細胞外囊泡：一類新的細胞間信使

張思盼 綜述 劉志紅 審校

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·基礎醫(yī)學·

細胞外囊泡：一類新的細胞間信使

張思盼 綜述 劉志紅 審校

細胞外囊泡(EVs)，是一類由細胞分泌的雙層脂質(zhì)膜結(jié)構的微小囊泡。近年來研究發(fā)現(xiàn)EVs在細胞間信息間通信中扮演十分重要的角色。這些囊泡包裹了mRNA、microRNA等小RNA、質(zhì)粒DNA、酶和神經(jīng)遞質(zhì)等，并且通過其表面相關受體和特定細胞間黏附分子，特異性識別靶細胞、進行信號轉(zhuǎn)導，繼而參與靶細胞的功能調(diào)控。

細胞外囊泡 外泌體 microRNA 細胞間通信

生物體內(nèi)的細胞每時每刻都在對自身、相鄰和遠隔細胞的各種信號進行處理和應答，正是這種細胞間的通信保證了細胞在代謝、增殖和分化等行為上保持與細胞群體、器官和機體的整體活動協(xié)調(diào)一致。細胞外信使可依賴于囊泡轉(zhuǎn)運這一途徑實現(xiàn)復雜的細胞通信。囊泡轉(zhuǎn)運已經(jīng)在細胞內(nèi)被證明是細胞物質(zhì)運輸?shù)幕就緩?，細胞?nèi)的物質(zhì)分泌很大一部分是通過囊泡轉(zhuǎn)運實現(xiàn)的。

細胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)是細胞外信號的重要部分[1]。EVs可通過不同方式影響靶細胞：發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導復合體作用，或者在細胞間轉(zhuǎn)移膜受體和蛋白，或者水平傳遞遺傳信息來調(diào)節(jié)靶細胞基因表達[2-3]。本文擬就EVs在細胞間通信的生物學功能做一簡述。

EVs的生物學特征

EVs是細胞分泌的雙層脂質(zhì)膜結(jié)構的顆粒，最初被認為是細胞排出多余物質(zhì)的“垃圾袋”。根據(jù)形成過程和細胞來源，EVs可分為外泌體、微囊泡、凋亡小體、神經(jīng)突觸小體等[4]。外泌體多數(shù)直徑40～100 nm，由多囊體內(nèi)體與細胞膜融合形成，可運送細胞表面受體、脂質(zhì)及核蛋白、酶和核酸等。外泌體的膜結(jié)構可保護核酸不被降解。微囊泡大多直徑200～1 500 nm，由細胞膜出芽形成，可運輸成分與外泌體相近[5]。幾乎所有細胞都能釋放EVs[1]。與傳統(tǒng)細胞間信使相比，EVs可被稱作“信使云”，其作用更為豐富。

多數(shù)研究外泌體或微囊泡的文獻只檢測了少數(shù)標志物，因此EVs學界傾向于統(tǒng)稱這些囊泡為EVs，以“外泌體”、 “小EVs”指代直徑40～150 nm的囊泡，用“微囊泡”指代直徑150～1 000 nm的囊泡。無論是EVs的內(nèi)容物，還是膜表面成分均攜帶了來源細胞的信息。EVs數(shù)量和其中的內(nèi)含物隨來源細胞的狀態(tài)、接受的刺激而變化，同一種細胞在不同狀態(tài)下可以釋放出內(nèi)容物完全不同的EVs[1-2]。這種變化直接影響EVs的功能，使得靶細胞做出與分泌細胞相應的反應。

EVs與靶細胞的作用方式

與傳統(tǒng)的信使相似，EVs介導的細胞間通信按照分泌細胞和靶細胞作用方式的不同可以分為鄰分泌作用、旁分泌作用和遠距分泌作用[4](圖1)。鄰分泌，又稱并分泌，是通過膜錨定配體及其受體相互作用在相鄰細胞間進行信號轉(zhuǎn)導，細胞通過伸出突起表面的膜錨定配體與相鄰細胞表面受體相互作用傳遞信號，或者通過釋放EVs表面的膜錨定配體與相鄰細胞的膜受體相互作用。旁分泌指EVs在組織間隙中擴散，鄰近細胞通過內(nèi)吞或以膜融合方式攝取囊泡，實現(xiàn)細胞間通信。遠距分泌是分泌細胞分泌的EVs進入血管或淋巴管，隨著血液或淋巴液循環(huán)至遠隔器官，被靶細胞攝取的作用方式。

