透析患者皮膚瘙癢的藥物治療

曾玲玲 胡章學(xué)

?

·血液凈化·

透析患者皮膚瘙癢的藥物治療

曾玲玲1,2胡章學(xué)1

尿毒癥性皮膚瘙癢(UP)是透析患者最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，且?guī)淼牟涣际录妆慌R床醫(yī)師所低估。其治療主要包括局部外用藥物、改變透析模式、針炙、系統(tǒng)性藥物治療及腎移植等。目前UP產(chǎn)生的機制不完全清楚，因此尚無普遍有效的藥物治療。本文針對其部分發(fā)生機制的假說，就UP的藥物治療進行相關(guān)綜述。

尿毒癥 皮膚瘙癢 藥物治療

尿毒癥性瘙癢(UP)或稱慢性腎臟病相關(guān)性瘙癢癥(CKD-aP)，是透析患者最常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。由于UP的分子機制尚未完全清楚，因而限制了其有效的治療。有報道透前無瘙癢患者在透析20.5±22.7個月后出現(xiàn)皮膚瘙癢[1]。一旦患者發(fā)展為UP，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。評價瘙癢程度的常用方法是可視模擬評分法(VAS)，其借用疼痛的評分方法，要求患者根據(jù)自己的感覺，在有10cm刻度的標(biāo)尺上標(biāo)出自己的瘙癢程度，0分表示無癢，10分表示難以忍受的瘙癢，根據(jù)評分將皮膚瘙癢分為輕、中、重度。盡管近年來透析技術(shù)(高通透析、血液透析濾過、血液透析聯(lián)合血液灌注等)和透析膜生物相容性得到明顯提高，但在大多數(shù)透析患者中，UP仍普遍存在，>40%的透析患者有慢性皮膚瘙癢[2]，且?guī)Ыo患者的精神負(fù)擔(dān)常被腎臟科醫(yī)師所低估。除局部使用皮膚潤滑劑及對癥止癢藥物、運用不同的血液透析模式、針炙、紫外線照射、甲狀旁腺切除、腎臟移植等方式治療外，藥物的相關(guān)研究仍不斷繼續(xù)，本文就透析患者UP的藥物治療進行綜述，為臨床應(yīng)用提供一定幫助。

UP的治療藥物

UP的發(fā)病機制目前尚有爭議，包括以下假說[3]：皮膚干燥、血漿甲狀旁腺激素水平升高、血漿組胺水平升高、免疫炎癥學(xué)說[UP患者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、γ干擾素、白細(xì)胞介素2(IL-2)等水平均高于無UP的患者]、離子代謝紊亂(尿毒癥患者體內(nèi)鈣、磷、鎂等離子水平明顯異常)、阿片類物質(zhì)學(xué)說、糖基化產(chǎn)物學(xué)說。針對以上部分假說，以下對相關(guān)藥物進行闡述。此外，在診斷UP時，需注意排除其他的系統(tǒng)性疾病，如肝膽、血液、內(nèi)分泌、腫瘤及藥物繼發(fā)引起的皮膚瘙癢。

抗癲癇藥

加巴噴丁 為對抗神經(jīng)系統(tǒng)疼痛及抗癲癇藥，治療UP的具體作用機制尚未完全清楚，可能是疼痛和瘙癢具有共同的神經(jīng)傳導(dǎo)途徑，與抑制神經(jīng)的鈣離子通道有關(guān)[4]。最近一項系統(tǒng)評價納入7項研究[5]，共179例使用加巴噴丁治療的UP患者(大多為使用潤膚劑和抗組胺藥物后無效的難治性UP患者)。其中6項研究發(fā)現(xiàn)治療前后瘙癢評分差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。常見的副作用包括嗜睡、頭暈、乏力等，4例患者因不耐受而停藥。因納入研究的質(zhì)量較低，建議起始劑量為100 mg，透析后口服，以盡量減少在該人群的不良事件。評價結(jié)果支持加巴噴丁用于難治性UP患者的治療。另一項隨機對照試驗包括52例透析的UP患者[6]，對比使用加巴噴丁100 mg(1次/d)與酮替芬1 mg(2次/d)，共2周。結(jié)果顯示，加巴噴丁和酮替芬均顯著改善血液透析患者皮膚瘙癢癥狀，組間無顯著差異。不建議使用時突然停藥，以免造成戒斷癥狀。

