心臟再同步化治療/心臟再同步化治療并植入心臟復(fù)律除顫器治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展

方存明，劉 冰

隨著近年來醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，慢性心力衰竭的治療得到明顯優(yōu)化，患者生活質(zhì)量明顯改善，預(yù)期壽命明顯延長。目前，藥物治療、心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)及心移植是臨床治療慢性心力衰竭的序貫策略，對于心功能反復(fù)惡化且藥物治療效果不佳者，心移植是最佳選擇，但由于心臟供源少、費(fèi)用高、創(chuàng)傷大且術(shù)后需終身服用抗排異藥物而使心移植很難普遍開展，因此CRT成為改善慢性心力衰竭患者心功能、延長患者生存期的優(yōu)選策略。此外，慢性心力衰竭還易誘發(fā)室性心動過速、心室顫動等惡性心律失常并導(dǎo)致猝死風(fēng)險升高，而心臟再同步化治療并植入心臟復(fù)律除顫器(cardiac resynchronization therapy and implantable cardioverter-defibrillator，CRT-D)對于降低此類患者病死率較CRT更為有效。

近年來，隨著多項有關(guān) CRT/CRT-D的大規(guī)模、多中心、前瞻性隨機(jī)臨床試驗結(jié)果發(fā)布，如COMPANION、MIRACLE ICD和CARE-HF等，2005年和2008年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)指南均進(jìn)行了相應(yīng)修訂，將CRT治療慢性心力衰竭從Ⅱa類適應(yīng)證改為Ⅰ類適應(yīng)證，但CRT/CRT-D并非治療慢性心力衰竭的絕對有效方法，仍需具備一定條件，如導(dǎo)致慢性心力衰竭的原因、紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級、心電圖QRS波群寬度等，且植入起搏器術(shù)中及術(shù)后也存在一定風(fēng)險和制約。因此，慢性心力衰竭患者行CRT/CRT-D術(shù)前需充分評估適應(yīng)證，術(shù)中需謹(jǐn)慎操作，術(shù)后需密切觀察、隨訪并適時調(diào)整藥物、起搏器參數(shù)等，防止心臟起搏器綜合征、不恰當(dāng)放電等不良事件的發(fā)生。本文結(jié)合近年來臨床試驗結(jié)果及相應(yīng)指南更新要點(diǎn)等對CRT/CRT-D治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床提供參考。

1 CRT/CRT-D的主要適應(yīng)證

缺血性心肌病及擴(kuò)張型心肌病所致慢性心力衰竭患者主要臨床表現(xiàn)為心功能反復(fù)惡化、心律失常、血流動力學(xué)紊亂及心肌重構(gòu)，其中心肌重構(gòu)可導(dǎo)致心臟收縮或舒張不同步，繼而造成舒張期左心室充盈時間縮短及等容收縮時間延長。研究表明，CRT可恢復(fù)心肌細(xì)胞同步除極及收縮活動、抑制心肌重構(gòu)、改善心臟電生理功能、減少功能性左房室瓣反流[1]、延緩心功能惡化進(jìn)程，從而降低猝死風(fēng)險。MOLHOEK等[2]研究結(jié)果顯示，采用CRT治療的缺血性心肌病所致慢性心力衰竭患者2年存活率為88.3%，采用CRT治療的擴(kuò)張型心肌病所致慢性心力衰竭患者2年存活率為78.5%，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

心功能正常者左右心室收縮起始時間差值<40 ms，慢性心力衰竭患者由于心肌收縮功能減退而導(dǎo)致左右心室收縮起始時間差值增大，繼而導(dǎo)致左右心室收縮不同步；左右心室收縮起始時間差值>80 ms提示重度不同步，>130 ms提示絕對不同步。CRT可通過優(yōu)化V-V間期和A-V間期而改善心室收縮及舒張功能，進(jìn)而使左右心室收縮同步并維持左心室最大每搏量，最終獲得最佳的心室收縮功能。