圖1 細胞外囊泡(EVs)作用方式[4]A:鄰分泌；B:鄰分泌局部示意圖， EVs表面的膜錨定配體與相鄰細胞的膜受體相互作用；C:旁分泌， EVs在組織間隙中擴散，鄰近細胞通過內(nèi)吞或膜融合方式攝取囊泡；D:遠距分泌，EVs進入血管或淋巴管，循環(huán)至遠隔器官，被靶細胞攝取，參與其功能調(diào)控

EVs與靶細胞的相互作用是有選擇性的，例如血小板來源EVs與巨噬細胞和內(nèi)皮細胞相互作用，但是不和神經(jīng)元相互作用，而中性粒細胞來源的EVs則與血小板、巨噬細胞和樹突細胞相互作用[6]。

EVs與靶細胞相互作用模式可分為直接融合、被靶細胞內(nèi)吞，或者間接地由膜表面受體介導信號傳遞、膜表面受體轉(zhuǎn)移(圖2)[4，6]。一旦被內(nèi)化，EVs被內(nèi)體隔離直至與溶酶體融合，或者與內(nèi)體膜融合，將裝載物釋放入細胞質(zhì)。

圖2 EVs與靶細胞相互作用的模式圖[6]EVs:細胞外囊泡；ECM：細胞外基質(zhì)；EVs可以與靶細胞膜融合釋放內(nèi)容物，或被內(nèi)吞，或者通過膜表面配體和受體轉(zhuǎn)導信號;EVs也可以釋放各種酶重塑細胞外基質(zhì)

EVs的鄰分泌和旁分泌作用

EVs的鄰分泌和旁分泌作用在發(fā)育過程中起到重要作用。胚胎細胞中存在的決定細胞發(fā)育命運的物質(zhì)稱為成形素，組織沿著成形素濃度梯度分化，從而形成組織模式。成形素從分泌細胞分散到相鄰組織。Greco等[7]證實很多成形素和細胞膜緊密相關，成形素被包裹在膜性囊泡中分泌，囊泡在空間上固定和穩(wěn)定了成形素，確保了恰當?shù)臐舛忍荻刃纬?。體結(jié)囊泡包裹(NVPs)則參與哺乳動物左右軸發(fā)育，節(jié)細胞被激活后分泌含有成形素的NVPs，這些NVPs通過特殊纖毛的旋轉(zhuǎn)形成的結(jié)流被運輸?shù)缴眢w的左側(cè)[8]。成形素從右到左的濃度梯度決定了體節(jié)和類體節(jié)內(nèi)部細胞分化左右方向的極性。

EVs的鄰分泌和旁分泌作用在干細胞更新、擴增和分化中起重要作用。干細胞，尤其是胚胎干細胞，能分泌大量EVs。EVs參與干細胞自我更新和亞全能干細胞及多能干細胞擴增。Ratajczak等[9]發(fā)現(xiàn)胚胎干細胞分泌的EVs可通過干細胞擴張因子Wnt-3和多能干細胞轉(zhuǎn)錄因子八聚體轉(zhuǎn)錄因子4及其mRNA誘導造血干細胞轉(zhuǎn)化。Deregibus等[10]發(fā)現(xiàn)人內(nèi)皮祖細胞來源EVs可通過轉(zhuǎn)運mRNA引起人血管內(nèi)皮細胞的血管生成，并且EVs轉(zhuǎn)運的mRNA可在靶細胞被翻譯成相應蛋白。干細胞分泌的EVs同樣富含調(diào)節(jié)干細胞信號通路蛋白表達的miRNA[6]。EVs通過轉(zhuǎn)運干細胞擴增、分化過程中重要的miRNA、蛋白及其mRNA，協(xié)調(diào)統(tǒng)一干細胞群體的生物行為，為細胞分化的有序性奠定基礎。

