急性腦梗死重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓后嚴(yán)重出血性轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

王勤鷹，詹 青

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200137

急性腦梗死重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓后嚴(yán)重出血性轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

王勤鷹，詹 青

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200137

嚴(yán)重出血性轉(zhuǎn)化是靜脈溶栓治療最危險的并發(fā)癥。本文對近年來有關(guān)靜脈溶栓后嚴(yán)重出血性轉(zhuǎn)化的定義、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征以及相關(guān)危險因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。對具有嚴(yán)重出血性轉(zhuǎn)化高風(fēng)險的急性腦梗死患者可以選擇低劑量重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）靜脈溶栓治療，以降低癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險。

卒中；腦梗死；急性缺血性卒中；溶栓治療；癥狀性顱內(nèi)出血；出血性轉(zhuǎn)化

To cite: WANG QY, ZHAN Q. Advances in severe hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute brain infarction. J Neurol and Neurorehabil, 2017, 13(1):25-31.

在急性腦梗死患者治療時間窗內(nèi)給予重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）靜脈溶栓治療，能夠改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，但同時也增加了出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的發(fā)生風(fēng)險。嚴(yán)重HT是靜脈溶栓治療最嚴(yán)重且最危險的并發(fā)癥。本文對rtPA靜脈溶栓后嚴(yán)重HT的定義、發(fā)生率及其相關(guān)危險因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 急性腦梗死合并嚴(yán)重HT的定義

急性腦梗死溶栓治療增加HT風(fēng)險一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，rtPA靜脈溶栓并不增加無癥狀性HT，而是顯著增加嚴(yán)重HT。ECASSⅠ試驗(yàn)[1]按照頭顱計算機(jī)體層攝影術(shù)（computerized tomography，CT）影像學(xué)表現(xiàn)，將HT分為出血性腦梗死（hemorrhagic infarction，HI）和腦實(shí)質(zhì)出血（parenchymal hemorrhage，PH）。在HI中，HI1的定義為治療后復(fù)查頭顱CT顯示梗死灶邊緣微出血且不伴有占位效應(yīng)，HI2則定義為治療后復(fù)查頭顱CT顯示出血范圍不超出梗死灶且不伴有占位效應(yīng)。各項(xiàng)臨床試驗(yàn)對嚴(yán)重HT的命名及定義見表1。隨著對腦梗死后HT研究的增多，已發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重HT均伴有臨床癥狀的惡化，目前多稱為癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）。SICH的定義包括確鑿的顱內(nèi)出血證據(jù)以及與出血相關(guān)的臨床癥狀的惡化，包括意識水平下降、偏癱加重、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分較基線值增加甚至死亡。并且，SICH的發(fā)生與時間相關(guān)。NINDS[2]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)接受rtPA靜脈溶栓治療患者的SICH多發(fā)生于治療后36 h內(nèi)。ECASSⅢ[3]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SICH發(fā)生于rtPA靜脈溶栓治療后22～36 h。部分研究在定義SICH時，已對時間范圍作出界定。目前，大多數(shù)研究將嚴(yán)重HT稱為SICH，也有研究稱為PH。

表1 各項(xiàng)臨床試驗(yàn)對嚴(yán)重出血性轉(zhuǎn)化的命名及定義

2 6項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）[1-5,7]SICH發(fā)生率的比較（表2）

6項(xiàng)有關(guān)急性腦梗死rtPA靜脈溶栓治療的多中心RCT結(jié)果均顯示，rtPA靜脈溶栓治療組90 d達(dá)到良好預(yù)后的比例顯著高于安慰劑組。NINDS[2]、ECASSⅠ[1]、ECASSⅡ[4]和ECASSⅢ[3]試驗(yàn)中，

rtPA靜脈溶栓治療組HT發(fā)生率高于安慰劑組。6項(xiàng)多中心RCT中，rtPA靜脈溶栓治療組SICH發(fā)生率均顯著高于安慰劑組。ECASSⅠ[1]試驗(yàn)采用1.1 mg/kg（最高劑量為100 mg）rtPA劑量進(jìn)行靜脈溶栓治療，其嚴(yán)重HT發(fā)生率明顯高于其他試驗(yàn)組。目前，0.9 mg/kg（最高劑量為90 mg）是急性腦梗死rtPA靜脈溶栓治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量。6項(xiàng)多中心RCT的90 d內(nèi)死亡率存在差異，其中ECASSⅡ[4]、ATLANTIS[5]和ECASSⅢ[3]試驗(yàn)中rtPA靜脈溶栓治療組的90 d內(nèi)死亡率較低，ECASSⅠ[1]試驗(yàn)中rtPA靜脈溶栓治療組（rtPA靜脈溶栓治療劑量較高）的90 d內(nèi)死亡率較高（rtPA靜脈溶栓治療時間窗為0～6 h）。IST-3[7]試驗(yàn)未描述90 d內(nèi)死亡率；但18個月時rtPA靜脈溶栓治療組的死亡率（35.1%）與安慰劑組（34.9%）相似[8]。

