人乳頭瘤病毒在宮頸癌及癌前病變中的意義

盧曉平

(江蘇省鹽城市大豐人民醫(yī)院,江蘇 鹽城,224100) 關(guān)鍵詞:人乳頭瘤病毒;宮頸癌;宮頸上皮內(nèi)瘤變

人乳頭瘤病毒在宮頸癌及癌前病變中的意義

盧曉平

(江蘇省鹽城市大豐人民醫(yī)院,江蘇 鹽城,224100)關(guān)鍵詞:人乳頭瘤病毒;宮頸癌;宮頸上皮內(nèi)瘤變

人乳頭瘤病毒(HPV)的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的主要條件。目前已經(jīng)鑒定的HPV病毒超過200種，至少30種與生殖道黏膜感染相關(guān)。本研究通過對90例宮頸疾病患者的HPV檢測結(jié)果進(jìn)行分析，探討HPV在診斷宮頸癌中的臨床意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

選取2013年6月—2015年11月大豐人民醫(yī)院收治宮頸疾病患者90例，年齡25～68歲，均已取組織經(jīng)病理檢測明確診斷，均有妊娠史，無全子宮切除及盆腔化療史，無惡性腫瘤史。

2 結(jié) 果

90例患者中,25～40歲年齡段HPV陽性率為66.67%(10/15),>40～50歲年齡段患者HPV陽性率為70.00%(21/30),>50歲年齡段患者HPV陽性率為62.22%(28/45),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

30例宮頸上皮內(nèi)瘤變患者的HPV陽性率為90%,其中CIN Ⅰ患者HPV陽性率為85.71%(6/7),CIN Ⅱ患者HPV陽性率為88.23%(15/17),CIN Ⅲ患者HPV陽性率為100.00%(6/6),CIN Ⅰ級、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級患者的HPV陽性率逐漸升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

宮頸上皮內(nèi)瘤變患者HPV感染率為90.00%(27/30),宮頸癌患者HPV感染率為96.67%(29/30),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。慢性宮頸炎患者HPV感染率為10.00%(3/30),顯著低于宮頸上皮內(nèi)瘤變患者及宮頸癌患者(P<0.05)。

宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌患者中高危型HPV感染情況顯示，與宮頸病變關(guān)系密切的高危型HPV病毒包括HPV16、18、31、33、35、45、52和58,本研究30例宮頸上皮內(nèi)瘤變患者中，感染HPV者27例，其中26例為1種或多種高危HPV感染，高危型HPV感染率為86.67%;30例宮頸癌患者中，感染HPV者為29例，均為1種或多種高危型HPV感染，感染率達(dá)96.67%。

3 討 論

宮頸癌近年來發(fā)病有年輕化的趨勢，其發(fā)病率僅低于乳腺癌。HPV在宮頸癌患者中的檢出率達(dá)98.5%,可見宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展與HPV病毒的感染關(guān)系密切。宮頸癌的發(fā)生是經(jīng)過癌前病變，然后逐步演變?yōu)榘┑倪B續(xù)的病理過程，歷時(shí)較長。宮頸癌的癌前病變又稱為宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN),大于90%的宮頸上皮內(nèi)瘤變伴有高危型HPV感染。因此，高危型HPV感染與宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)。

3.1 HPV的特點(diǎn)

人乳頭瘤病毒屬于性傳播病毒，較常見，其寄生于人類鱗狀上皮中，可引起人類多種疾病，如常見的尋常疣、生殖器疣(尖銳濕疣);同時(shí)，它在宮頸癌、肛門及肛周癌、外陰癌、陰莖癌和食管癌等的發(fā)生中也起到重要作用。人乳頭瘤病毒的基因組主要參與3組基因的編碼:① 3個癌基因，包括E5、E6和E7，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程，高危型HPV 的E5、E6、E7蛋白可轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞，對腫瘤的發(fā)生及持續(xù)發(fā)展起重要誘導(dǎo)作用;② 2個調(diào)節(jié)基因，包括 El和E2，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和病毒基因組的復(fù)制;③ 2個結(jié)構(gòu)蛋白基因，L1和L2，組成病毒顆粒[1]。

