Nogo—B對慢性阻塞性肺病繼發(fā)肺心病預(yù)測價值

郝艷芳　孫文英　趙永芳　劉慧各　鄭玉先

[摘 要] 目的：分析軸突生長因子-B（Inhibitor of neurite outgrowth B，Nogo-B）對慢性阻塞性肺?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）繼發(fā)肺心病預(yù)測價值，為COPD患者繼發(fā)肺心病的早期預(yù)測提供參考依據(jù)。方法：我院2013年3月至2016年3月收治的119例COPD患者按照肺心病發(fā)生情況，將繼發(fā)肺心病者納入繼發(fā)肺心病組，將其他患者納入COPD組；并選取同期50名健康體檢者，納入對照組。對三組受試者血漿Nogo-B水平進(jìn)行檢測，并比較繼發(fā)肺心病組、COPD組呼吸超聲心動圖參數(shù)間差異；運(yùn)用Pearson相關(guān)性分析，計算Nogo-B水平與超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)性，并運(yùn)用受試者工作特征曲線（ROC），計算Nogo-B預(yù)測COPD繼發(fā)肺心病的曲線下面積（AUC），分析其預(yù)測價值。結(jié)果：119例COPD患者中，52例繼發(fā)肺心病，發(fā)生率為43.70%。繼發(fā)肺心病組血漿Nogo-B水平高于COPD組，COPD組血漿Nogo-B水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。繼發(fā)肺心病組RVAW、RVD、LVD、主肺動脈寬度、肺動脈收縮壓高于后者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組患者LVEF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；Pearson相關(guān)性分析示，血漿Nogo-B水平與RVAW、RVD、LVD、主肺動脈寬度、肺動脈收縮壓呈正相關(guān)（P<0.05）。ROC曲線顯示，以繼發(fā)肺心病為因變量，Nogo-B預(yù)測COPD患者肺心病的AUC為0.691，95% CI為0.599～0.827（P<0.05）。結(jié)論：COPD患者血漿Nogo-B水平處于明顯升高狀態(tài)，隨著Nogo-B水平的升高，患者繼發(fā)肺心病風(fēng)險急劇上升。

[關(guān)鍵詞] 軸突生長抑制因子-B；慢性阻塞性肺疾??；肺心??；預(yù)測

中圖分類號：R563 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）01-095-03

DOI：10.11876/mimt201701038

肺源性心臟病是慢性阻塞性肺病（COPD）患者常見的并發(fā)癥之一[1]，患者病情往往呈緩慢性發(fā)展，最終因呼吸功能、心功能衰竭導(dǎo)致病死，因此，早期明確COPD患者繼發(fā)肺心病風(fēng)險，對臨床及時干預(yù)、改善患者預(yù)后質(zhì)量具有重要意義[2]。國外研究發(fā)現(xiàn)，軸突生長因子-B（Inhibitor of neurite outgrowth B，Nogo-B）在組織損傷修復(fù)、血管再生等病理生理環(huán)節(jié)中扮演了重要角色[3]，故血漿Nogo-B水平變化有望為COPD患者繼發(fā)肺心病的風(fēng)險預(yù)測提供參考。為驗(yàn)證這一假設(shè)，本研究選取119例COPD患者及50名健康體檢者進(jìn)行了前瞻性對照研究，現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取我院2013年3月-2016年3月收治的119例COPD患者，均參照美國胸科學(xué)會指南確診COPD[4]，納入患者組，并選取同期50名健康體檢者，納入對照組。受試者明確此次研究內(nèi)容且知情同意，并排除：1）合并左心功能不全；2）合并高血壓、冠心病、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤；3）合并腦外傷等神經(jīng)損傷性疾病?；颊呓M男75例，女44例，年齡39～75歲，平均（60.91±5.87）歲，病程6～19年，平均（15.42±4.65）年；對照組男33名，女17名，年齡35～77歲，平均（61.39±6.02）歲。兩組受試者年齡、性別比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本臨床研究已征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 患者分組

參照相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，按照119例COPD患者繼發(fā)肺心病情況，將繼發(fā)肺心病者納入繼發(fā)肺心病組，將其他患者納入COPD組。COPD繼發(fā)肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）超聲心動圖可見右心肥大、肥厚，胸骨后長軸右室舒張末期內(nèi)徑（RVD）>25 mm且右心室流出道內(nèi)徑>30 mm，或RVD/左室舒張末期內(nèi)徑（LVD）>0.5；（2）右肺動脈內(nèi)徑、肺動脈干、右心房增大；（3）伴或不伴右心功能不全。

