陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體Slc26a9在消化系統(tǒng)中的表達(dá)和功能及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

劉雪梅，文國(guó)容，金 海，程曉明 綜述，庹必光，李濤浪△ 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州遵義 563003；2.貴州省消化疾病研究所，貴州遵義 563003；3.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院甲乳外科，貴州遵義 563003)

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·綜 述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.19.040

陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體Slc26a9在消化系統(tǒng)中的表達(dá)和功能及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

劉雪梅1，2，文國(guó)容1，2，金 海1，2，程曉明3綜述，庹必光1,2▲，李濤浪3△審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州遵義 563003；2.貴州省消化疾病研究所，貴州遵義 563003；3.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院甲乳外科，貴州遵義 563003)

Slc26a9；消化系統(tǒng)；生理功能；相關(guān)疾病狀態(tài)

Slc26a9是新近發(fā)現(xiàn)的多功能陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)家族中的一員，主要表達(dá)在肺[1]和胃[2]的黏膜上皮細(xì)胞上，通過(guò)不同的生理學(xué)功能模式參與調(diào)節(jié)氯離子(Cl-)和碳酸氫根離子(HCO3-)的轉(zhuǎn)運(yùn)。目前，已有的研究發(fā)現(xiàn)Slc26a9在不同器官中有著不同的生理功能，并與某些疾病的發(fā)生關(guān)系密切，但其在消化道中研究較少。本文就Slc26a基因家族的分類情況，Slc26a9在不同組織器官中的表達(dá)和可能的功能模式，在消化系統(tǒng)中的表達(dá)和最有可能扮演的生理學(xué)角色及其與消化道相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)聯(lián)進(jìn)行綜述和評(píng)論。旨在系統(tǒng)、全面地認(rèn)識(shí)Slc26a9作為一個(gè)全新發(fā)現(xiàn)的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體在消化系統(tǒng)中的重要作用，對(duì)于豐富消化道相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制和尋求后續(xù)靶點(diǎn)治療有著十分重要的科學(xué)價(jià)值和臨床意義。

1 Slc26a基因多功能陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)家族

Slc26a陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)器是新近發(fā)現(xiàn)的多功能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因家族，對(duì)Cl-、HCO3-、硫酸根離子(SO42-)、碘離子(I-)等各種單價(jià)和二價(jià)陰離子進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，以此來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的pH值和液體的分泌[3]。該基因家族共包含11個(gè)亞基，除了Slc26a10可能是假基因外，其余亞基根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)特性可分成三大類[4]：第一類是選擇性SO42-轉(zhuǎn)運(yùn)體，包括了Slc26a1和Slc26a2。Slc26a1表達(dá)在肝臟和腎臟的基底膜上[5-7]，是4,4′-二異硫氰酸二丙乙烯-2,2′-二磺酸(DIDS)敏感的SO42-轉(zhuǎn)運(yùn)體并伴有微量轉(zhuǎn)運(yùn)Cl-的功能[5]。Slc26a2在腎臟的近端小管和腸道中表達(dá)[8-10]，介導(dǎo)電中性的離子交換，接收SO42-、Cl-和草酸鹽作為底物并兼有轉(zhuǎn)運(yùn)I-和硝酸根離子的功能[10]。第二類是一系列的Cl-/HCO3-轉(zhuǎn)運(yùn)體，包括Slc26a3、Slc26a4和Slc26a6，他們都表達(dá)在上皮細(xì)胞的黏膜側(cè)細(xì)胞膜上，對(duì)于調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的Cl-和HCO3-轉(zhuǎn)運(yùn)有著十分重要的作用。Slc26a3最初由于其在結(jié)腸腺瘤和腺癌中表達(dá)下調(diào)故被定義為腫瘤的抑癌基因[11]，而其功能主要是在消化系統(tǒng)中作為Cl-/HCO3-轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)腸腔側(cè)Cl-的吸收和HCO3-的分泌[12-14]，Slc26a3基因的突變會(huì)導(dǎo)致先天性氯離子腹瀉[15]。Slc26a6廣泛表達(dá)在各個(gè)器官中，其功能也主要取決于所表達(dá)的器官。在胰腺中，Slc26a6主要是調(diào)節(jié)HCO3-的分泌[16]，而在空腸中卻扮演了調(diào)節(jié)HCO3-吸收的角色[17]。Slc26a4在腎臟中主要是轉(zhuǎn)運(yùn)陰離子和I-[18-20]。而該蛋白的突變與一些基因病如潘氏綜合征和遺傳性耳聾相關(guān)[4，20-21]。第三類是由Slc26a7和Slc26a9組成的離子通道。Slc26a7在腎臟和胃壁細(xì)胞的基底膜上表達(dá)[22-23]。Slc26a7的缺失導(dǎo)致了遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒和胃酸缺乏[24]。Slc26a9主要在呼吸道[1]和上消化道[25]中表達(dá)，其具體的生理功能及其與相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)將在本文中進(jìn)行闡述。Slc26a5、Slc26a8、Slc26a11目前均未納入以上三組分類，他們的生物學(xué)特性仍需要進(jìn)一步研究。