近年研究表明，左心室后乳頭肌功能不全是導(dǎo)致功能性左房室瓣反流的重要機(jī)制，合并左束支傳導(dǎo)阻滯時功能性左房室瓣反流更加明顯，其病理生理機(jī)制為：正常情況下左心室收縮時室內(nèi)壓快速增高并將左房室瓣推向左心房，腱索乳頭肌持續(xù)牽拉左房室瓣前后葉以保證左房室瓣葉能夠恰當(dāng)關(guān)閉，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯時左心室后側(cè)壁基底部心肌電活動和機(jī)械活動明顯延遲，位于此處的左心室后乳頭肌由于收縮嚴(yán)重滯后而無法與左心室收縮壓力制衡，繼而導(dǎo)致左房室瓣后葉脫垂及功能性左房室瓣反流。因此，行CRT時左心室起搏電極的植入部位需盡可能地靠近左心室側(cè)后壁基底部，以糾正滯后的電機(jī)械活動、避免后乳頭肌功能不全、減少左房室瓣反流、改善患者心功能[3]。

CRT-D可有效改善慢性心力衰竭患者心功能、左心室射血分?jǐn)?shù)、生活質(zhì)量及6分鐘步行距離等，有利于減少室性心動過速、心室顫動等致死性心律失常的發(fā)生，降低猝死風(fēng)險。對于存在惡性心律失常高危風(fēng)險的慢性心力衰竭患者，推薦采用CRT聯(lián)合埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)治療[4]，以預(yù)防猝死。

2 CRT/CRT-D治療慢性心力衰竭的相關(guān)臨床試驗及指南

2.1 1990年，HOCHLEITNER等[5]對16例藥物治療效果不佳的擴(kuò)張型心肌病所致慢性心力衰竭患者采用雙腔起搏器(DDD)起搏以縮短AV間期，結(jié)果顯示患者心輸出量提高38%，但缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)支持。1998年，ACC/AHA將頑固性心力衰竭列入DDD適應(yīng)證(ⅡB類)，標(biāo)志著慢性心力衰竭的治療進(jìn)入DDD時代；同年，DAUBERT等第1次經(jīng)冠狀竇靜脈成功植入左心室心外膜起搏導(dǎo)線并完成了左右心室同步起搏，即CRT。

始于2000年初的COMPANION試驗[6]共納入1 520例NYHA分級為Ⅲ級或Ⅳ級的擴(kuò)張型心肌病患者(男性占68%，NYHA分級為Ⅲ級者占85%，平均年齡為66歲，平均左心室射血分?jǐn)?shù)為23%)并分為3組，其中第一組(n=308)僅接受藥物治療，第二組(n=617)采用藥物治療聯(lián)合CRT，第三組(n=595)采用藥物治療聯(lián)合CRT-D，并以總死亡率和各種原因所致住院為第一復(fù)合終點(diǎn)，以總死亡率為第二終點(diǎn)，后由于試驗結(jié)果提前達(dá)到預(yù)期的主要研究終點(diǎn)而于2002年9月被提前終止，并于2002年11月初步報告：第二組和第三組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率較第一組分別降低18.6%(P=0.015)和19.3%(P=0.005)，第二組患者總死亡率較第一組降低24%(P=0.12)，第三組患者總死亡率較第一組降低43%(P=0.002)，證實CRT能有效降低擴(kuò)張型心肌病所致慢性心力衰竭患者住院率及死亡率，CRT-D能有效降低擴(kuò)張型心肌病所致慢性心力衰竭患者全因死亡率。

1998—2002年開展的MIRACLE試驗[7-8]共納入453例NYHA分級為Ⅲ級或Ⅳ級的慢性心力衰竭患者(左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%，QRS波群寬度>130 ms，左心室舒張末期直徑≥55 mm)并分為CRT組(n=228)和對照組(n=225)，其中CRT組采用CRT+藥物治療，對照組采用藥物治療，結(jié)果顯示：與對照組相比，CRT組患者心功能明顯改善(左心室射血分?jǐn)?shù)分別升高4.6%、0.2%，P<0.001)、6分鐘步行距離明顯延長(39 m vs.10 m，P=0.005)、住院率(8% vs.15%，P<0.05)及需靜脈用藥者所占比例明顯降低(7% vs.15%，P<0.05)。此次試驗是第1個針對CRT治療慢性心力衰竭有效性及安全性的雙盲、多中心、隨機(jī)對照、前瞻性研究，結(jié)果證實CRT治療伴有室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯的慢性心力衰竭患者效果尤佳，但沒有證據(jù)表明CRT可有效改善慢性心力衰竭患者生存率。2002年，ACC/AHA/北美起搏和電生理學(xué)會(NASPE)根據(jù)MIRACSE試驗結(jié)果調(diào)整了CRT適應(yīng)證：(1)藥物難以治療的缺血性或非缺血性慢性心力衰竭；(2)NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級；(3)QRS波群寬度>130 ms；(4)左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%(Ⅱa類推薦，A級證據(jù))。

