乳腺癌超聲及超聲造影特征與ER、PR、HER2及Ki—67的相關性

陳俊　丁炎　吳鵬西　周鋒盛　朱巧英

[摘 要] 目的：探討乳腺癌超聲及超聲造影表現(xiàn)特征與生物學預后因子之間的相關性。方法：對239例乳腺癌患者術前行超聲及超聲造影檢查，術后免疫組化法觀察腫瘤組織ER、PR、HER2以及Ki-67的表達情況，采用Spearman等級相關和二元Logistic回歸方法分析上述指標陽性表達與超聲及超聲造影表現(xiàn)的相關性。結果：腫塊邊緣、鈣化、周邊回聲暈、腫塊形態(tài)及超聲造影增強方式與ER、PR、HER2及Ki-67的相關性無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。乳腺癌后方回聲衰減是ER陽性表達的預測因素；乳腺癌直徑≥2 cm是HER2、Ki-67表達陽性的預測因素。乳腺癌超聲造影表現(xiàn)為早增強、慢消退是HER2表達陽性的預測因素。結論：乳腺癌超聲及超聲造影表現(xiàn)與乳腺癌預后因子之間存在一定相關性。

[關鍵詞] 超聲；超聲造影；乳腺癌；預后因子

中圖分類號：R737.9 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）01-008-03

DOI：10.11876/mimt201701004

與乳腺癌相關的分子蛋白，如雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（Human epidermalgrowth factor receptor-2，

HER2）以及Ki-67等，可作為標記物來對乳腺癌進行個體化診斷、指導臨床制定治療方案和監(jiān)測治療效果[1]。這些預后因子的檢測需通過有創(chuàng)性的方法獲得活體組織標本，結合病理診斷完成。乳腺癌的生物學行為和組織病理學改變是影像診斷的基礎，如何通過無創(chuàng)性的影像學技術直接或間接客觀反映乳腺癌預后因子，探尋影像學表現(xiàn)與乳腺癌預后因子的相關性，一直是國內外影像工作者努力的方向[2-4]。

本研究根據超聲乳腺影像報告和數據系統(tǒng)（Breast imaging reporting and data system，BI-RADS）[5]描述乳腺癌的超聲及超聲造影表現(xiàn)特征，探討其與乳腺癌ER、PR、HER2、Ki-67之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年11月至2014年12月間在我院行乳腺癌手術患者239例。所有患者術前均未進行新輔助化療及分子靶向治療，術前超聲造影檢查，術后免疫組化檢測病灶ER、PR、HER2以及Ki-67的表達情況。

1.2 方法

1.2.1 超聲及超聲造影檢查 使用Philip iU 22彩超診斷儀，使用10～12 MHz線陣探頭獲取清晰超聲圖像，圖像可反映典型的超聲BI-RADS描述詞，包括毛刺征、微鈣化、周邊高回聲暈、后方回聲衰減、腫瘤最大切面直徑、腫塊形態(tài)。采用L9-3寬頻線陣探頭，調至造影模式，靜脈彈丸式注射常規(guī)配置的超聲造影劑SonoVue 5 mL。造影過程觀察連續(xù)動態(tài)圖像2 min，全程圖像存于硬盤。分析病灶的造影圖像：選擇病灶區(qū)與周圍正常乳腺組織為感興趣區(qū)，得到時間強度曲線，分析①病灶的增強強度；②增強方式；③消退方式。

1.2.2 免疫組化判定標準 免疫組化測定ER、孕激素PR、HER2和Ki-67，免疫組化判定標準見參考文獻[6-7]：ER、PR以陽性細胞數≥10%判定為陽性，余為陰性。HER2“1+”及“-”判定為陰性，“2+”和“3+”判定為陽性。Ki-67以陽性細胞數<14%判定為陰性，陽性細胞數≥14%判定為陽性。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。分類資料的分布使用頻數表示，組間比較采用卡方檢驗，對于格子理論數小于5者，采用Fisher精確概率法。使用Logistic回歸分析估計調整后的OR值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