普瑞巴林(PG) 作用機制與加巴噴丁相似且療效更好。一項隊列研究納入71例UP患者(63%為抗組胺藥治療無效的患者)[7]。加巴噴丁組初始劑量為透析后服或100 mg(1次/d)。不耐受其副反應(yīng)者切換到PG組，初始劑量為透析后服用25 mg(1次/d)。中位隨訪時間為2個月。加巴噴丁組的47例(66%)患者瘙癢緩解，21例因不耐受停藥者中，16例轉(zhuǎn)換使用PG后，13例(81%)瘙癢緩解，顯示PG有更好的耐受性且有效。因PG通過腎臟排泄，每日給藥可能增加其不良反應(yīng)，最近，一項縱向觀察性研究報道使用PG 75 mg/每次血液透析后(3次/周)治療難治性UP患者[8]，共45例完成6周的隨訪并取得緩解，其副反應(yīng)主要為輕度頭暈、視力模糊和嗜睡。

μ阿片受體拮抗劑和κ阿片受體激動劑 阿片受體主要有μ、δ、κ三種類型。瘙癢通過中樞的μ阿片受體誘導(dǎo)，相反，強啡肽通過結(jié)合κ阿片受體抑制瘙癢，μ阿片受體和κ阿片受體之間的平衡能調(diào)節(jié)皮膚瘙癢[9]。

納曲酮 納曲酮是非選擇性阿片受體拮抗劑。Legroux-Crespel等[10]報道52例血液透析UP患者，平均分配到納曲酮(50 mg qd)組或氯雷他定(10 mg qd)組，共2周。結(jié)果顯示組間平均VAS評分無顯著差異，納曲酮僅對部分患者有效，且不良事件較多。在納曲酮組的10/26患者中觀察到有不良事件(主要為惡心和睡眠障礙)。其禁忌證包括急性肝炎、嚴(yán)重肝功能不全。另一項隨機對照、交叉性試驗納入23例透析的UP患者，結(jié)果顯示，納曲酮治療UP無效，且同樣在治療過程中觀察到有較多不良反應(yīng)[11]。

納呋拉啡 納呋拉啡是選擇性κ阿片受體激動劑。一項meta分析包括兩個隨機對照[12]，共144名UP患者，每次透析后予靜脈注射納呋拉啡或安慰劑，2～4周。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，納呋拉啡顯著減少最嚴(yán)重的瘙癢(P=0.021 2，應(yīng)答者在基線最嚴(yán)重的瘙癢VAS基礎(chǔ)上下降至少50%)、瘙癢強度(P=0.041 0)、睡眠障礙(P=0.000 3，納呋拉啡組夜間睡眠良好的天數(shù)從基線1.7晚/周，在第1和第2周分別提高到3.4晚/周和4.3晚/周)。納呋拉啡用于治療重度瘙癢被證明是有效和安全的。一項隨機對照試驗的階段Ⅲ[13]，納入337例難治性血液透析瘙癢的患者，口服納呋拉啡2.5 μg或5 μg(1次/d)與安慰劑對照，治療14d。兩種劑量的納呋拉啡組較安慰劑組，其VAS的下降均達(dá)到顯著水平。最常見的不良反應(yīng)是睡眠障礙。一項開放性研究報道治療211例難治性血液透析UP患者[14]，納呋拉啡口服(5 μg，1次/d)，52周，長期抑制瘙癢而沒有顯著安全問題。

CR845 為作用于外周κ阿片受體激動劑，目前開發(fā)用于疼痛和瘙癢的治療。一項隨機安慰劑對照試驗[15]，納入美國多中心的65例UP患者。結(jié)果顯示靜脈使用CR845安全和具有良好的耐受性，研究中沒有藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(AEs)報道。最常見的AEs為短暫的麻木、頭暈，而沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。

