位置定義三種不同的病因和發(fā)病機制的類型：卵巢型、腹膜型和深度浸潤子宮肌層型[14-15]。在極少數情況下，類似子宮內膜的組織也可以在腹腔外其他地方被找到，如肺胸膜，甚至在大腦中。

找到子宮內膜異位癥發(fā)生發(fā)展的原因是100多年來研究者們的希望。自1921年經血逆流學說提出，各種學說如雨后春筍，得出免疫因素、遺傳、環(huán)境因素等與子宮內膜異位癥發(fā)病機制密切相關，但其中任何一種都不能完整的解釋子宮內膜異位癥的發(fā)病，或為補充或為解釋特殊類型子宮內膜異位癥而提出。1921年Sampson首先提出子宮內膜種植學說，即月經期子宮內膜腺上皮和間質細胞隨經血逆流，經輸卵管進入盆腔，形成盆腔內異癥。至今90多年子宮內膜異位癥的發(fā)病機制眾說紛紜。其中包括經血逆流學說、體腔上皮化生學說、子宮內膜干細胞學說、遺傳學說、免疫調節(jié)學說等[16]。體腔上皮化生學說、子宮內膜干細胞學說和遺傳學說揭示了內膜內在因素的重要性，干細胞學說闡述了“種子”和“土壤”機制，認為各種來源的干細胞是“種子”，逆流入腹腔的經血及局部微環(huán)境失衡是“土壤”，只要局部組織同時有“種子”和“土壤”存在，就可能導致子宮內膜異位癥，解釋了腹壁異位病灶或身體其他部位子宮內膜異位癥。

經血逆流學說經過近一個世紀的臨床和實驗研究已經得到多數研究學者的認可，己成為EMs的主導理論。在經血逆流學說的基礎上，2005年郎景和教授提出的在位內膜決定論的“3A”學說等成為經血逆流學說的重要補充，“3A”學說是指子宮內膜細胞必須通過腹腔液、腹腔細胞和細胞外基質3道防線，完成黏附、侵襲、血管形成（Attachment-Aggression-Angiogensis）“三步曲”，即“3A”發(fā)病模式，展示了逆流入腹腔的子宮內膜組織如何一步一步形成異位病灶。然而，事實上經血逆流的發(fā)生率可高達76%～90%，卻僅10%～15%的女性出現子宮內膜異位癥，說明經血逆流只是一種現象，或一種引發(fā)子宮內膜異位癥的誘因，子宮內膜異位癥發(fā)病更重要的原因可能還是在女性盆腹腔微環(huán)境改變。

隨著表觀遺傳學這一概念的提出及發(fā)展，人們認識到子宮內膜異位癥也許是一種表觀遺傳疾病。表觀遺傳學（Epigenetics）是指基因表達通過有絲分裂或減數分裂發(fā)生了可遺傳的改變，而DNA序列不發(fā)生改變。表觀遺傳學的機制主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA。

子宮內膜異位癥雖屬于良性疾病，卻具有浸潤、復發(fā)等惡性生物學行為。子宮內膜異位癥的發(fā)病機制目前尚未明確，多種學說都無法充分解釋其發(fā)病機制。治療方面也缺乏特效方法，藥物治療和手術治療均無法有效緩解患者病痛，且不良反應多、術后復發(fā)率高，嚴重影響患者生活質量[17]。目前對于子宮內膜異位癥的發(fā)病機制和治療方法成為研究熱點?？紤]到倫理學方面的約束，無法在人體上進行子宮內膜異位癥的對照研究，且實際操作也無法對人體反復進行有創(chuàng)檢查，故在一定程度上限制了研究。

