丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療急性缺血性腦卒中的臨床療效

徐 敉，許春立

急性缺血性腦卒中是指大腦動(dòng)脈供血、供氧障礙導(dǎo)致的腦組織壞死，是臨床常見的腦卒中類型，約占全部腦卒中4/5，致殘率和致死率較高[1]。目前，臨床治療急性缺血性腦卒中主要采用抗血小板聚集、口服他汀類藥物、溶栓治療等。溶栓治療急性缺血性腦卒中的臨床效果較好，但受溶栓治療時(shí)間窗、禁忌證等限制較大。丁苯酞軟膠囊是一種人工合成的消旋體，可改善急性缺血性腦卒中患者中樞神經(jīng)功能[2]。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，頭部亞低溫治療作為一種腦保護(hù)方法已應(yīng)用于多種腦損傷疾病。頭部亞低溫治療是指降低顱腦溫度，使其處于亞低溫狀態(tài)，從而保護(hù)腦功能。本研究旨在探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療急性缺血性腦卒中的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院2016年1月—2017年1月收治的急性缺血性腦卒中患者100例，均符合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010》[3]中的急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦MRI或CT檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在心、肺、腎等臟器功能不全者；(2)存在血液系統(tǒng)疾病者；(3)近6個(gè)月內(nèi)行抗凝、溶栓、降纖治療者；(4)對本研究所用藥物過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A組(n=50)與B組(n=50)。A組中男31例，女19例；年齡41～78歲，平均年齡(59.5±3.8)歲；合并癥：糖尿病9例，高脂血癥12例，高血壓23例；發(fā)病至入院時(shí)間2～26 h，平均發(fā)病至入院時(shí)間(6.6±1.4)h。B組中男28例，女22例；年齡42～78歲，平均年齡(60.2±3.6)歲；合并癥：糖尿病13例，高脂血癥16例，高血壓21例；發(fā)病至入院時(shí)間2～28 h，平均發(fā)病至入院時(shí)間(7.2±1.2)h。兩組患者性別(χ2=0.372)、年齡(t=0.945)、糖尿病發(fā)生率(χ2=0.932)、高脂血癥發(fā)生率(χ2=0.793)、高血壓發(fā)生率(χ2=0.162)、發(fā)病至入院時(shí)間(t=1.588)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 A組患者給予常規(guī)治療，包括改善腦循環(huán)、抑制血小板聚集、糾正水電解質(zhì)平衡、吸氧、營養(yǎng)神經(jīng)、控制血壓及血糖等。B組患者給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050299)聯(lián)合頭部亞低溫治療，其中丁苯酞軟膠囊0.2 g/次，3次/d，口服；頭部亞低溫治療具體如下：患者頭戴冰帽，同時(shí)肌肉注射氯丙嗪50 mg+異丙嗪50 mg以減輕患者肌肉顫動(dòng)及寒戰(zhàn)，6～12 h頭部溫度降低至34 ℃，并保持在33～35 ℃，持續(xù)時(shí)間為48～72 h，復(fù)溫時(shí)需停止藥物注射，摘除冰帽，復(fù)溫速度為1 ℃/4 h，治療過程中密切監(jiān)測患者心率、體溫、瞳孔、血壓、脈搏等。兩組治療時(shí)間為14 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估兩組患者臨床療效，臨床癥狀消失，病殘程度為0級，NIHSS評分降低≥90%為痊愈；臨床癥狀明顯改善，病殘程度為1～3級，NIHSS評分降低46%～89%為顯效；臨床癥狀改善，NIHSS評分降低18%～45%為有效；臨床癥狀及NIHSS評分無變化為無效。(2)采用NIHSS評估兩組患者治療前、治療14 d神經(jīng)功能，評分越低表明神經(jīng)功能越好。(3)分別采集兩組患者治療前、治療14 d清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)、血栓烷素B2(TXB2)水平；采用放射免疫分析法檢測血清C肽(CP)水平。試劑盒均購自武漢默沙克生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(4)采用生活質(zhì)量綜合評定問卷(GQOL-74)評估兩組患者治療前、治療14 d生活質(zhì)量，評分越低表明生活質(zhì)量越差。(5)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 B組患者臨床療效優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=1.919，P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.2 NIHSS評分 治療前A組患者NIHSS評分為(13.5±1.4)分，B組患者為(13.7±1.2)分；治療14 d A組患者NIHSS評分為(10.4±2.3)分，B組患者為(8.8±1.7)分。治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.075，P>0.05)；治療14 d B組患者NIHSS評分低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.852，P<0.05)。