納布啡 納布啡是混合μ阿片拮抗劑/κ阿片激動劑。一項開放性遞增劑量試驗納入15例透析的UP患者和9例健康受試者[16]，使用鹽酸納布啡緩釋片從30 mg qd遞增到240 mg bid，超過15d。結(jié)果顯示納布啡其以劑量依賴的方式止癢，鹽酸納布啡緩釋片使用于血液透析UP患者安全，而無需調(diào)整劑量。最常見的不良事件是與阿片類藥物一致的胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂(如眩暈)。

抗抑郁藥

舍曲林 舍曲林是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。Shakiba等[17]研究納入19例重度血液透析慢性UP患者，予舍曲林口服50 mg(1次/d)，共4個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)舍曲林有增加止癢的療效。Chan等[18]研究納入20例UP患者，第一個月予舍曲林口服25 mg(1次/d)，逐漸增加劑量，必要時達(dá)到200 mg(1次/d)，隨訪2～4周。研究顯示低劑量的舍曲林對抗組胺藥無效的UP患者是有效的。

抗炎藥物

己酮可可堿(PTX) 主要用于治療血管性疾病，其可調(diào)節(jié)免疫，能抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)、γ干擾素和IL-10等的產(chǎn)生。Mettang等[19]報道每周三次透析后靜脈注射PTX 600 mg治療7例難治性的UP患者，連續(xù)4周，能耐受藥物的患者癥狀基本緩解，并且持續(xù)緩解在停藥后4周。但有4例患者因藥物或非藥物因素停藥，常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭暈、頭痛等，因不良反應(yīng)多，此方法僅推薦用于重度難治性病例。

沙利度胺 沙利度胺是鎮(zhèn)靜劑和免疫調(diào)節(jié)劑，能減少多種炎癥因子釋放[20]，從而有效減輕尿毒癥患者瘙癢癥狀。一項隨機對照、交叉性試驗[21]，使用沙利度胺(100 mg、1次/d、共7d，7d洗脫期后予交叉使用)與安慰劑對比，治療29例難治性血液透析的UP患者。18例患者完成試驗，兩個階段均有約55%對沙利度胺有反應(yīng)，而對安慰劑無反應(yīng)。多數(shù)患者能耐受超過50 mg(1次/d)的劑量，最常見的副反應(yīng)為鎮(zhèn)靜，周圍神經(jīng)病變是更嚴(yán)重的副反應(yīng)，發(fā)生率約20%[22]。妊娠婦女應(yīng)停藥，因可造成“嬰兒海豹肢癥”。沙利度胺已被許多臨床實驗證實，對重度難治性UP患者是一個有效的治療。

色甘酸鈉(CS) CS為肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒、組胺和白三稀的釋放。Rosner[23]報道2例透析充分的難治性UP患者口服CS100 mg qid，共4周。2周內(nèi)兩例患者癥狀均改善。但停藥后癥狀惡化，再次給藥，并完成6個月的治療，兩例患者瘙癢癥狀得到顯著且持續(xù)的改善，未觀察到有明顯副反應(yīng)。后續(xù)一項雙盲、隨機對照納入62例血液透析的UP患者[24]，使用CS135 mg口服(3次/d)與安慰劑對照，結(jié)果顯示CS可顯著減少嚴(yán)重的透析患者瘙癢，其不良反應(yīng)少，均為胃腸道癥狀。

煙酰胺 煙酰胺是B族維生素之一(維生素B3)，為多聚(ADP-核糖)聚合酶1抑制劑，其為增強核因子κB-介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的核酶。后者在黏附分子和炎性介質(zhì)表達(dá)中起關(guān)鍵作用[25]。煙酰胺無煙酸的血管擴張等副作用，因而一般認(rèn)為是安全的。一項隨機對照[26]納入50例難治性慢性腎臟病UP患者，使用煙酰胺口服500 mg bid與安慰劑對比，治療4周。結(jié)果顯示減少瘙癢兩組無顯著差異，相互作用用線型的混合模式在藥物和時間上有顯著差異(P<0.026)，推論用于治療UP，增加煙酰胺使用時間超過4周，可能比安慰劑更有效。