根據(jù)HPV的序列差異，目前已有120多種HPV基因被確定，其中的40多種亞型與生殖道感染有關(guān)，同類型的不同亞型HPV感染可導(dǎo)致不同的臨床病變。HPV有嚴(yán)格的嗜上皮特性，只能感染人的皮膚和黏膜層。根據(jù)HPV的組織嗜異性，將其分為皮膚類和黏膜類，后者又根據(jù)致病力不同分為高危型及低危型。低危型包括 6、11、42、43和44等，主要見于生殖器疣等良性增生性病變;高危型包括 l6、18、31、33、35、45、52、53、56、58、59、66、68和70等10多種亞型，除了引起外生殖器疣，還可誘發(fā)宮頸癌、鼻咽癌、口腔癌等。有研究表明，最常引起宮頸癌的8種高危HPV亞型是16、18、31、33、35、45、52和58,占91%,其中HPV16和18最多見，占到了71%,此結(jié)論與本文研究結(jié)果一致。

3.2 HPV檢測在CIN及宮頸癌中的臨床意義

既往臨床上最常用于宮頸癌篩查的方法是宮頸細(xì)胞學(xué)檢測，假陽性率相對較高，而HPV DNA的檢測在臨床上的應(yīng)用可作為宮頸癌篩查中細(xì)胞學(xué)檢查的補(bǔ)充手段，能夠顯著提高篩查的敏感性以及總體有效性。有研究[2]發(fā)現(xiàn)，單用宮頸細(xì)胞學(xué)檢測檢出CIN的敏感性為61.4%，特異性為95.1%，但如果加上HPV DNA檢測，敏感性可達(dá)89.2%,特異性97.5%。HPV DNA檢測在宮頸癌篩查中引入較單一的細(xì)胞學(xué)檢查，還能更早地檢測出CINⅡ以上病變，從而通過更早的治療而阻斷宮頸病變的發(fā)生發(fā)展。美國陰道鏡與子宮頸病理協(xié)會(ASCCP)發(fā)布的《2012宮頸癌篩查及臨床處理指南》中指出，高危型HPV檢測成為宮頸癌初篩及異常細(xì)胞學(xué)結(jié)果處理的組成部分，在宮頸癌的臨床篩查中，如果細(xì)胞學(xué)結(jié)果陰性而高危組HPV陽性，還可以分型檢測HPV16和HPV18,若陽性，建議行陰道鏡檢查，若陰性，則可在 1年后復(fù)行細(xì)胞學(xué)和高危組 HPV檢查。

宮頸細(xì)胞學(xué)檢查中有部分是意義不明的宮頸病變，如不典型鱗狀上皮細(xì)胞(ASCUS),大多數(shù)女性的ASCUS屬于良性病變，其中僅有10%～20%ASCUS女性可能有LSIL和HSIL的潛在危險(xiǎn)，如何判斷ASCUS的危險(xiǎn)性，對ASCUS的婦女進(jìn)行區(qū)分對待，這里就要用到高危型HPV DNA檢測。ASCCP指南指出，如果細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASCUS，建議該患者加行HPV DNA檢測，如HPV DNA檢測陰性，可間隔3年后復(fù)查，但如果HPV DNA檢測陽性，則建議再予陰道鏡檢查，而如果陰道鏡檢查未發(fā)現(xiàn)CIN，可于1年后行宮頸細(xì)胞學(xué)和 HPV DNA聯(lián)合篩查，如聯(lián)合篩查結(jié)果均為陰性，則可于3年后行常規(guī)篩查。而在HPV DNA檢測陽性的ASCUS女性中,CIN的危險(xiǎn)性明顯增加，尤其較為嚴(yán)重的CIN增加顯著，約增加7.2倍。因此，對于ASCUS患者，同時(shí)HPV DNA陽性的患者需更加引起重視。