3 臨床診斷與分類治療方法

該病一般常見于25～45歲生育年齡的女性，發(fā)病率為10%～15%，近年來有明顯的增高趨勢。盡管已有大量的研究，但是至今仍然無人對本病的確切的發(fā)病機制做出明確的說明[18]。對診斷子宮內膜異位癥的具有一定的輔助作用的影像學方面的檢查主要有B超、CT、MRI，但是囊腫的聲像圖顯示無特異性，因此無法做出明確地診斷且無法對子宮內膜異位癥進行明確地分期，而CT、MRI更是費用昂貴，在臨床上的應用受到限制[19]。腹腔鏡應用于EMs的診斷和治療已有多年，作為診斷子宮內膜異位癥的金標準，腹腔鏡檢查的儀器設備和醫(yī)務人員的技術現今得到了進一步的完善。若通過腹腔鏡在顯示屏幕上看到具有典型特征的異位內膜病灶，則可對該疾病給出確切診斷。腹腔鏡檢查可以發(fā)現子宮內膜異位癥，然后對病變范圍進行評估并且進行臨床分析，尤其是對B型超聲檢查以及婦科檢查都無發(fā)現的不孕及痛經患者更是有效地手段。但是由于子宮內膜異位癥病灶具有活性差異大、多種不同形態(tài)等特點，因此對于盆腔粘連嚴重、非典型病灶及腹腔外的病灶容易造成漏診，且腹腔鏡檢查屬于侵襲性檢查且檢查費用高以及存在一定的潛在并發(fā)癥，因此仍有一定的局限性。并且，因為腹腔鏡檢查需要借助于一些先進的儀器設備，使得該項檢查在許多條件缺乏的醫(yī)療單位一般無法進行。因此，有必要進行進一步研究非浸潤性的、價格合理的、客觀的診斷子宮內膜異位癥的方法。近年來，血清學檢查因其為非浸潤性檢查的優(yōu)點，得到了更多患病人群及婦科方向工作者的親睞。一些細胞因子已經被證實在子宮內膜異位癥患者婦女中有所不同，例如TNF-α、IL-6、IL-8。但是最廣泛的研究的標志物是血清CA125，CA125測定是被公認為協(xié)助診斷子宮內膜異位癥的非浸潤性檢查手段，且CA125越高則表現在對診斷該病的敏感度越高[20]。中重度患者血清CA125一般會明顯升高，但輕度患者血清CA125并沒有明顯的升高現象。因此血清CA125測定一般不能作為單獨診斷手段，需要與其他檢測指標聯合使用，比如與中性粒細胞/淋巴細胞比值聯合。中性粒細胞與淋巴細胞比值最初被用作為檢測心血管疾病及各種癌癥的預后監(jiān)測等方面的研究。Bass等[21]報道了中性粒細胞與淋巴細胞之比（Neutrophil-to-Lymphocyte，ratio NLR）在診斷EMs上具有比較高的特異度和敏感性，在篩查EMs上具有一定的效果。在Cho等[22]的回顧性分析中，通過ROC曲線分析發(fā)現，單獨應用NLR的敏感性和特異性分別為59.7%和60.1%，單獨應用血清CA125的敏感性和特異度分別為55.8%和92.8%，但將NLR和血清CA125聯合應用后的敏感性和特異度分別為69.3%和83.9%，NLR和血清CA125聯合后的敏感性很顯然高于單獨應用NLR或血清CA125診斷的敏感性。雖然NLR和血清CA125聯合使用在一定范圍上使得對疾病診斷的特異性有所下降，但是其在檢測輕度子宮內膜異位癥的效果方面顯著提高，因此，它在內子宮內膜異位癥患者早期疾病的評估方面表現出顯著的臨床價值。

腹腔鏡手術治療子宮內膜異位癥較傳統(tǒng)開腹手術具有創(chuàng)傷小、有效率高及術后恢復快等優(yōu)點，但難以將極其微小、深層次、非典型性的異位病灶清除干凈，無法清除全部的異位子宮內膜，無法達到手術根治，導致術后復發(fā)率極高，故目前腹腔鏡手術治療子宮內膜異位癥后多配合藥物治療[23]。術后的藥物治療對消除或抑制殘存的病灶及防止復發(fā)具有重要作用。因此找到輔助治療的干預方式，以盡量改善患者的預后及控制復發(fā)率則成為研究的另一個重點。短效避孕藥媽富隆、GnRH-a是目前腹腔鏡手術治療子宮內膜異位癥后最常用的藥物，媽富隆可減少卵巢生發(fā)層的破損，阻斷經血逆流的子宮內膜組織浸潤卵巢，從而減少疾病的復發(fā)，其中孕激素成分可轉化和萎縮子宮內膜，減少經血量及逆流，此外媽富隆可抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，顯著降低雌激素水平并減輕對子宮內膜的刺激，抑制子宮內膜的植入，減少手術過程中醫(yī)源性子宮內膜細胞的播散。GnRH-a可抑制垂體分泌促性腺激素，導致卵巢甾體激素分泌減少，從而發(fā)生暫時性絕經，即藥物性卵巢切除，使病灶萎縮，防止和延緩復發(fā)，此外，GnRH-a可直接作用子宮內膜細胞抑制子宮內膜細胞生長。亦有研究表明GnRH-a對胚胎的著床也有一定的作用，因此有助于早期妊娠。

目前關于表觀遺傳學的藥物治療靶點主要是針對DNA甲基轉移酶、組蛋白去乙?；?、組蛋白甲基化酶等。在這些研究靶點中，研究最廣的是DNA甲基轉移酶抑制劑[24]。抑制DNA甲基化主要有兩類藥物：核苷類DNA甲基轉移酶抑制劑和非核苷類抑制劑。兩類抑制劑都能在細胞分裂的S期有效抑制DNA甲基轉移酶，并且抑制特定細胞內的DNA甲基化狀態(tài)來干擾基因的表達。5-氮-2-脫氧胞苷和5-氮-胞苷是目前研究最廣的核苷類抑制劑，在DNA復制中能競爭性占據胞嘧啶結合位點，從而抑制DNA甲基化過程。細胞僅需短暫處理就能持續(xù)保持去甲基狀態(tài)。目前已有部分藥物應用于臨床，但主要是用于各種癌癥的治療，也取得了一定療效。

子宮內膜異位癥是一種血管依賴性疾病，新生血管過度活躍形成是子宮內膜組織在異位種植和生長的關鍵步驟之一，故未來的進一步研究應該對子宮內膜異位癥患者的內膜組織進行微血管內皮細胞的培養(yǎng)，并通過透射電鏡、免疫細胞化學等方法對其進行鑒定，以期為研究子宮內膜異位癥的抗血管生成治療提供體外研究模型。

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（收稿日期：2016-12-21） （本文編輯：張爽）