ω- 3脂肪酸 有減少炎癥、自由基、白三烯B-4，和免疫支持作用，此外，可降低膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和抗動脈粥樣硬化、氧化應(yīng)激。一項隨機對照，交叉性試驗納入22例難治性血液透析UP患者[27]，試驗組采用1g q8h魚油膠囊20d，14d洗脫期后，使用安慰劑20d。結(jié)果顯示治療UP，ω-3脂肪酸比安慰劑更有效。

硫酸鋅 鋅作為鈣競爭性拮抗劑，可抑制肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放組胺[28]，并防止肥大細(xì)胞脫顆粒。一項隨機對照納入40例維持性血液透析的UP患者[29]，使用口服硫酸鋅(220 mg,2次/d)與安慰劑對比，持續(xù)2個月，結(jié)果顯示減輕瘙癢，組間有顯著的差異(P=0.018)，其無嚴(yán)重不良反應(yīng)，并在停藥1個月后繼續(xù)減輕瘙癢。另一項隨機對照納入40例血液透析的UP患者[30]，36例患者完成試驗，顯示口服硫酸鋅(220 mg,1次/d)4周，用于治療UP是有效和安全的，但結(jié)果不顯著。

UP的階梯性治療

治療UP，目前無一致推薦的標(biāo)準(zhǔn)化的方案。臨床上多提倡根據(jù)患者病情、個體差異及患者的選擇進行階梯性治療。

首先，明確瘙癢的病因，排除其他原因引起的瘙癢。然后評估UP的嚴(yán)重程度：輕癥者，予局部皮膚保濕治療；重癥者予優(yōu)化透析充分性，調(diào)控鈣、磷水平，改善營養(yǎng)狀況，同樣也應(yīng)注意為皮膚補充水分。

經(jīng)上述治療癥狀無改善者，可予系統(tǒng)性的藥物治療。建議先用口服抗組胺類藥物(療效尚不確切，因其具有鎮(zhèn)靜作用，老年、衰弱的患者需謹(jǐn)慎應(yīng)用)；難治性病例，使用二線藥物：加巴噴丁(其療效已被證實)，在每次透析后口服100 mg；根據(jù)療效和副作用進行藥物滴定；eGFR<15 ml/(min·1.73m2)的未透析患者應(yīng)隔天夜間口服100 mg。然后酌情考慮加用其他措施，包括普瑞巴林、κ阿片受體激動劑、辣椒素軟膏、舍曲林、多塞平、γ亞麻酸、針炙等[31]。

小結(jié)： UP帶給患者巨大的身心痛苦，是腎臟內(nèi)科醫(yī)師需面對的問題。由于發(fā)病機制尚未完全清楚，加之UP可能是多因素綜合作用的結(jié)果，因此目前對UP沒有特別普遍有效的治療藥物，腎移植是唯一可徹底治療的方法[32]。一些以往認(rèn)為對UP有效的藥物(如昂丹司瓊)，目前證實并不優(yōu)于安慰劑[33]；試用于瘙癢癥治療新興的治療(如生物制劑)，其有效和安全性尚有待證實。由于透析患者的特殊性，應(yīng)根據(jù)患者的病情和需求進行UP個體化的階梯性治療，既滿足患者的臨床治療需求，也相對避免藥物和治療造成的不良反應(yīng)。仍需要更多安全、有效的治療手段，以減輕UP患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量，并經(jīng)過高質(zhì)量、大樣本臨床研究的證實。

1 吳燕平,劉林昌,李月紅.維持性血液透析患者皮膚瘙癢影響因素研究.全國中西醫(yī)結(jié)合發(fā)展戰(zhàn)略研討論,2014.