1.3 研究方法

抽取三組受試者入組次日晨起空腹靜脈血4 mL，2500 r/min離心10 min，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對其血漿Nogo-B水平進(jìn)行檢測[6]；使用VIVI7彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司）行超聲心動圖檢查，檢查指標(biāo)包括右室前壁厚度（RVAW）、RVD、LVD、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、主肺動脈寬度及肺動脈收縮壓，并比較繼發(fā)肺心病組、COPD組超聲心動圖參數(shù)間差異[7]；運(yùn)用Pearson相關(guān)性分析，計算Nogo-B水平與超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)性，并運(yùn)用受試者工作特征曲線（ROC），計算Nogo-B預(yù)測COPD繼發(fā)肺心病的曲線下面積（AUC），分析其預(yù)測價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

對本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析，計數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，計量資料以（x±s）表示，滿足方差齊性則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若方差不齊，則采用校正t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

119例COPD患者中，52例繼發(fā)肺心病，發(fā)生率為43.70%。

繼發(fā)肺心病組血漿Nogo-B水平高于COPD組，COPD組血漿Nogo-B水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。繼發(fā)肺心病組RVAW、RVD、LVD、主肺動脈寬度、肺動脈收縮壓高于后者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組患者LVEF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3 討論

作為臨床常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，COPD引發(fā)的肺動脈高壓、肺循環(huán)阻力上升可造成右心室肥厚，若肺動脈壓升高程度超出右心室代償能力時，患者可出現(xiàn)右室舒張末期壓力升高、右室肥大并繼發(fā)肺心病，最終發(fā)生右室功能衰竭，生存質(zhì)量受到嚴(yán)重威脅[8-9]。隨著胸部X線及超聲心動圖檢查設(shè)備的普及，近年來COPD繼發(fā)肺心病的早期檢出率明顯提高，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，若能在肺心病發(fā)生前實(shí)施早期干預(yù)，有望為患者預(yù)后質(zhì)量的進(jìn)一步改善奠定基礎(chǔ)[10]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體結(jié)構(gòu)功能異常在肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要角色，而Nogo-B及其受體是肺血管發(fā)育生長過程中關(guān)鍵因子，其水平升高可造成肺動脈壓持續(xù)上升[11]。此外，Hurdman等[12]指出，COPD患者處于長期低氧及持續(xù)炎癥反應(yīng)等內(nèi)環(huán)境改變狀態(tài)，這一狀態(tài)可加劇Nogo-B分泌，與肺動脈高壓形成惡性循環(huán)，可能是造成患者繼發(fā)肺心病的主要原因。本研究對119例COPD患者及50名健康體檢者血漿Nogo-B水平進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)COPD患者血漿Nogo-B水平高于對照組，說明COPD患者血漿Nogo-B處于高水平，印證了上述結(jié)論。與此同時，繼發(fā)肺心病患者血漿Nogo-B水平高于單純COPD患者，提示Nogo-B在肺心病的形成、發(fā)展環(huán)節(jié)可能發(fā)揮了一定作用。

為進(jìn)一步明確Nogo-B對肺心病的影響，本研究就其與患者超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，血漿Nogo-B水平RVAW、RVD、LVD、主肺動脈寬度、肺動脈收縮壓均呈正相關(guān)（P<0.05）。大量研究證實(shí)，低氧狀態(tài)可刺激Nogo-B分泌，持續(xù)低氧可上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性、促進(jìn)活化轉(zhuǎn)錄因子-6（ATF-6）合成分泌，導(dǎo)致Nogo-B水平升高；同時，隨著Nogo-B水平的上升，肺動脈平滑肌增殖、凋亡障礙進(jìn)一步加劇，肺動脈高壓持續(xù)進(jìn)展，最終造成肺心病發(fā)生[13-15]。而Izquierdo等[16]動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，干擾上游ATF-6合成可下調(diào)Nogo-B水平并改善肺動脈高壓狀態(tài)，進(jìn)一步證明了上述理論。Nogo-B水平升高表明患者肺血管重塑明顯，且往往處于活躍的平滑肌再生狀態(tài)，大量平滑肌對血管的阻塞可造成肺循環(huán)阻力、右心壓力進(jìn)一步上升，加劇肺心病發(fā)生風(fēng)險[17]。此外，Vanfleteren等[18]認(rèn)為，Nogo-B蛋白過表達(dá)可促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化，上調(diào)機(jī)體免疫與炎癥反應(yīng)，加劇心功能不全狀態(tài)。本研究ROC曲線示，Nogo-B對COPD繼發(fā)肺心病具有較高的預(yù)測價值，亦印證了Nogo-B在COPD繼發(fā)肺心病過程中扮演的重要角色。