表2 6項(xiàng)有關(guān)急性腦梗死重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）靜脈溶栓的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的結(jié)果

3 rtPA靜脈溶栓治療后發(fā)生SICH的相關(guān)因素分析

急性腦梗死rtPA靜脈溶栓治療可以提高達(dá)到90 d良好預(yù)后的概率，但同時也會增加嚴(yán)重HT的發(fā)生風(fēng)險[9-10]?；€期CT顯示多灶性梗死（面積超過大腦半球的1/3）已被證實(shí)會增加靜脈溶栓治療后的SICH發(fā)生風(fēng)險，已被《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[11]列為禁忌證?；€期NIHSS評分反映了卒中的嚴(yán)重程度，嚴(yán)重卒中會增加缺血后HT的發(fā)生風(fēng)險，這也是許多靜脈溶栓試驗(yàn)將基線期NIHSS評分≥25的患者排除在外的原因。此外，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》也將NIHSS評分＞25的患者列為3～4.5 h治療時間窗靜脈溶栓相對禁忌證。該指南同時明確指出，靜脈溶栓前收縮壓必須控制在180 mmHg以下，舒張壓控制在110 mmHg以下。目前對靜脈溶栓后的血壓管理與SICH之間的關(guān)系正處于研究階段[12]。其他因素，如rtPA劑量、年齡、從起病至rtPA溶栓治療的時間間隔（onset to start of treatment，OTT）、卒中前使用乙酰水楊酸、部分凝血及纖溶相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療經(jīng)驗(yàn)等與嚴(yán)重HT之間的關(guān)系，也正在研究之中。

3.1 低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量rtPA靜脈溶栓治療后SICH發(fā)生率的比較

基于中國和日本急性心肌梗死患者rtPA靜脈溶栓治療劑量低于歐美患者的情況[13-14]，有研究對東亞急性腦梗死患者使用低劑量rtPA靜脈溶栓治療進(jìn)行了探討。J-ACT[15]試驗(yàn)的研究對象為日本患者。TTT-AIS[16]試驗(yàn)的研究對象為中國臺灣患者。ENCHANTED[17]試驗(yàn)屬于國際多中心臨床RCT，入組患者中63%為亞裔，約43%的研究中心位于中國；研究結(jié)果顯示，使用低劑量rtPA的患者獲益更多，SICH發(fā)生率和90 d內(nèi)死亡率明顯下降，但90 d時達(dá)到良好預(yù)后的患者比例無明顯增加。TTT-AIS[16]研究顯示，rtPA溶栓治療劑量超過0.85 mg/kg時，出血風(fēng)險顯著增加。3項(xiàng)急性腦梗死低劑量rtPA靜脈溶栓試驗(yàn)的結(jié)果見表3。

3.2 治療時間窗與HT和SICH發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系

在使用相同治療劑量的前提下，相較于治療時間窗為0～3 h的NINDS[2]試驗(yàn)，治療時間窗為0～6 h的ECASSⅡ[4]試驗(yàn)的HT和SICH發(fā)生率均升高，IST-3[7]試驗(yàn)中的SICH發(fā)生率也有所增加。ATLANTIS[5]試驗(yàn)結(jié)果顯示，3～5 h治療時間窗靜脈溶栓治療不能改善90 d時的預(yù)后。對NINDS[2]、ECASSⅡ[4]和ATLANTIS[5]試驗(yàn)共2 037例急性腦梗死患者進(jìn)行匯總分析，隨著OTT的延長，出血發(fā)生率逐漸增加；其中，90 min內(nèi)治療的HT發(fā)生率為0%，而3～6 h治療的HT發(fā)生率為6.9%[10]。

3.3 年齡與嚴(yán)重HT、SICH和PH發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系

年齡與rtPA靜脈溶栓治療后嚴(yán)重HT的關(guān)系，目前仍存有爭議。CASES[18]試驗(yàn)中，研究對象的平均年齡為73歲，未見出血明顯增多。在一項(xiàng)納入191例患者的研究中，31例患者的年齡＞80歲；研究結(jié)果顯示，年齡＞80歲不增加SICH發(fā)生風(fēng)險，但增加死亡風(fēng)險。TTT-AIS[16]試驗(yàn)的結(jié)果提示，年齡超過70歲會增加出血風(fēng)險。對NINDS[2]、ENCHANTED[17]和ATLANTIS[5]試驗(yàn)共2 775例急性腦梗死患者進(jìn)行匯總分析，給予6 h治療時間窗rtPA靜脈溶栓治療；多因素分析結(jié)果顯示，PH與年齡相關(guān)聯(lián)（P＝0.000 2）[10]。ECASSⅡ[4]試驗(yàn)顯示，rtPA靜脈溶栓治療后的PH發(fā)生風(fēng)險與年齡增長有關(guān)；＜50歲、51～60歲、61～70歲和71～80歲患者的PH發(fā)生率分別為0.0%、7.1%、11.1%和19.7%。