2 Slc26a9在不同組織器官中的表達(dá)和功能

Slc26a9是Slc26家族中的一員，是在Slc26a家族中的其他亞型基礎(chǔ)上進(jìn)行的同源性克隆。Slc26a9定位于人類一號(hào)染色體上的1q31-32，編碼791個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)[26]。SLC26A9(人類)/Slc26a9(小鼠)主要表達(dá)在肺[26]和胃[2，27]的黏膜上皮上，少量表達(dá)在近端十二指腸[25]，極少量表達(dá)在遠(yuǎn)端十二指腸、胰腺[25]、腎臟[28]、神經(jīng)系統(tǒng)[29]、生殖道[30]和前列腺[26]。以往的電生理研究通過(guò)測(cè)量表達(dá)有Slc26a9的非洲爪蟾卵母細(xì)胞、人胚胎腎(human embryonic kidney，HEK)細(xì)胞及COS-7細(xì)胞的電流，表明Slc26a9可以作為高選擇性的Cl-通道同時(shí)對(duì)氫氧根離子(OH-)/HCO3-有少量的通透性，而這個(gè)功能在不同細(xì)胞中被WNK激酶和囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)調(diào)節(jié)[30-33]。另外，Loriol等[31]研究發(fā)現(xiàn)高濃度的HCO3-能夠增強(qiáng)Slc26a9導(dǎo)電性。目前，對(duì)其功能的研究焦點(diǎn)主要在Slc26a9與CFTR之間的相互調(diào)節(jié)作用。大部分研究都發(fā)現(xiàn)Slc26a9在呼吸道中能增強(qiáng)CFTR的功能和活性[32，34]，而在不同狀態(tài)下，Slc26a9的功能可被CFTR進(jìn)行正負(fù)調(diào)節(jié)[33，35]。與此同時(shí)，通過(guò)在非洲爪蟾卵母細(xì)胞、HEK細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的電生理研究發(fā)現(xiàn)了Slc26a9有可能具備三種功能模式：(1)Cl-通道[28，31-32，34-35]；(2)Cl-/HCO3-交換體[27，29，36]；(3)鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)體[29]。此外，Slc26a9蛋白質(zhì)還可以和不同的傳導(dǎo)體共同作用對(duì)I-、葡萄糖、SO42-和鈀離子等進(jìn)行傳導(dǎo)[30-31]。因此，目前Slc26a9確切的生理功能仍十分爭(zhēng)議。