CARE-HF研究[9]從歐洲82個研究中心篩選了813例慢性心力衰竭患者并隨機(jī)分為藥物治療組和藥物治療+CRT組，平均隨訪29.4個月，結(jié)果顯示：CRT能使慢性心力衰竭患者總病死率降低36%，心血管原因所致住院次數(shù)減少37%，NYHA分級、6分鐘步行距離及生活質(zhì)量明顯改善，且頑固性心力衰竭及其他原因所致猝死均明顯減少；該研究結(jié)果發(fā)表于2005年的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上，在心臟起搏器治療慢性心力衰竭發(fā)展歷程中具有重要推進(jìn)作用[10]。2008年，歐洲心臟病學(xué)會(ESC)指南[11]將CRT/CRT-D作為治療慢性心力衰竭的Ⅰ類推薦，同年ACC/AHA/美國心律學(xué)會(HRS)聯(lián)合頒布的心臟節(jié)律異常裝置治療指南確立了CRT對NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級的慢性心力衰竭的治療地位并作為Ⅰ類推薦，同時還明確了CRT-D對慢性心力衰竭合并室性心律失常的治療地位，拓展了CRT治療心房顫動和起搏器依賴患者的適應(yīng)證。

2.2 近年來，隨著REVERSE[12]、MADIT-CRT[13]、RAFT[14]等臨床試驗結(jié)果公布，CRT/CRT-D指南逐漸將NYHA分級為Ⅰ～Ⅱ級也列入CRT的適應(yīng)證；由于MADIT-CRT試驗結(jié)果提示CRT-D可明顯降低輕-中度慢性心力衰竭患者死亡風(fēng)險和因心力衰竭住院風(fēng)險，因此2010年9月美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)將CRT-D應(yīng)用于輕度心力衰竭患者(NYHA分級為Ⅰ～Ⅱ級)。2012年，ESC心力衰竭指南[15]進(jìn)一步明確了CRT/CRT-D的適應(yīng)證：(1)NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級，左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%，QRS波群提示完全性左束支傳導(dǎo)阻滯且寬度≥120 ms；(2)NYHA分級為Ⅱ級，左心室射血分?jǐn)?shù)≤30%，QRS波群提示完全性左束支傳導(dǎo)阻滯且寬度≥130 ms，不再強(qiáng)調(diào)左心室增大(Ⅰa類推薦)。同年，歐洲心律學(xué)會(EHRA)、HRS、美國心力衰竭學(xué)會(HFSA)等聯(lián)合發(fā)布了《2012心力衰竭再同步化治療專家共識》[16]，進(jìn)一步規(guī)范和細(xì)化了起搏器植入程序和術(shù)后隨訪，主要包括植入前評估、CRT植入操作過程、出院前評估和裝置程序化、CRT隨訪、對無反應(yīng)者CRT管理的評估、注意事項6個方面。