2 Mettang T,Kremer AE.Uremic pruritus.Kidney Int,2015,87(4):685-691.

3 桂保松,姚智慧,馬姍.慢性腎臟病皮膚瘙癢的發(fā)病機制、特點及治療.中國醫(yī)學(xué)文獻 皮膚科學(xué),2015,32(6):598-602.

4 李華,吳揚,位紅蘭,等.加巴噴丁治療維持性血液透析患者皮膚瘙癢的療效和安全性.中國新藥與臨床雜志,2015,34(7):541-544.

5 Lau T,Leung S,Lau W.Gabapentin for uremic pruritus in hemodialysis patients: a qualitative systematic review.Can J Kidney Health Dis,2016,3: 14.

6 Amirkhanlou S,Rashedi A,Taherian J,et al.Comparison of Gabapentin and Ketotifen in Treatment of Uremic Pruritus in Hemodialysis Patients.Pak J Med Sci,2016,32(1):22-26.

7 Rayner H,Baharani J,Smith S,et al.Uraemic pruritus: relief of itching by gabapentin and pregabalin.Nephron Clin Pract,2012,122(3-4):75-79.

8 Khan TM,Wu DB,Goh BH,et al.An Observational Longitudinal Study Investigating the Effectiveness of 75 mg Pregabalin Post-Hemodialysis amonguremic pruritusPatients.Sci Rep,2016,8(6):36555.

9 Inui S.Nalfurafine hydrochloride to treat pruritus: a review.Clin Cosmet Investig Dermatol,2015,8:249-255.

10 Legroux-Crespel E,Clèdes J,Misery L.A comparative study on the effects of naltrexone and loratadine on uremic pruritus.Dermatology,2004,208(4):326-330.

11 Pauli-Magnus C,Mikus G,Alscher DM,et al.Naltrexone does not relieve uremic pruritus: results of a randomized， double-blind， placebo-controlled crossover study.Am Soc Nephrol,2000,11(3):514-519.

12 Wikstr?m B,Gellert R,Ladefoged SD,et al.Kappa-opioid system in uremic pruritus: multicenter， randomized， double-blind， placebo-controlled clinical studies.J Am Soc Nephrol,2005,16(12):3742-3747.

13 Kumagai H,Ebata T,Takamori K,et al.Effect of a novel kappa-receptor agonist， nalfurafine hydrochloride， on severe itch in 337 haemodialysis patients: a Phase III， randomized， double-blind， placebo-controlled study.Nephrol Dial Transplant,2010,25(4):1251-1257.

14 Kumagai H,Ebata T,Takamori K,et al.Efficacy and safety of a novel k-agonist for managing intractable pruritus in dialysis patients.Am J Nephrol,2012,36(2):175-183.

15 Cara Therapeutics Announces Positive Results From Phase 2 Trial in Uremic Pruritus[EB/OL].Cara Therapeutics Announces Positive Results From Phase 2 Trial in Uremic Pruritus | 4-Traders.http://www.4-traders.com/CARA-THERAPEUTICS-INC-15672075/news/Cara-Therapeutics-Announces-Positive-Results-From-Phase-2-Trial-in-Uremic-Pruritus-20736053/.

16 Hawi A,Alcorn H Jr,Berg J,et al.Pharmacokinetics of nalbuphine hydrochloride extended release tablets in hemodialysis patients with exploratory effect on pruritus.BMC nephrology,2015,16(8):47.

17 Shakiba M,Sanadgol H,Azmoude HR,et al.Effect of sertraline on uremic pruritus improvement in ESRD patients.Int J Nephrol,2012,2012:363901.

18 Chan KY,Li CW,Wong H,et al.Use of sertraline for antihistamine-refractory uremic pruritus in renal palliative care patients.J Palliat Med,2013,16(8):966-970.

19 Mettang T, Krumme B, Bohler JRA. Pentoxifylline as treatment for uraemic pruritus-an addition to the weak armentarium for a common clinical symptom? Nephrol Dial Transplant, 2007,22(9):2727-2728.