3 Slc26a9在消化道中的生理功能

在消化道中，Slc26a9主要集中表達(dá)在胃的壁細(xì)胞、表面上皮細(xì)胞和胃腺體深層細(xì)胞黏膜側(cè)的細(xì)胞膜上，并與氫-鉀腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATP酶)的定位相同[2，27]。最初發(fā)現(xiàn)Slc26a9在胃表面細(xì)胞上表達(dá)并介導(dǎo)HCO3-的分泌，而該功能在體外可被銨根離子(NH4+)所抑制[27]。該結(jié)果的發(fā)表在當(dāng)時(shí)產(chǎn)生了另一個(gè)科學(xué)疑問(wèn)：既然NH4+能抑制Slc26a9的功能，而幽門螺桿菌感染時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的氨，是否在該疾病狀態(tài)下Slc26a9的表達(dá)會(huì)減少；此外，是否可以解釋幽門螺桿菌感染時(shí)導(dǎo)致的胃酸對(duì)胃黏膜的損傷及潰瘍的形成是由Slc26a9轉(zhuǎn)運(yùn)HCO3-的功能被削弱而發(fā)生。然而，在之后的動(dòng)物研究中卻發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染的小鼠胃表面細(xì)胞的mRNA和蛋白質(zhì)較對(duì)照組均明顯上調(diào)，這可能是為了克服由于幽門螺桿菌感染后慢性抑制Slc26a9介導(dǎo)的HCO3-分泌功能的代償反應(yīng)[37]。之后，Demitrack等[36]基于Slc26a9基因敲除小鼠模型，利用雙光子共聚焦顯微鏡造成對(duì)小鼠胃黏膜的損傷，證實(shí)了在胃黏膜損傷時(shí)胃表面細(xì)胞上的Slc26a9可被激活，通過(guò)其陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能來(lái)調(diào)節(jié)HCO3-的分泌。以上研究表明：在胃中Slc26a9可以作為Cl-/HCO3-轉(zhuǎn)運(yùn)體參與胃HCO3-分泌的調(diào)節(jié)，可能在胃黏膜保護(hù)機(jī)制中扮演重要角色。然而之后的報(bào)道卻質(zhì)疑了這種說(shuō)法，首先是Xu等[2]利用Slc26a9基因敲除動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，Slc26a9基因的缺失導(dǎo)致了小鼠胃酸分泌的驟減，并伴有壁細(xì)胞管狀囊泡的缺失，提出了在胃中Slc26a9也許是作為Cl-通道參與調(diào)節(jié)胃酸的分泌。此外，本研究小組發(fā)現(xiàn)：利用Ussing chamber實(shí)驗(yàn)測(cè)定胃竇部的HCO3-分泌和短路電流，Slc26a9基因敲除小鼠的各項(xiàng)數(shù)據(jù)較野生型小鼠明顯增高(劉雪梅未發(fā)表的數(shù)據(jù))，這表明雖然Slc26a9在胃竇中高表達(dá)[25]，但其缺失并未影響小鼠胃竇HCO3-的分泌和Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)。顯然，這并不支持Slc26a9的生理功能是作為Cl-/HCO3-轉(zhuǎn)運(yùn)體。因此，Slc26a9在胃中，乃至整個(gè)消化道中的生理功能仍需要進(jìn)一步研究。