回歸模型中的自變量和因變量說明：將各個超聲征象轉換為分類變量，具體定義方式見表1。將ER、PR、HRE2和Ki-67分別定義為Y1、Y2、Y3、Y4。ER、PR、HRE2和Ki-67表達陰性和陽性分別定義為0和1。

2 結果

2.1 免疫組化結果

本組患者腫瘤直徑0.5～4（2.28±1.39）cm。239例乳腺癌患者中，167例（69.9%）ER陽性；155例（64.9%）PR陽性；181例（75.7%）HER2陽性；198例（82.8%）Ki-67陽性。

2.2 超聲及超聲造影表現(xiàn)

239例乳腺癌超聲圖像，病灶邊緣光滑32例（13.39%），邊緣不規(guī)則62例（25.94%），毛刺征邊緣145例（60.67%）。病灶內部無鈣化45例（18.83%），微鈣化131例（54.81%），粗鈣化63例（26.36%）。病灶周邊無回聲暈59例（24.69%），高回聲暈105例（43.93%），低回聲暈75例（31.38%）。病灶無變化57例（23.85%），后方回聲衰減121例（50.63%）、后方回聲增強61例（25.52%）。腫瘤最大切面直徑≤1 cm 47例（19.67%），直徑1～2 cm 67例（28.03%），直徑≥2 cm 125例（52.74%）。腫塊形態(tài)呈類圓形35例（14.64%），形態(tài)呈分葉狀55例（23.01%），形態(tài)呈不規(guī)則形149例（62.34%）。超聲造影顯示病灶低增強48例（20.08%），等增強52例（21.76%），高增強139例（58.16%）。病灶早增強164例（68.62%），同步增強51例（21.34%），晚增強24例（10.04%）。病灶早消退72例（30.13%），同步消退63例（26.63%），晚消退104例（43.51%）。

2.3 乳腺癌超聲及超聲造影特征與各預后因子的相關性

分析

相關分析顯示腫塊邊緣、鈣化、周邊回聲暈、腫塊形態(tài)及超聲造影增強方式差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。后方回聲情況、腫瘤最大切面直徑、超聲造影增強強度及消退方式差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

對以上有統(tǒng)計學意義的指標進行Logistic多因素回歸分析。將病灶后方回聲情況納入到ER表達狀態(tài)回歸模型中；將腫瘤最大切面直徑、超聲造影增強強度、超聲造影消退方式納入到HER2表達狀態(tài)回歸模型中；將乳腺癌最大切面直徑納入到Ki-67表達回歸模型中，具體見表2。分析結果可見乳腺癌后方回聲衰減是預測ER陽性表達的預測因素；乳腺癌直徑≥2 cm是HER2、Ki-67表達陽性的預測因素。乳腺癌超聲造影表現(xiàn)為早增強、慢消退是HER2表達陽性的預測因素。

3 討論

本研究結果顯示，乳腺癌出現(xiàn)后方回聲衰減與ER的陽性表達呈正相關（P=0.048）。有研究報道[8]：乳腺癌在細胞惡變過程中產生的膠原纖維組織>75%，這些膠原纖維組織被稱為癌相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs），超聲聲像圖上乳腺癌后方回聲衰減是由于CAFs紊亂排列、界面聲阻抗差異大和對聲波吸收程度不同所致。研究報道[9]CAFs能夠激活誘導乳腺癌組織中ER的陽性表達。

乳腺癌直徑大于2 cm是HER2、Ki-67表達陽性的預測因素。HER2產物對癌細胞的增殖分化起重要作用，HER2過度表達與血管內皮生長因子（VEGF）的高表達呈正相關[10]，后者在乳腺癌的進展中起到極為重要作用。VEGF可促進血管形成，并增加血管通透性。文獻報道[11-12]：

腫瘤早期營養(yǎng)供應通過細胞間傳遞，隨著VEGF與受體結合后，毛細血管芽長入腫瘤組織，隨即腫瘤由靜止狀態(tài)轉變?yōu)榧铀僭鲩L。增殖的腫瘤細胞與新生血管伴行，血管密度越大，腫瘤細胞生長越快。因此，HER2過度表達與乳腺癌瘤體較大（≥2 cm）呈正相關，與本研究乳腺癌直徑≥2 cm是HER2陽性的預測因素一致。Ki-67是細胞增殖相關蛋白，是檢測腫瘤增殖活性的最可靠指標[13]。Ki-67表達陽性，腫瘤細胞增殖活躍，因此腫瘤體積增大明顯。