還可以通過HPVDNA檢測了解宮頸病變術(shù)后效果、復(fù)發(fā)情況及轉(zhuǎn)歸的觀察、判斷。國內(nèi)文獻(xiàn)[3]報(bào)道,HPV陽性的CIN患者采用手術(shù)治療后，復(fù)查轉(zhuǎn)陰率為70.27%,大量研究表明，接受了宮頸手術(shù)后的CIN患者，如果其術(shù)后高危型 HPV DNA不能轉(zhuǎn)陰，則其復(fù)發(fā)甚至發(fā)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。因此，對于HPV DNA陽性的CIN患者，即使已行宮頸手術(shù)，仍需持續(xù)監(jiān)控HPV DNA情況。

3.3 CIN的自然轉(zhuǎn)歸與HPV感染的關(guān)系

并非所有CIN患者都會向?qū)m頸癌方向發(fā)展,CIN的發(fā)展方向有3種:① 向較低級別逆轉(zhuǎn)甚至自然消退;② 維持不變;③惡 化發(fā)展為更高級別，甚至發(fā)展為浸潤癌。CIN患者發(fā)展方向與其級別有關(guān)，程度越輕，逆轉(zhuǎn)的概率越大，惡化可能越小;程度越高，逆轉(zhuǎn)可能性越小，惡化概率越大[4]。

大量對CIN的研究顯示,CINⅠ病變主要是由感染HPV造成了細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，但在機(jī)體抵抗力增加的同時(shí)HPV感染隨之消退而無需治療，自然消退率高達(dá)70%～80%,僅有極小部分會向更高級別病變發(fā)展[5]。因此,ASCCP在宮頸疾病診斷指南中建議，對于陰道鏡檢查結(jié)果滿意，選擇臨床隨訪的CINⅠ患者，可于1年后重復(fù)細(xì)胞學(xué)涂片和高危型 HPV DNA檢測。如果任一檢查結(jié)果為陽性，應(yīng)進(jìn)一步行陰道鏡檢查。如果結(jié)果均為陰性，則建議3年后進(jìn)行相應(yīng)年齡段的檢查(30歲之前細(xì)胞學(xué)檢查，30歲之后細(xì)胞學(xué)加HPV),如結(jié)果仍為陰性，則建議常規(guī)篩查。而未治療的高級別CIN(CIN Ⅱ、CIN Ⅲ)病變，自然消退率明顯降低，發(fā)展為浸潤癌的概率大大增加，尤其CIN Ⅲ的自然消退率僅32%，發(fā)展為浸潤癌的概率高達(dá)14%,故對于CIN Ⅱ患者可積極物理治療，而對已無生育要求的CIN Ⅲ患者全子宮切除是優(yōu)先選擇的治療方法[6]。

多項(xiàng)研究[7]顯示，高危型HPV是引起CIN的主要原因,CINI可能是病毒一過性感染引起的，病變會隨著病毒的清除自然逆轉(zhuǎn)，而高級別CIN可能是高危型HPV持續(xù)感染引起。研究表明，高危型HPV持續(xù)性感染是所有級別CIN病變的主要高危因素，而高級別CIN與高危型HPV的關(guān)系更加密切。 因此，在預(yù)測CIN的轉(zhuǎn)歸中高危型HPV檢測有重要作用?？傊瑢τ贖PV感染的宮頸疾病患者，通過治療可以改變HPV病毒的感染狀態(tài)，對預(yù)防癌前病變及宮頸癌具有一定作用。同時(shí)，要對HPV感染的患者縮短篩查間隔，監(jiān)測HPV的轉(zhuǎn)陰情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸病變，早期干預(yù)，減少宮頸癌發(fā)生。

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[2] 周世媛,薄立偉,王艷麗,等.人乳頭瘤病毒基 因型與宮頸病變關(guān)系的研究[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志,2012,20(11):765-768.

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[4] 劉冬霞.廣東清遠(yuǎn)地區(qū)女性感染人乳頭瘤病毒基因型分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2012,9(2):197-198.

[5] 張東紅,林美珊.人乳頭瘤病毒在國人宮頸病變中感染及型別分布特征的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,13(4C):45-47.

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10.7619/jcmp.201717083

2017-04-11