表3 3項(xiàng)急性腦梗死低劑量重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）靜脈溶栓試驗(yàn)的結(jié)果

3.4 與HT、PH和SICH發(fā)生風(fēng)險相關(guān)的其他因素

有研究對急性腦梗死患者有無乙酰水楊酸使用史與rtPA靜脈溶栓治療后發(fā)生嚴(yán)重HT的關(guān)系進(jìn)行了分析。ECASSⅡ[4]試驗(yàn)結(jié)果顯示，在以往未使用過乙酰水楊酸的患者中，使用乙酰水楊酸可不增加安慰劑組患者的PH發(fā)生風(fēng)險，但卻顯著增加rtPA靜脈溶栓治療后PH的發(fā)生風(fēng)險（乙酰水楊酸組為24.1%，非乙酰水楊酸組為8.8%）和SICH的發(fā)生風(fēng)險（乙酰水楊酸組為18.9%，非乙酰水楊酸組為6.2%）[9]。TTT-AIS[16]試驗(yàn)結(jié)果則顯示，乙酰水楊酸與rtPA靜脈溶栓治療后發(fā)生SICH無相關(guān)性。在一項(xiàng)有關(guān)rtPA靜脈溶栓治療急性卒中的多中心調(diào)查研究中，單因素分析顯示乙酰水楊酸治療與rtPA靜脈溶栓治療后SICH的發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)聯(lián)，但多因素分析卻未顯示出相關(guān)性[19]。

有研究對凝血及纖溶相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與rtPA靜脈溶栓治療后嚴(yán)重HT發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系進(jìn)行了評估。一項(xiàng)研究納入76例大腦中動脈閉塞的急性腦梗死患者，于3 h內(nèi)給予trPA靜脈溶栓治療，其中6例患者發(fā)生SICH，這些患者的基線期纖溶酶原激活物抑制物1水平較低，而凝血酶激活纖維蛋白溶解抑制物水平均較高（P＝0.03）[20]。另一項(xiàng)研究檢測了患者基線期及rtPA靜脈溶栓治療后24 h的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMP-9與SICH相關(guān)聯(lián)（P＝0.036）[21]。

SITS-MOST[6]試驗(yàn)共有285家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與，其中50%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏靜脈溶栓經(jīng)驗(yàn)。與其他試驗(yàn)的結(jié)果相比，SITS-MOST[6]試驗(yàn)中的SICH發(fā)生率、90 d改良Rankin量表評分為0～2的患者所占比例以及90 d內(nèi)死亡率均無明顯差異。由此提示，醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否具備靜脈溶栓經(jīng)驗(yàn)與獲得良好預(yù)后及發(fā)生嚴(yán)重HT之間無明顯相關(guān)性。

4 總 結(jié)

綜上所述，rtPA靜脈溶栓治療能夠增加急性腦梗死患者90 d時達(dá)到良好預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)的概率，同時會增加嚴(yán)重HT的發(fā)生風(fēng)險。如何在確保患者獲益的基礎(chǔ)上，降低嚴(yán)重HT發(fā)生率，一直是臨床醫(yī)師努力的方向。對于臨床上預(yù)判存在嚴(yán)重HT高風(fēng)險的患者，可以選擇性給予低劑量rtPA靜脈溶栓治療，如能結(jié)合凝血及纖溶相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查以及多種影像學(xué)檢查，則可以提供更多的預(yù)判信息。

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Advances in severe hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute brain infarction

WANG Qinying, ZHAN Qing
Department of Neurology, Seventh People’s Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200137, China

Severe hemorrhagic transformation is a most dangerous complication during thrombolytic therapy for acute ischemic stroke. This paper summarizes the definition, clinical manifestations, imaging characteristics, and the related risk factors of thrombolysisassociated severe hemorrhagic transformation. In acute ischemic stroke patients with high risk of severe hemorrhagic transformation, thrombolytic therapy with a low dose of recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) may reduce the risk of symptomatic intracerebral hemorrhage.

Stroke; Brain infarction; Acute ischemic stroke; Thrombolytic therapy; Symptomatic intracranial hemorrhages; Hemorrhagic transformation

ZHAN Qing

10.12022/jnnr.2017-0003

詹 青

E-MAIL zhanqing@#edu.cn

E-MAIL ADDRESS zhanqing@#edu.cn

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have no conflicts of interest to disclose. Received Jan. 5, 2017; accepted for publication Feb. 25, 2017

Copyright ? 2017 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

王勤鷹，詹 青. 急性腦梗死重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓后嚴(yán)重出血性轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展[J]. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志, 2017, 13(1):25-31.