EVs的旁分泌作用既可激活免疫細胞，也可維持免疫耐受。Raposo等[11]發(fā)現(xiàn)B細胞內(nèi)特殊的晚期內(nèi)體包裹了大量富含新合成的主要組織相容性復合體II (MHC II)分子的膜性囊泡，這些囊泡能夠引起T細胞MHC II分子限制性反應。B細胞每天丟失50%的膜MHC II分子，其中12%是通過EVs釋放的，這些MHC II 分子可引起T細胞活化[12]。樹突細胞也通過類似方式激活T細胞[13]?？乖f呈細胞(APC)來源的EVs激活T細胞能力比APC差，當向APC-EVs添加大量MHC時，APC-EVs激活T細胞能力提高，說明EVs通過提呈抗原的作用依賴于EVs表面MHC分子數(shù)量[14]。免疫突觸是T細胞和抗原提呈細胞間進行抗原識別的精細結(jié)構， EVs運輸是免疫突觸進行細胞通信的重要方式[5]。樹突狀細胞(DC)間通過EVs交流擴大自身功能，未成熟DC和成熟DC含有不同mRNA和microRNA(miRNA)，DC來源EVs包裹著影響DC前體細胞分化、DC發(fā)育的miRNA和mRNA，靶細胞內(nèi)吞EVs后這些內(nèi)容物進入靶細胞，從而調(diào)節(jié)DC的發(fā)育分化[15]。

EVs的旁分泌作用同樣參與腎臟損傷修復，許多研究表明骨髓干細胞通過定植后的旁分泌作用促進損傷后殘余的腎小管上皮細胞增殖。Bruno等[16]發(fā)現(xiàn)骨髓干細胞通過分泌EVs促進急性腎損傷(AKI)小管修復，尾靜脈注射EVs和骨髓干細胞移植對AKI的保護作用相似，RNA酶(RNase)處理的骨髓干細胞EVs失去促AKI恢復作用。缺血再灌注模型中骨髓干細胞EVs同樣通過miRNA抑制腎小管上皮細胞凋亡，促進小管上皮細胞增殖，并且能夠減少AKI后慢性腎臟病(CKD)的發(fā)生[17]。和野生型間充質(zhì)干細胞相比，敲除Drosha的間充質(zhì)干細胞在分泌EVs數(shù)量、EVs表面分子表達、EVs被腎小管上皮細胞吸收能力方面無差別，但敲除Drosha的間充質(zhì)干細胞來源EVs對AKI小鼠無損傷修復功能，AKI中腎小管上皮細胞下調(diào)的基因mRNA在給予野生型間充質(zhì)干細胞來源EVs后恢復正常水平，該作者對AKI小鼠進行轉(zhuǎn)錄組學研究發(fā)現(xiàn)，AKI后小管脂肪酸代謝相關基因下調(diào)，而炎癥、細胞間黏附分子、基質(zhì)受體基因上調(diào)，給予間充質(zhì)干細胞來源EVs可逆轉(zhuǎn)這些變化，給予Drosha敲除的間充質(zhì)干細胞來源EVs無上述修復作用[18]。內(nèi)皮祖細胞也通過旁分泌逆轉(zhuǎn)AKI，通過分泌EVs傳遞mRNA，促進內(nèi)皮細胞血管生成，抑制小管細胞凋亡，促進小管細胞增殖，減少白細胞浸潤；內(nèi)皮祖細胞EVs也通過減少血管變薄、小球硬化和間質(zhì)纖維化延緩CKD進程[19]。內(nèi)皮祖細胞EVs表達miRNA與成纖維細胞不同，富含調(diào)控增殖、血管生成和凋亡的miRNA。 敲低內(nèi)皮祖細胞Dicer或者用RNase處理、去除促血管生成的miR-126和miR-296均破壞內(nèi)皮祖細胞EVs的AKI保護作用。祖細胞通過EVs水平調(diào)節(jié)腎臟固有細胞基因表達，使它們進入再生程序。