近期基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)Slc26a9基因單核苷酸多態(tài)性增加了囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)所導(dǎo)致的嬰兒胎糞性腸梗阻的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[38]，研究者們對(duì)Slc26a9在腸道中的表達(dá)和功能進(jìn)行了研究。早期研究顯示，Slc26a9在十二指腸上有微弱的表達(dá)[27]，活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)Slc26a9基因的缺失導(dǎo)致了小鼠十二指腸的HCO3-分泌無(wú)論是基礎(chǔ)狀態(tài)下，還是在低酸刺激下抑或是前列腺素E2刺激下都銳減，這說(shuō)明Slc26a9在十二指腸中對(duì)于酸誘導(dǎo)的HCO3-分泌有著十分重要的調(diào)節(jié)作用[39]。為了更好地了解Slc26a9在胃腸道中的表達(dá)和功能，本研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了更進(jìn)一步的研究[25]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Slc26a9在小鼠和人類胃腸道中的表達(dá)是一致的：主要表達(dá)在胃體、胃竇，其次是近端十二指腸，而在發(fā)生胎糞性腸梗阻的遠(yuǎn)端腸道(結(jié)腸和回腸)并無(wú)表達(dá)。本研究團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，盡管Slc26a9在近端十二指腸僅有微弱表達(dá)，但其缺失不僅使CFTR敲除小鼠的生存率銳減，還削弱了近端十二指腸HCO3-和水的分泌。這表明，Slc26a9對(duì)于調(diào)節(jié)近端十二指腸HCO3-的分泌起著至關(guān)重要的作用，而Slc26a9基因與胎糞性腸梗阻發(fā)生相關(guān)的原因可能是其缺失引起了上消化道功能的紊亂，導(dǎo)致了消化失調(diào)并削弱了消化道下游的信號(hào)[25]。作者認(rèn)為，該項(xiàng)研究更為關(guān)鍵的是闡述了在近端十二指腸中對(duì)于介導(dǎo)HCO3-的分泌，Slc26a9具有以下幾個(gè)可能的功能模式，這對(duì)豐富認(rèn)知Slc26a9的生理作用有著十分重要的意義。(1)Cl-通道：基于Slc26a9是除CFTR以外的表達(dá)在十二指腸隱窩的離子通道[25]，故其可扮演一個(gè)類似于CFTR的Cl-通道與十二指腸黏膜上其他的Cl-/HCO3-交換體共同作用來(lái)調(diào)節(jié)HCO3-的分泌。(2)Cl-/HCO3-交換體：其本身可以充當(dāng)一個(gè)交換體，與Cl-通道CFTR一起對(duì)HCO3-進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。(3)與在呼吸道中所報(bào)道的結(jié)果一致[32，34]，Slc26a9與CFTR在結(jié)構(gòu)和功能上相互作用，Slc26a9加強(qiáng)了CFTR對(duì)十二指腸HCO3-分泌的作用。(4)基于Slc26a9在十二指腸隱窩表達(dá)，其可能與跨膜上皮的離子轉(zhuǎn)運(yùn)不直接相關(guān)，而是與細(xì)胞容積的調(diào)節(jié)、遷移、凋亡、分化相關(guān)，在這種情況下，其對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)有可能是基于細(xì)胞生長(zhǎng)和分化改變后的繼發(fā)現(xiàn)象。

4 Slc26a9與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)

Slc26a9基因的變異可以導(dǎo)致某些消化道疾病的發(fā)生，目前的研究主要關(guān)注該基因與CF引起的相關(guān)消化道疾病之間的關(guān)系。CF是由于CFTR基因的突變導(dǎo)致的一組包括新生兒胎糞性腸梗阻、生長(zhǎng)緩慢、膽汁分泌異常、慢性肺部感染及相關(guān)性糖尿病的遺傳性疾病[40]。因在對(duì)Slc26a9生理功能的探尋中發(fā)現(xiàn)其與CFTR在結(jié)構(gòu)和功能上相互作用，不僅能夠激活CFTR的活性還能改變Slc26a9的功能[3]，故近年來(lái)人們?cè)絹?lái)越關(guān)注Slc26a9基因的變異是否與CF相關(guān)疾病存在關(guān)系。