2.3 血清PAI-1、TXB2、CP水平 治療前兩組患者血清PAI-1、TXB2、CP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d B組患者血清PAI-1、TXB2、CP水平低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.4 GQOL-74評分 治療前兩組患者社會(huì)功能評分、心理功能評分、物質(zhì)生活狀態(tài)評分、軀體功能評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d B組患者社會(huì)功能評分、心理功能評分、物質(zhì)生活狀態(tài)評分、軀體功能評分高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間A組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)9例(18%)，其中惡心4例、嘔吐4例、腹部不適1例；B組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)13例(26%)，其中惡心5例、嘔吐4例、腹部不適4例。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.932，P>0.05)。

表2 兩組患者治療前、治療14 d血清PAI-1、TXB2、CP水平比較

注：PAI-1=纖溶酶原激活物抑制劑1，TXB2=血栓烷素B2，CP=C肽

表3 兩組患者治療前、治療14 d GQOL-74評分比較分)

3 討論

急性缺血性腦卒中是指多種病因引起的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，而腦組織缺血、缺氧會(huì)削弱機(jī)體酶系統(tǒng)保護(hù)作用，增強(qiáng)自由基活性，導(dǎo)致活性氧與細(xì)胞膜系統(tǒng)中多不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應(yīng)，進(jìn)而造成細(xì)胞膜通透性增加、細(xì)胞膜自溶等，引發(fā)腦水腫，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)繼發(fā)性腦損傷。研究表明，治療后約70%的急性缺血性腦梗死患者存在不同程度肢體功能障礙，會(huì)影響患者工作與生活，給患者家庭及社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。

丁苯酞軟膠囊可減少人體花生四烯酸合成，增加血管內(nèi)皮前列環(huán)素(PGI2)、一氧化氮(NO)水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制谷氨酸分泌并促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)增殖、分化、遷移，刺激腦組織缺血半暗帶血管，增加缺血半暗帶血流量及微循環(huán)，縮小梗死面積，改善神經(jīng)功能[5]。丁苯酞軟膠囊可作用于腦細(xì)胞線粒體，增加線粒體膜流動(dòng)性，恢復(fù)栓塞缺血區(qū)域血流供應(yīng)；可重塑局部微循環(huán)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立；也可提高神經(jīng)元缺糖缺氧耐受力，進(jìn)而減少神經(jīng)元凋亡。

近年研究表明，頭部亞低溫治療具有良好的腦組織保護(hù)作用[6]，分析其原因可能為亞低溫狀態(tài)下可減少耗氧量、ATP消耗量，抑制缺血腦組織中乳酸蓄積，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。同時(shí)，頭部亞低溫治療可減少神經(jīng)遞質(zhì)、NO、氧自由基生成及釋放，減輕鈣離子超載，降低顱內(nèi)壓，促進(jìn)血管舒縮，增加缺血區(qū)域血流量。

本研究結(jié)果顯示，B組患者臨床療效優(yōu)于A組，治療14 d B組患者NIHSS評分低于A組，提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療急性缺血性腦卒中患者的臨床療效確切，可有效改善患者神經(jīng)功能。PAI-1、TXB2是反映凝血功能的重要指標(biāo)，其中PAI-1屬絲氨酸蛋白酶抑制劑，多由血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，可結(jié)合uPA、tPA生成復(fù)合物，滅活uPA、tPA，導(dǎo)致血管纖溶異常，加劇腦缺血。研究表明，PAI-1可參與動(dòng)脈粥樣硬化形成，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞分化、增殖、遷移[7]。TXB2為血栓素烷素A2(TXA2)分解產(chǎn)物，腦損傷時(shí)其水平升高并產(chǎn)生大量氧自由基，進(jìn)而加劇腦損傷[8-9]。CP作為胰島β細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，并參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[10]。本研究結(jié)果顯示，治療14 d B組患者血清PAI-1、TXB2、CP水平低于A組，社會(huì)功能評分、心理功能評分、物質(zhì)生活狀態(tài)評分、軀體功能評分高于A組，提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療可有效降低急性缺血性腦卒中患者血清PAI-1、TXB2、CP水平，提高患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無明顯差異，表明丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療急性缺血性腦卒中患者的安全性較高。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療急性缺血性腦卒中的臨床療效確切，可有效改善患者神經(jīng)功能，降低血清PAI-1、TXB2、CP水平，提高患者生活質(zhì)量，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究觀察時(shí)間較短，未深入探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療的具體作用機(jī)制，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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