乳腺癌超聲造影表現(xiàn)為早增強、慢消退可以預測HER2表達陽性。乳腺癌是血管依賴性病變，超聲造影劑能顯示CDFI不能顯示的直徑<200 μm的細小、低速血流。新生血管由于缺乏肌層，管壁較薄且走形扭曲，易形成動靜脈瘺，這可能是造成乳腺癌超聲造影常見的“快進”模式原因。惡性腫瘤還容易在回流靜脈中形成癌栓，引起血管狹窄、閉塞，常造成局部造影劑滯留現(xiàn)象，即為“慢消退”。

總之，超聲及超聲造影不僅在乳腺癌定性診斷中起到重要作用，而且聲像圖特征與乳腺癌的預后因子具有相關性，其潛在價值值得進一步深入研究。

參 考 文 獻

[1] Yan J， Liu XL， Han LZ，et al.Relation between Ki-67， ER， PR， Her2/neu， p21， EGFR， and TOP II-α Expression in Invasive Ductal Breast Cancer Patients and Correlations with Prognosis[J].Asian Pac J Cancer Prev， 2015，16（2）：823-829.

[2] Miyake KK， Nakamoto Y， Kanao S， et al.Journal Club： Diagnostic value of （18）F-FDG PET/CT and MRI in predicting the clinicopathologic subtypes of invasive breast cancer[J].AJR Am J Roentgenol， 2014，203（2）：272-279.

[3] Bae MS， Seo M， Kim KG， et al.Quantitative MRI morphology of invasive breast cancer： correlation with immunohistochemical biomarkers and subtypes[J].Acta Radiol， 2015，56（3）：269-275.

[4] Hao L， Yu RS， Cui F， et al.Breast cancer subtypes based on ER/PR and Her2 expression： comparison of MR imaging features[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi， 2013，93（11）：819-823.

[5] Yang M， Liu F， Gu XN， et al.The application value of BI-RADS lexicon and high-frequency CDFI scoring in differentiation of benign from malignant lesions of the breast[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi， 2013，93（23）：1833-1835.

[6] 楊文濤，步宏.乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學檢測指南[J].中華病理學雜志，2015，44（4）：237-239.

[7] 楊文濤，步宏.中國乳腺癌HER2檢測指南（2014版）發(fā)布一年回顧[J].中華病理學雜志，2015，44（4）：227-229.

[8] Verghese ET， Drury R， Green CA， et al.MiR-26b is down-regulated in carcinoma-associated fibroblasts from ER-positive breast cancers leading to enhanced cell migration and invasion[J].J Pathol， 2013 ，231（3）：388-399.

[9] Suda T， Oba H， Takei H，et al.ER-activating ability of breast cancer stromal fibroblasts is regulated independently of alteration of TP53 and PTEN tumor suppressor genes[J].Biochem Biophys Res Commun， 2012，428（2）：259-263.

[10] Falchook GS， Moulder SL， Wheler JJ， et al.Dual HER2 inhibition in combination with anti-VEGF treatment is active in heavily pretreated HER2-positive breast cancer[J].Ann Oncol.2013，24（12）：3004-3011.

[11] 朱巧英，周鋒盛，陳俊，等. 對比增強超聲造影對乳腺不典型腫塊的診斷價值[J].江蘇醫(yī)藥，2014，40（13）：1559-1561.

[12] 丁炎，周鋒盛，陳俊，等.乳腺癌超聲造影特征與諾丁漢預后指數的相關性[J].中華內分泌外科雜志，2012，06（2）：94-97.

[13] Knoop AS， L?nkholm AV， Jensen MB， et al.Estrogen receptor， Progesterone receptor， HER2 status and Ki67 index and responsiveness to adjuvant tamoxifen in postmenopausal high-risk breast cancer patients enrolled in the DBCG 77C trial[J].Eur J Cancer，2014，50（8）：1412-1421.