綜上所述，COPD患者血漿Nogo-B水平較高，隨著患者血漿Nogo-B水平的升高，其心功能不全狀態(tài)進(jìn)一步加劇，繼發(fā)肺心病風(fēng)險隨之上升。根據(jù)患者Nogo-B水平預(yù)測其繼發(fā)肺心病風(fēng)險并實(shí)施早期干預(yù)，有望降低其肺心病發(fā)生率、改善預(yù)后結(jié)局。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Enright P L. Oxygen desaturation during a 6-min walk identifies a COPD phenotype with an increased risk of morbidity and mortality[J]. Eur Respir J， 2016， 48（1）： 1-2.

[2] Tavazzi L， Swedberg K， Komajda M， et al. Clinical profiles and outcomes in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease： an efficacy and safety analysis of SHIFT study[J]. Int J Cardiol， 2013， 170（2）： 182-188.

[3] Qi B， Qi Y， Watari A， et al. Pro-apoptotic ASY/Nogo-B protein associates with ASYIP.[J]. Journal of Cellular Physiology， 2003， 196（2）：312.

[4] Vestbo J， Hurd S S， Agustí A G， et al. Global strategy for the diagnosis， management， and prevention of chronic obstructive pulmonary disease： GOLD executive summary[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2013， 187（4）： 347-365.

[5] Yusen R D， Edwards L B， Kucheryavaya A Y， et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation： thirty-first adult lung and heart–lung transplant report-2014； focus theme： retransplantation[J]. J Heart Lung Transplant， 2014， 33（10）： 1009-1024.

[6] Yu J， Fernández-Hernando C， Suarez Y， et al. Reticulon 4B （Nogo-B） is necessary for macrophage infiltration and tissue repair[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2009， 106（41）： 17511-17516.

[7] Park H Y， Man S F P， Tashkin D， et al. The relation of serum myeloperoxidase to disease progression and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）[J]. PLoS One， 2013， 8（4）： e61315.

[8] 胡絢. 基于現(xiàn)代文獻(xiàn)的COPD合并肺心病PRO量表理論框架的初步研究[D]. 廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)， 2008.

[9] Gorst S L， Armitage C J， Brownsell S， et al. Home telehealth uptake and continued use among heart failure and chronic obstructive pulmonary disease patients： a systematic review[J]. Ann Behav Med， 2014， 48（3）： 323-336.

[10] 呂宗軍. 血漿NT-proBNP對慢性阻塞性肺疾病合并肺心病的鑒別診斷價值[J]. 心腦血管病防治， 2014， 14（5）： 403-405.

[11] Yeganeh B， Wiechec E， Ande S R， et al. Targeting the mevalonate cascade as a new therapeutic approach in heart disease， cancer and pulmonary disease[J]. Pharmacol Ther， 2014， 143（1）： 87-110.

[12] Hurdman J， Condliffe R， Elliot C A， et al. Pulmonary hypertension in COPD： results from the ASPIRE registry[J]. Eur Respir J， 2013， 41（6）： 1292-1301.

[13] Pula B， Werynska B， Olbromski M， et al. Expression of Nogo isoforms and Nogo-B receptor （NgBR） in non-small cell lung carcinomas.[J]. Anticancer Research， 2014， 34（8）：4059.

[14] Yusen R D， Edwards L B， Kucheryavaya A Y， et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation： thirty-second official adult lung and heart-lung transplantation report-2015； focus theme： early graft failure[J]. J Heart Lung Transplant， 2015， 34（10）： 1264-1277.

[15] Xu W J， Shen G Q， Li Q. Biological function of Nogo-B[J]. Sheng li xue bao ： （Acta physiologica Sinica）， 2013， 65（4）：445.

[16] Izquierdo-Alonso J L， Rodriguez-GonzálezMoro J M， de Lucas-Ramos P， et al. Prevalence and characteristics of three clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）[J]. Respir Med， 2013， 107（5）： 724-731.

[17] Polkey M I， Spruit M A， Edwards L D， et al. Six-minute-walk test in chronic obstructive pulmonary disease： minimal clinically important difference for death or hospitalization[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2013， 187（4）： 382-386.

[18] Vanfleteren L E G W， Spruit M A， Groenen M， et al. Clusters of comorbidities based on validated objective measurements and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2013， 187（7）： 728-735.