20 Wu JJ,Huang DB,Pang KR,et al.Thalidomide: dermatological indications， mechanisms of action and side-effects.Br J Dermatol,2005,153(2):254-273.

21 Silva SR,Viana PC,Lugon NV,et al.Thalidomide for the treatment of uremic pruritus: a crossover randomized double-blind trial.Nephron,1994,67(3):270-273.

22 Sharma D,Kwatra SG.Thalidomide for the treatment of chronic refractory pruritus.J Am Acad Dermatol,2016,74(2):363-369.

23 Rosner MH.Cromolyn sodium: A potential therapy for uremic pruritus? Hemodial Int,2006,10(2):189-192.

24 Vessal G,Sagheb MM,Shilian S,et al.Effect of oral cromolyn sodium on CKD-associated pruritus and serum tryptase level: a double-blind placebo-controlled study.Nephrol Dial Transplant,2010,25(5):1541-1547.

25 Namazi MR,Fallahzadeh MK,Roozbeh J.Nicotinamide as a Potential Novel Addition to the Anti-Uremic Pruritus Weaponry.Saudi J Kidney Dis Transpl,2009,20(2):291-292.

26 Omidian M,Khazanee A,Yaghoobi R,et al.Therapeutic Effect of Oral Nicotinamide on Refractory Uremic Pruritus: A Randomized， Double-Blind Study.Saudi J Kidney Dis Transpl,2013,24(5):995-999.

27 Ghanei E,Zeinali J,Borghei M,et al.Efficacy of omega-3 fatty acids supplementation in treatment of uremic pruritus in hemodialysis patients: a double-blind randomized controlled trial.Iranian Red Crescent medical journal,2012,14(9):515-522.

28 Marone G,Columbo M,de Paulis A,et al.Physiological concentrations of zinc inhibit the release of histamine from human basophils and lung mast cells.Agents actions,1986,18(1-2):103-106.

29 Najafabadi MM,Faghihi G,Emami A,et al.Zinc sulfate for relief of pruritus in patients on maintenance hemodialysis.Ther Apher Dial,2012,16(2):142-145.

30 Mapar MA,Pazyar N,Siahpoosh A,et al.Comparison of the efficacy and safety of zinc sulfate vs.placebo in the treatment of pruritus of hemodialytic patients: a pilot randomized， triple-blind study.G Ital Dermatol Venereol,2015,150(4):351-355.

31 Scherer JS,Combs SA,Brennan F.Sleep Disorders,Restless Legs Syndrome,and Uremic Pruritus: Diagnosis and Treatment of Common Symptoms in Dialysis Patients.Am J Kidney Dis,2017,69(1):117-128.

32 To TH,Clark K,Lam L,et al.The role of ondansetron in the management of cholestatic or uremic pruritus--a systematic review.J Pain Symptom Manage,2012,44(5):725-730.

33 Siemens W,Xander C,Meerpohl JJ,et al.Drug treatments for pruritus in adult palliative care.Dtsch Arztebl Int,2014,111(50):863-870.

(本文編輯 書 實)

Drug treatment for dialysis patients with pruritus

ZENGLingling1,2,HUZhangxue1

1DepartmentofNephrology,WestChinaHospital,SichuanUniversity，Chengdu610041，China2DepartmentofNephrology,ChengduXinhuaHospital，Chengdu610067，China

Uremic pruritus (UP) is one of the most common complications of dialysis patients. Adverse events that seriously affect the quality of life of patients are easily underestimated by clinicians. The treatment mainly includes: local topical drugs, dialysis mode change, acupuncture, systematic drug treatment and renal transplantation, but because its mechanism is not entirely clear, so there is no universal and effective drug to treat. This review is base on the hypothesis of partial mechanism, to introduce drug treatment of UP.

dialysis patient uremia pruritus drug treatment

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.017

1四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科(成都，610041)；2成都新華醫(yī)院腎臟內(nèi)科

2016-12-21