在腫瘤原發(fā)部位，EVs可通過穩(wěn)定細胞突起增強腫瘤細胞運動能力，也可通過將纖連蛋白等細胞外基質(zhì)(ECM)成分包裹入外泌體誘導腫瘤細胞持續(xù)的定向遷移(圖3)[20]。含有基質(zhì)金屬蛋白酶的EVs直接參與基質(zhì)重塑，并促進專司降解ECM的細胞突起行使功能。ECM重塑是腫瘤細胞在組織中遷移的基礎。EVs也可募集成纖維細胞和骨髓來源細胞等親腫瘤間質(zhì)細胞并促進它們分化。而成腫瘤相關纖維細胞分泌的EVs又可使腫瘤細胞獲得耐藥性。

EVs的遠距分泌作用

常見的EVs遠距分泌作用見于血細胞與腎臟固有細胞等實質(zhì)細胞之間。EVs的遠距分泌作用參與自身免疫疾病發(fā)展。血管炎患者白細胞來源激肽B1受體陽性微囊泡數(shù)量高于健康對照，并且血管炎患者B細胞來源微囊泡也表達B1受體，而正常人B細胞不表達B1受體，Kahn等[21]通過免疫電鏡研究發(fā)現(xiàn)白細胞來源微囊泡可向腎小球血管內(nèi)皮細胞運輸B1受體，體外試驗表明中性粒細胞來源微囊泡使靶細胞膜表面B1受體增加，使得靶細胞可被激肽系統(tǒng)激活，說明白細胞來源微囊泡可能參與腎臟炎癥。外泌體、微囊泡和凋亡小體分別含有不同的損傷相關分子模式(DAMPs)及重要的自身抗原[22]?；Vs含有類風濕性關節(jié)炎(RA)可能的致病自身抗原瓜氨酸蛋白。RA患者的血小板來源微囊泡(PMV)數(shù)量高于正常人，PMVs包含促炎細胞因子，PMVs和滑膜液EVs能導致關節(jié)炎癥。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者血液EVs數(shù)量也高于正常人， PMVs數(shù)量和抗DNA抗體量負相關[23]。EVs運輸?shù)腄NA能和抗DNA抗體結(jié)合，引起免疫反應。SLE患者PMVs與類風濕關節(jié)炎、青少年特發(fā)性關節(jié)炎和健康人PMVs相比，擁有特殊的蛋白表達譜。SLE患者循環(huán)中內(nèi)皮細胞微囊泡數(shù)量增加則反映內(nèi)皮功能紊亂。這些囊泡促進凝血，參與心血管損害過程。

EVs遠距分泌作用在腫瘤領域中有較多的研究。宿主細胞和腫瘤細胞分泌的外泌體介導腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移(圖3)[20]。腫瘤細胞來源外泌體(TExs)含有miRNAs和RNA誘導沉默復合體裝載復合體(RLC) ，可在細胞外將前體miRNA加工為成熟 miRNAs[24]。乳腺癌細胞外泌體處理靶細胞后抑制抗腫瘤免疫?；颊哐逋饷隗w通過Dicer依賴方式促進正常上皮細胞形成腫瘤。高侵襲性黑素瘤細胞分泌的外泌體使血管通透性增加，促進骨髓來源細胞遷移到靶器官，形成轉(zhuǎn)移微環(huán)境；高侵襲性腫瘤外泌體處理低侵襲性腫瘤后永久地改變低侵襲性腫瘤細胞的侵襲能力和轉(zhuǎn)移方向；這些外泌體具有特定的運載物，包括原癌蛋白，酪氨酸蛋白酶相關蛋白2(TYRP2)等[25]。

圖3 EVs介導腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[20]左側(cè):EVs在腫瘤侵襲中的鄰分泌和旁分泌作用；右側(cè)：EVs在腫瘤轉(zhuǎn)移中的遠距分泌作用；MVB：多囊泡內(nèi)體；EVs:細胞外囊泡；ECM：細胞外基質(zhì)；MMPs:基質(zhì)金屬蛋白酶；invadopodia:腫瘤細胞侵襲過程中形成的偽足