2.3 2013年，ESC和EHRA聯(lián)合發(fā)布了心臟起搏和CRT治療指南[17]，明確了CRT的適應(yīng)證：竇性心律、QRS波群寬度>150 ms、完全性左束支傳導(dǎo)阻滯、左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%、NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級及不需臥床的NYHA分級為Ⅳ級的患者(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))；左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%、QRS波群寬度為120～150 ms、完全性左束支傳導(dǎo)阻滯、NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級及不需要臥床的NYHA分級為Ⅳ級的患者(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))；非左束支傳導(dǎo)阻滯患者，如QRS波群寬度>150 ms的右束支傳導(dǎo)阻滯患者(Ⅱa類推薦)；QRS波群寬度為120～149 ms的非左束支傳導(dǎo)阻滯且左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%(Ⅱ類推薦)；QRS波群寬度<120 ms的患者不推薦行CRT(Ⅲ類推薦)；左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%、NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級、QRS波群寬度>120 ms的心房顫動患者可考慮CRT，但必須保證心室起搏，同時為保證治療效果，可聯(lián)合行房室結(jié)消融，而對于快速性心房顫動患者，應(yīng)予以房室結(jié)消融并安裝起搏器，建議直接行CRT以盡量減少患者心功能損傷(Ⅱa類推薦)。近年來，我國CRT/CRT-D治療指南也在不斷更新[18-20]：2005年中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏分會專門成立了CRT工作組，并于2006年公布了國內(nèi)CRT治療指南，隨后在2009年進(jìn)行了更新，2013年、2014年進(jìn)行了修訂；2014年中國心力衰竭指南對CRT的心功能條件有所放寬，由NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級擴(kuò)展至NYHA分級Ⅱ級，但對QRS波群寬度及形態(tài)要求更加嚴(yán)格，同時嚴(yán)格要求行3～6個月標(biāo)準(zhǔn)藥物治療后心功能無明顯改善者方可考慮CRT。

目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為QRS波群寬度增寬與心室運(yùn)動不同步密切相關(guān)，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)QRS波群寬度<120 ms的患者也存在心室運(yùn)動不同步，而伴有窄QRS波群的慢性心力衰竭患者行CRT仍然有效[21]。整體來看，QRS波群寬度<120 ms的慢性心力衰竭患者行CRT的大樣本量長期隨訪研究仍然缺乏，QRS波群增寬仍是CRT的主要指征之一。

3 CRT/CRT-D相關(guān)并發(fā)癥

起搏導(dǎo)線選擇不當(dāng)及定位不滿意、患者術(shù)后過早下床活動或劇烈咳嗽等均可能造成左心室電極導(dǎo)線脫位，起搏電壓過高或心室電極導(dǎo)線植入位置靠近膈肌則易誘發(fā)膈肌痙攣。由于個體心臟靜脈血管變異大、電極定位難度大且操作步驟繁雜，因此術(shù)者在CRT/CRT-D術(shù)中應(yīng)輕柔操作、反復(fù)耐心測試定位并選擇合適的導(dǎo)線，在最合適有效的側(cè)位靜脈血管定位電極，從而確保房室、室間及室內(nèi)順序起搏，減少術(shù)中及術(shù)后不良事件的發(fā)生。此外，CRT使左右心室再同步的同時也改變了心室激動順序，造成QT間期延長及跨室壁復(fù)極離散度增加，可導(dǎo)致室性期前收縮、室性心動過速甚至心室顫動等，可給予胺碘酮或利多卡因治療，治療效果不佳時可考慮射頻消融術(shù)；選擇帶有自動除顫功能的CRT-D可有效減少室性心律失常所致住院或死亡[22]。

4 小結(jié)與展望

CRT能夠使左右心室再同步、抑制心肌重構(gòu)、提高缺血性心肌病及非缺血性心肌病所致慢性心力衰竭患者左心室射血分?jǐn)?shù)，且CRT-D較CRT能更好地改善患者生存質(zhì)量及預(yù)后、降低再住院率、減少猝死，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，部分慢性心力衰竭患者對CRT反應(yīng)不佳，這可能與其術(shù)前適應(yīng)證把握不嚴(yán)有關(guān)；相信隨著臨床研究進(jìn)一步深入，CRT指南將不斷細(xì)化，而研究新的左心室電極植入技術(shù)、個體化程控隨訪將使更多慢性心力衰竭患者從中獲益。

[1]趙燁靖，柳景華.二尖瓣反流：預(yù)測心臟再同步治療效果的新指標(biāo)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96(23)：1803-1805.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.23.002.

[2]MOLHOEK S G，Bax J J，VAN ERVEN L，et al.Comparison of benefits from cardiac resynchronization therapy in patients with ischemic cardiomyopathy versus idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，2004，93(7)：860-863.

[3]CHAKIR K，TUNIN R A，KASS D A.Abstract 18765：Cardiac Resynchronization Therapy Upregulates Beta Reserve Through RGS and {beta-arrestin2 Proteins Only in Previously Dyssynchronous Hearts[J].Circulation，2010，122(21)：A18765.

