精神分裂癥的外周血細(xì)胞表觀遺傳學(xué)研究

張 健

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

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精神分裂癥的外周血細(xì)胞表觀遺傳學(xué)研究

張 健

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究一直沒有突破性進(jìn)展，近年來(lái)表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，諸如基因的異常甲基化及DNA甲基化通路的異常變化與該病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但僅通過尸檢研究人腦組織內(nèi)表觀遺傳變化具有明顯的局限性，新近一系列研究試圖探尋精神分裂癥患者外周血細(xì)胞內(nèi)的表觀遺傳學(xué)改變，為精神分裂癥研究提供新的方向。

精神分裂癥；表觀遺傳學(xué)；DNA甲基化

精神分裂癥是一種具有遺傳性的神經(jīng)發(fā)育缺陷性疾病，但其遺傳性并不遵循孟德爾遺傳規(guī)律，基因突變、基因多態(tài)性以及基因拷貝數(shù)量變異只能解釋其中很少部分的病例[1]。雙生子研究表明該病具有40%～70%的重合率，提示在精神分裂癥的發(fā)病中表觀遺傳機(jī)制起著至關(guān)重要的作用[2]。近年來(lái)的尸檢研究在精神分裂癥患者大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)一系列表觀遺傳改變，如DNA-甲基化及染色體重構(gòu)等[3-4]。但精神分裂癥通常起病于前驅(qū)期癥狀，然后在青少年或成年早期首次發(fā)作，之后經(jīng)成年期逐漸衰退，因而這一復(fù)雜的自然病程變化不能僅通過尸腦來(lái)進(jìn)行研究。

為突破僅能通過尸檢進(jìn)行表觀遺傳研究的局限，新近一系列研究試圖探尋精神分裂癥患者外周血細(xì)胞內(nèi)的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記。若能在外周血細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的分子生物標(biāo)記，將有助于對(duì)該病的早期檢測(cè)，也可能用來(lái)預(yù)測(cè)病程發(fā)展以及該病在某一階段的療效反應(yīng)。因此外周表觀遺傳標(biāo)記對(duì)于疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)以及在個(gè)體化治療方面都具有很高的價(jià)值。

本文主要對(duì)兩部分內(nèi)容進(jìn)行綜述，即精神分裂癥患者外周血細(xì)胞內(nèi)的異常DNA甲基化和DNA甲基化通路的異常改變，并討論這些研究進(jìn)展在臨床研究和治療方面的意義。

1 精神分裂癥患者外周血細(xì)胞內(nèi)的異常DNA甲基化

對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行尸檢研究，發(fā)現(xiàn)患者腦組織內(nèi)一系列與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因都存在異常DNA甲基化的情況，包括reelin、GAD、COMT、BDNF、GCR等基因的DNA甲基化變異都已有研究報(bào)道[5-6]。

而一系列針對(duì)精神分裂癥患者外周組織樣本的表觀遺傳學(xué)研究同樣發(fā)現(xiàn)這些重要基因的異常DNA甲基化與該病相關(guān)聯(lián)。有研究報(bào)道精神分裂癥患者外周血細(xì)胞內(nèi)的基因啟動(dòng)子整體上處于過低的甲基化水平[7-8]?；蚪M范圍內(nèi)的DNA甲基化研究提示出精神分裂癥患者外周血細(xì)胞內(nèi)的特定基因存在異常甲基化，包括HTR2A[9]、S-COMT[7]、BDNF promoter 1[10]的高度甲基化，以及HTR1E、COMTD1[8]和MB-COMT[11]基因的低度甲基化。

有研究在同卵雙生胞對(duì)精神分裂癥患者的外周血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一系列對(duì)精神分裂癥發(fā)病最有意義的基因存在異常甲基化，包括ST6GALNACI(一系列唾液酸轉(zhuǎn)移酶家族分子，參與蛋白糖基化)、GPR24(G蛋白偶聯(lián)受體-24)、CTNNA2(alpha連環(huán)蛋白基因-2)，這些基因參與影響胚胎的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)[12]。另一項(xiàng)新近研究對(duì)精神分裂癥患者和正常對(duì)照組的外周血細(xì)胞內(nèi)7 562個(gè)甲基化位點(diǎn)進(jìn)行對(duì)照，在精神分裂癥患者樣本中發(fā)現(xiàn)了16個(gè)相較于對(duì)照組具有異常甲基化的CpG位點(diǎn)，進(jìn)一步的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，其中的11個(gè)基因位點(diǎn)與精神分裂癥患者的幻覺和妄想癥狀顯著關(guān)聯(lián)[13]。