EVs的遠距分泌作用解釋了腫瘤定向轉(zhuǎn)移學說。不同轉(zhuǎn)移特性腫瘤細胞的TExs具有不同的整合素表達譜：外泌體整合素α6β4和 α6β1與肺定向轉(zhuǎn)移有關，而αvβ5與肝定向轉(zhuǎn)移有關；外泌體整合素被肺和肝的固有細胞攝取后增加促炎基因表達，為轉(zhuǎn)移準備特定“土壤”，奠定轉(zhuǎn)移瘤器官特異性基礎；臨床數(shù)據(jù)也表明TExs整合素可預測腫瘤轉(zhuǎn)移器官[26]。胰腺導管腺癌(PDAC)分泌的外泌體定向進入肝臟[27]，PDAC外泌體刺激庫夫細胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)，形成腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境。

TExs通過兩方面發(fā)揮免疫抑制作用：阻斷DC、自然殺傷細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞等免疫細胞的抗腫瘤作用，誘導髓樣抑制性細胞、T調(diào)節(jié)細胞、B調(diào)節(jié)細胞等免疫抑制細胞[28]。TExs可激活巨噬細胞，巨噬細胞也可通過模式識別受體識別TExs的RNA和蛋白復合體誘導炎癥反應[29]，TExs與TLR2結(jié)合，激活巨噬細胞核因子κB信號通路，釋放白細胞介素6(IL-6)，腫瘤壞死因子α和單核細胞趨化蛋白1等促炎因子。TExs包含的大量非編碼小RNA也可以被Toll一樣受體(TLR)識別，TLR7和TLR8識別TExs來源miRNAs，激活巨噬細胞，釋放促炎因子。因此，外泌體通過促進腫瘤相關慢性炎癥參與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。

EVs在感染中同樣起重要作用。肝臟中乙型肝炎病毒會刺激抗感染肝臟非實質(zhì)細胞如庫普弗細胞釋放外泌體，并將其輸送到病毒易感的肝細胞處[28]。這些外泌體通過選擇性包裹富集干擾素γ等各種抗病毒分子，肝細胞可利用這些分子來抵抗病毒感染。外泌體中多樣的抗病毒分子使得病毒很難進化出針對其中一種或多種的躲避機制，利用外泌體進行抗病毒分子的輸送可能一種有效的免疫武器。

EVs實現(xiàn)遠距分泌作用的前提是隨體液循環(huán)，一旦循環(huán)途徑被阻斷，其遠距分泌作用也被阻止。淋巴結(jié)被膜下靜脈竇CD169+巨噬細胞大量攝取TExs，阻止腫瘤外泌體進入淋巴結(jié)皮質(zhì)從而促進抗腫瘤免疫[29]，腫瘤進展或使用化療藥物可破壞這層免疫屏障，導致腫瘤轉(zhuǎn)移，這也揭示了化療加重腫瘤轉(zhuǎn)移的可能機制。

小結(jié):囊泡分泌是細胞的基本生命過程，EVs介導的細胞間通信以前一直被忽視，隨著研究進展，EVs在細胞通信中的作用越來越明確。EVs通過特定的受體、黏附分子定向作用于靶細胞，通過脂質(zhì)、細胞因子、核酸激活靶細胞蛋白信號通路，調(diào)節(jié)靶細胞基因表達。EVs同時運載細胞通信多種信號，復雜而精細地調(diào)節(jié)細胞間的信息交換。EVs介導的細胞通信在鄰分泌、旁分泌、遠距分泌水平均發(fā)揮重要作用。EVs研究為揭示疾病發(fā)生、進展和發(fā)現(xiàn)新的治療靶點提供了新思路，也為很多疾病提供了也為很多疾病的治療提供了新方法。

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(本文編輯 青 松 春 江)

Extracellular vesicles: an emerging messenger of intercellular communication

ZHANGSipan,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Extracellular vesicles (EVs) are cell-derived lipid bilayer membrane vesicles. As increasingly exemplified in the literature, distant cells can exchange information by sending out signals, via EVs stuffed with a selection of proteins, lipids, and nucleic acids, such as mRNA, microRNA and plasmid DNA. EVs also target recipient cells by bearing specific intercellular adherent molecules. Up taking EVs leads to modification of cell function and extracellular matrix. This review covers some of the most striking functions described for EVs in intercellular communication but also presents the limitations on our knowledge of their physiological roles.

extracellular vesicles intercellular communication exosomes microRNA

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.013

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-01-03