[4]CHUNG E S，MAZUR W，MENON S G，et al.Peri-infarct pacing with CRT in the early postinfarct phase to attenuate long-term remodeling[J].J Cardiovasc Transl Res，2009，2(1)：126-129.DOI：10.1007/s12265-008-9059-4.

[5]HOCHLEITNER M，HORTNAGL H，NG C K，et al.Usefulness of physiologic dual-chamber pacing in drug-resistant idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，1990，66(2)：198-202.

[6]VAN BOMMEL R J，BAX J J，ABRAHAM W T.Characteristics of heart failure patients associated with good and poor response to cardiac resynchronization therapy：a PROSPECT(Predictors of Response to CRT)sub-analysis[J].Eur Heart J，2009，30(20)：2470-2477.DOI：10.1093/eurheartj/ehp368.

[7]BARAKPOUR H，EMKANJOO Z，ALIZADEH A.Inappropriate shock delivered by implantable cardioverter defibrillator-cardiac resynchronization therapy(ICD-CRT)due to myopotential oversensing[J].Indian Pacing Electrophysiol J，2009，9(1)：71-74.

[8]ABRAHAM W T，F(xiàn)ISHER W G，SMITH D，et al.Cardiac Resynchronization in Chronic Heart Failure[J].N Engl J Med，2002，346(24)：1845.

[9]CLELAND J G，DAUBERT J C，ERDMANN E，et al.The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure[J].N Engl J Med，2005，352(15)：1539-1549.

[10]NAZERI A，MASSUMI A，RASEKH A，et al.Cardiac resynchronization therapy may improve symptoms of congestive heart failure in patients without electrical or mechanical dyssynchrony[J].Europace，2009，11(1)：86-88.DOI：10.1093/europace/eun326.

[11]DICKSTEIN K,COHEN-SOLAL A，F(xiàn)ILIPPATOS G，et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008：the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC(HFA)and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine(ESlCM)[J].Eur J Heart Fail，2008，29(19)：2388-2442.DOI：10.1093/eurheartj/ehn309.

[12]ST JOHN SUTTON M，GHIO S，PLAPPERT T，et al.Cardiac resynchronization induces major structural and functional reverse remodeling in patients with New York Heart Association class Ⅰ/Ⅱ heart failure[J].Circulation，2009，120(19)：1858-1865.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.108.818724.

[13]HUANG D J.Cardiac resynchronization therapy and B-type natriuretic peptide in heart failure[J].Chin Med J(Engl)，2009，122(6)：608-609.

[14] PRINZEN F W.Cardiac Resynchronization Therapy in Heart Failure[M].Lippincott Williams & Wilkins，2010.

[15]MCMURRAY J J，ADAMOPOULOS S，ANKER S D，et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012：The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA)of the ESC[J].Eur J Heart Fail，2012，14(8)：803-869.DOI：10.1093/eurjhf/hfs105.

[16]European Heart Rhythm Association(EHRA)，European Society of Cardiology(ESC)，Heart Rhythm Society，et al.2012 EHRA/HRS expert consensus statement on cardiac resynchronization therapy in heart failure：implant and follow-up recommendations and management[J].Europace，2012，l4(9)：1236-1286.DOI：10.1093/europace/eus222.

[17]BRIGNOLE M，AURICCHIO A，BARON-ESQUIVIAS G，et al.2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy：the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology(ESC).Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association(EHRA)[J].Eur Heart J，2013，34(29)：228l-2329.

[18]張澍，黃德嘉，華偉，等.心臟再同步治療慢性心力衰竭的建議(2009年修訂版)[J].中華心律失常學(xué)雜志，2010，14(1)：46-58.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2010.01.013.

[19]張澍，黃德嘉，華偉，等.心臟再同步治療慢性心力衰竭的建議(2013年修訂版)[J].中華心律失常學(xué)雜志，2013，17(4)：247-261.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2013.04.002.

[20]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122.

[21]CAZEAU S，LECLERCQ C，LAVERGNE T，et al.Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay[J].N Engl J Med，2001，344(12)：873-880.

[22]梁義秀，宿燕崗.再同步化治療的致室性心律失常作用[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2009，23(4)：303-305.