但是關(guān)于精神分裂癥患者外周血細(xì)胞DNA異常甲基化的各研究結(jié)論之間具有不一致性，其原因可能是由于DNA甲基化/去甲基化過程是一個(gè)受諸多環(huán)境因素影響的快速的動(dòng)態(tài)變化過程，如服用抗精神病藥就可能改變DNA甲基化/去甲基化動(dòng)態(tài)平衡。有研究報(bào)道使用氟哌啶醇能夠改變精神分裂癥患者粒細(xì)胞中DNA整體低度甲基化的狀態(tài)[7]。由于不同研究間存在不可避免的環(huán)境因素設(shè)計(jì)的差異，這可能是造成此類研究結(jié)論不一致的原因。

2 精神分裂癥患者外周血細(xì)胞內(nèi)DNA甲基化通路的異常改變

DNMTs(DNA甲基轉(zhuǎn)移酶)和TET是DNA甲基化通路內(nèi)最重要的組分，是DNA甲基化/去甲基化動(dòng)態(tài)平衡中起最重要作用的兩組酶。DNMTs可催化甲基從供體S-腺苷蛋氨酸(SAM)向基因的啟動(dòng)子即CpG島轉(zhuǎn)移；而TET酶家族可以催化啟動(dòng)子CpG富集區(qū)的5-甲基胞嘧啶形成5-羥甲基胞嘧啶(5-HMC)，為DNA去甲基化的必要過程[14]。有研究通過尸檢發(fā)現(xiàn)這兩種酶在精神分裂癥患者大腦的皮層-邊緣結(jié)構(gòu)中異常增加[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者前額葉皮層及海馬內(nèi)DNMTs過度表達(dá)與GABA能神經(jīng)元相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)[3]、BDNF[5,10,16]以及GCR[6,17]基因表達(dá)減少相關(guān)。

前期已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者大腦皮層及外周血粒細(xì)胞內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)DNMT1和DNMT3a的過度表達(dá)[18]。而Auta等[19]的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，精神分裂癥患者的淋巴細(xì)胞內(nèi)DNMT1的mRNA表達(dá)增加約40%的，同樣還有TET1、TET2、TET3的mRNA水平增加了近60%。該項(xiàng)研究除了發(fā)現(xiàn)DNMT1及TET1的表達(dá)增加，還發(fā)現(xiàn)相較于對(duì)照組，GCR的mRNA水平下降了近50%以及BDNF-IX的mRNA水平也下降了32%，且BDNF-IX的mRNA水平與DNMT1的mRNA水平之間呈顯著負(fù)相關(guān)。

上述研究結(jié)果總體說明，在精神分裂癥患者的外周血細(xì)胞中同樣發(fā)現(xiàn)了一些存在于精神分裂癥患者大腦內(nèi)的表觀遺傳改變，如精神分裂癥候選基因的異常甲基化、DNA甲基化通路關(guān)鍵酶的表達(dá)增加以及伴隨出現(xiàn)的GCR和BDNF的mRNA表達(dá)下降，因?yàn)槎呋虻膯?dòng)子受DNA甲基化/去甲基化進(jìn)程的調(diào)控。

3 對(duì)精神分裂癥治療及臨床研究的潛在意義

精神分裂癥具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，且患者通常在首發(fā)后持續(xù)退化。在精神分裂癥病程中，一系列表觀遺傳改變可能持續(xù)進(jìn)行，甚至在患者前驅(qū)期癥狀出現(xiàn)之前即已經(jīng)開始，其持續(xù)進(jìn)行的結(jié)果可能導(dǎo)致皮層灰質(zhì)的進(jìn)行性減少以及認(rèn)知功能的持續(xù)退化[3]，最終導(dǎo)致更嚴(yán)重的精神病理改變及更差的功能轉(zhuǎn)歸[20-21]。能夠在患者的外周血細(xì)胞當(dāng)中發(fā)現(xiàn)表觀遺傳改變對(duì)臨床決策的意義重大，有助于在病情進(jìn)一步發(fā)展前對(duì)精神分裂癥進(jìn)行預(yù)防性治療。如果未來(lái)能夠根據(jù)外周表觀遺傳標(biāo)記對(duì)患者實(shí)施這種預(yù)防性措施，可能有助于避免或延緩精神分裂癥的進(jìn)一步發(fā)展。

精神分裂癥患者外周血細(xì)胞的表觀遺傳研究，如果能與PET、功能MRI或者分光成像、病理生理學(xué)以及認(rèn)知功能學(xué)研究相結(jié)合，將有助于更好地理解大腦的結(jié)構(gòu)功能與表觀遺傳過程之間的微妙關(guān)聯(lián)。

[1] 陳靜, 陸崢. 精神分裂癥遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際精神病學(xué)雜志, 2014, 41(1): 14-16.

[2] Dempster EL, Pidsley R, Schalkwyk LC, et al. Disease-associated epigenetic changes in monozygotic twins discordant for schizophrenia and bipolar disorder[J].Hum Mol Genet, 2011, 20(24): 4786-4796.

[3] Grayson DR, Guidotti A. The dynamics of DNA methylation in schizophrenia and related psychiatric disorders[J]. Neuropsychopharmacology, 2013, 38(1): 138-166.

