抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

山東省淄博市博山區(qū)檢驗(yàn)檢測(cè)中心（255200）王書學(xué)

1 端粒酶

端粒酶由人端粒酶模板RNA（RNA component of human teloerase，hTR）、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）和端粒酶相關(guān)蛋白（如HSP90和P23等分子伴侶）組成。

1.1 端粒酶與腫瘤治療 以端粒酶為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療，主要通過以下幾種方法：①基因療法：針對(duì)端粒酶RNA模板序列設(shè)計(jì)反義核苷酸可阻斷其模板作用從而抑制端粒酶合成端粒序列；如Geron公司研發(fā)生產(chǎn)的GRN163L（Imetelstat）就是一種新的小分子端粒酶抑制劑，它是一種脂肪修飾的13寡聚核苷酸N3'P5'噻替哌，與模板端粒酶RNA（hTR）互補(bǔ)，目前該藥物已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合用藥治療ⅢB和Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌。②核酶：核酶是一種具有核酸內(nèi)切酶催化活性的反義RNA，能以序列特異性方式與RNA結(jié)合并對(duì)其進(jìn)行切割，使其失去生物學(xué)功能；③逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，因此逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑能抑制端粒酶活性；④誘導(dǎo)分化藥物：正常細(xì)胞分化為成熟體細(xì)胞后，端粒酶活性受到抑制，而當(dāng)細(xì)胞癌變后它又重新被激活，這個(gè)提示誘導(dǎo)分化可能會(huì)抑制端粒酶的活性，這為端粒抑制劑的設(shè)計(jì)提供了新的研究思路。

但在其靶向研究中尚存在諸多問題有待解決，①腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多途徑和多因素的，以反義寡聚核苷酸抑制端粒酶活性，可能導(dǎo)致其他非端粒酶途徑的激活而使腫瘤對(duì)此方法耐受；②由于需要大劑量反復(fù)使用反義寡聚核苷酸，以及對(duì)其化學(xué)修飾，使之對(duì)于正常細(xì)胞和組織的毒副作用難以控制；③端粒酶在人體某些組織干細(xì)胞、生殖干細(xì)胞、造血干細(xì)胞都有表達(dá)，端粒酶抑制劑如果作用于腫瘤細(xì)胞是否會(huì)對(duì)這些細(xì)胞產(chǎn)生毒性有待證實(shí)。

2 缺氧誘導(dǎo)因子

缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor；HIF），在缺氧誘導(dǎo)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛表達(dá)，為缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子。HIF有3種亞型，分別是HIF-1、HIF-2及HIF-3，且HIF-1、HIF-2和HIF-3含有相同的HIF-1β亞基，是均具有堿性螺旋-環(huán)-螺旋。HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α是HIF的功能亞基，具有生物活性，均含有獨(dú)特的氧依賴降解區(qū)(oxygendependent degradation domain，ODDD)，是唯一可接受氧濃度變化調(diào)控的亞單位，決定著HIF的活性。

2.1 HIF-1與腫瘤 HHIF-1可通過激活B細(xì)胞慢性淋巴性白細(xì)胞/淋巴瘤家族成員如BCL 2等的轉(zhuǎn)錄或增加p53基因產(chǎn)物的穩(wěn)定性，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。下調(diào)HIF-1水平可以作為腫瘤治療手段。由于細(xì)胞內(nèi)對(duì)HIF-1的調(diào)控主要通過其α亞基進(jìn)行，因此HIF-1α抑制劑成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。

2.2 HIF-1α抑制劑 近年來發(fā)現(xiàn)了許多作用于HIF-1通路不同位點(diǎn)上的抑制劑。從作用機(jī)制出發(fā)抑制劑可以分為4類：①降低HIF-1α mRNA水平，如GL331、EZN-2968；②抑制HIF-1α合成，如YC-1、PX-478、103D5R，③抑制HIF-1與DNA的結(jié)合，如echinomycin；④抑制HIF-1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活，如chetomin，最近幾年有越來越多的已上市藥物被發(fā)現(xiàn)具有HIF-1α抑制活性，如腎癌治療藥物sorafenib、腦梗死治療藥依達(dá)拉奉(edaravone)等。

針對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞所處的氧濃度的差異，有可能開發(fā)出具有較好選擇性的藥物。目前對(duì)于HIF-1的研究還處于起始階段，由于其對(duì)于腫瘤發(fā)生、侵襲、存活、耐藥性等方面的重要作用，HIF-1有希望成為一類新的抗腫瘤化學(xué)治療藥物靶點(diǎn)。

3 結(jié)語

全球抗腫瘤靶向小分子化學(xué)藥物是進(jìn)入新世紀(jì)后上市的品種，其作用機(jī)制、多靶點(diǎn)的擴(kuò)展和安全性仍在臨床探索之中。隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，以后會(huì)有越來越多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，加速靶向藥物的發(fā)展，為腫瘤的治療提供新的途徑?？鼓[瘤藥物的新靶點(diǎn)研究前景將變得更加寬廣，開發(fā)出效果更好的抗腫瘤新藥，使人類征服癌癥不再遙不可及，不再是天方夜譚。