[4] Houston I, Peter CJ, Mitchell A, et al. Epigenetics in the human brain[J]. Neuropsychopharmacology, 2013, 38(1): 183-197.

[5] Gavin DEP, Sharma RP, Chase KA, et al. Growth arrest and DNA- damage-inducible, beta (GADD45b)-mediated DNA demethylation in major psychosis[J]. Neuropsychopharmacology, 2012, 37(2): 531-542.

[6] Zhang TY, Labonté B, Wen XL, et al. Epigenetic mechanisms for the early environmental regulation of hippocampal glucocorticoid receptor gene expression in rodents and humans[J]. Neuropsychopharmacology, 2013, 38(1): 111-123.

[7] Melas PA, Rogdaki M, Osby U, et al. Epigenetic aberrations in leukocytes of patients with schizophrenia: association of global DNA methylation with antipsychotic drug treatment and disease onset[J]. FASEB J, 2012, 26(6): 2712-2718.

[8] Nishioka M, Bundo M, Koike S, et al. Comprehensive DNA methylation analyses of peripheral blood cells derived from patients with first episode schizophrenia[J]. J Hum Genet, 2013, 58(2): 91-97.[9] Ghadirivasfi M, Nohesara S, Ahmadkhaniha HR, et al. Hypomethylation of the serotonin receptor type 2A gene (HTR2A) at T102C plymorphic site in DNA derived from the sliva of patients with schizophrenia and bipolar disorder[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2011, 156B(5): 536-545.

[10] Ikegame T, Bundo M, Murata Y, et al. DNA methylation of the BDNF gene and its relevance to psychiatric disorders[J]. J Human Genetics, 2013, 58(7): 434-438.

[11] Nohesara S, Ghadirivasfi M, Mostafavi S, et al. DNA hypomethylation of MB-COMT promoter in the DNA derived from saliva in schizophrenia and bipolar disorder[J]. J Psychiatr, 2011, 45(11): 1432-1438.

[12] Dempster EL, Pidsley R, Schalkwyk LC, et al. Disease-associated epigenetic changes in monozygotic twins discordant for schizophrenia and bipolar disorder[J]. Hum Mol Genet, 2011, 20(24): 4786-4796.

[13] Liu J, Chen J, Ehrlich S, et al. Methylation patterns in whole blood correlate with symptoms in schizophrenia patients[J]. Schizophr Bull, 2014, 40(4): 769-776.

[14] Bhutani N, Burns DM, Blau HM. DNA demethylation dynamics[J]. Cell, 2011, 146(6): 866-872.

[15] Dong E, Gavin D, Chen Y, et al. Upregulation of TET1 and downregulation of APOBEC3A and APOBEC3C in the parietal cortex of psychotic patients[J]. Transl Psychiatry, 2012, 2(9): e159.

[16] Wong J, Hyde TM, Cassano HL, et al. Promoter specific alterations of brain derived neurotrophic factor mRNA in schizophrenia[J]. Neuroscience, 2010, 169(3): 1071-1084.

[17] Sinclair D, Fullerton JM, Webster MJ, et al. Glucocorticoid receptor 1B and 1C mRNA transcript in schizophrenia and bipolar disorder, and their possible regulation by GR gene variants[J]. PLOS one, 2012, 7(3): 1-11.

[18] Zhubi A, Veldic M, Puri NV, et al. An upregulation of DNA-methyltransferase 1 and 3a expressed in telencephalic GABAergic neurons of schizophrenia patients is also detected in peripheral blood lymphocytes[J]. Schizophr Res, 2009, 111(1-3): 115-122.

[19] Auta J, Smith RC, Dong E, et al. DNA-methylation gene network dysregulation in peripheral blood lymphocytes of schizophrenia patients[J]. Schizophr Res, 2013,150(1): 312-318.

[20] Guo X, Zhai J, Liu Z, et al. Effect of antipsychotic medication alone vs combined with psychosocial intervention on outcomes of early-stage schizophrenia: a randomized, 1-year study[J]. Arch Gen Psychiatry, 2010, 67(9): 895-904.

[21] Ziermans TB, Schothorst PF, Sprong M, et al. Transition and remission in adolescents at ultra-high risk for psychosis[J]. Schizophr Res, 2011, 126(1-3): 58-64.

(本文編輯：陳 霞)

Epigenetic studies on peripheral blood cells in schizophrenia

ZhangJian

(TianjinAndingHospital,Tianjin300222,China)

The exact pathogenesis of schizophrenia is still unknown after the exploration through genetic methods. But the recent findings showed that the epigenetic changes were related to the occurrence and development of the disease, such as the abnormal gene methylation and the changes of DNA methylation pathway.To overcome the limitations offered by epigenetic studies in brain, recent studies tried to find the epigenetic alterations in peripheral blood cells in schizophrenic patients.

Schizophrenia; Epigenetics; DNA methylation

R749.3

B

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.01.021

2016-11-27)