Sun等[38]在Nature Genetics上報(bào)道，利用全基因組關(guān)聯(lián)性分析發(fā)現(xiàn)了位于Slc26a9基因內(nèi)區(qū)的rs4077468，該位點(diǎn)的突變?cè)黾恿薈F新生兒發(fā)生胎糞性腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)性[38]。隨后，另一實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過(guò)測(cè)定循環(huán)免疫胰蛋白酶原發(fā)現(xiàn)了Slc26a9基因上的一個(gè)危險(xiǎn)的等位基因位點(diǎn)rs7512462，其不僅增加了胎糞性腸梗阻的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)與胰腺疾病的發(fā)病相關(guān)[41]。同期的研究中更加肯定了Slc26a9基因的單核苷酸多態(tài)性與囊性纖維化相關(guān)性糖尿病(cystic fibrosis related diabetes，CFRD)發(fā)病的直接關(guān)聯(lián)[40]。令人驚訝的是，Slc26a9基因中兩個(gè)處于完全連鎖不平衡的核苷酸多態(tài)性(rs4077468、rs4077469)增加了CFRD的發(fā)病，但同樣的基因改變?cè)?型糖尿病的發(fā)病中卻對(duì)機(jī)體起到了保護(hù)作用[40，42]。這一系列研究結(jié)果提示：在胰腺中，由于Slc26a9基因的突變使其作為Cl-通道功能出現(xiàn)異常，可能通過(guò)逐步破壞胰腺外分泌組織和削弱β細(xì)胞的功能來(lái)影響胰腺的外分泌功能；也可能是其本身通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素的分泌在糖代謝中起重要的調(diào)節(jié)作用[40]。因此，基于以上的發(fā)現(xiàn)和Slc26a9在胰腺中確實(shí)有表達(dá)[25]，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的研究用于探尋Slc26a9對(duì)于胰腺內(nèi)、外分泌功能的影響顯得十分有意義。本研究團(tuán)隊(duì)利用Slc26a9基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)：相比正常野生型小鼠,在活體狀態(tài)下Slc26a9基因敲除小鼠胰液的分泌和對(duì)葡萄糖的耐受均是顯著降低的，這提示Slc26a9的缺失確實(shí)影響了胰腺的內(nèi)、外分泌功能(李濤浪未發(fā)表的數(shù)據(jù))。因此，作者相信隨著研究的逐步深入，探尋Slc26a9影響胰腺功能的機(jī)制將很好地解釋該基因的單核苷酸多態(tài)性與CF相關(guān)胎糞性腸梗阻及CFRD的關(guān)系。

而其他一些與CF不相關(guān)的消化系統(tǒng)疾病，如消化性潰瘍和普通糖尿病的發(fā)病，雖然目前尚缺乏文獻(xiàn)報(bào)道，但根據(jù)本研究團(tuán)隊(duì)的前期實(shí)驗(yàn)，作者認(rèn)為上述消化系統(tǒng)疾病可能也與Slc26a9基因突變和功能的改變密切相關(guān)，而相關(guān)研究也是本研究團(tuán)隊(duì)未來(lái)的規(guī)劃。作者相信相關(guān)的靶點(diǎn)治療也應(yīng)該是未來(lái)胃黏膜保護(hù)機(jī)制研究和糖尿病治療的方向，這將會(huì)對(duì)相關(guān)疾病的診治提供一個(gè)全新的切入點(diǎn)。

5 結(jié) 語(yǔ)

Slc26a9作為一個(gè)新近發(fā)現(xiàn)的基因，其在消化系統(tǒng)中的生理功能和與相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)仍需更加深入的研究，這對(duì)豐富消化系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和新藥物靶點(diǎn)的開發(fā)有著十分重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81560456,81660098，81572438)，貴州省科技計(jì)劃項(xiàng)目(黔科合平臺(tái)人才[2016]5608)，貴州省留學(xué)人員科技創(chuàng)新項(xiàng)目(黔人項(xiàng)目資助合同[2016]-14號(hào))。 作者簡(jiǎn)介：劉雪梅(1983-)，副主任醫(yī)師，博士/博士后，主要從事離子通道在消化道腫瘤及胃腸黏膜保護(hù)機(jī)制中作用的研究?！?/p>

，E-mail：0078029@sina.com；▲共同通信作者，E-mail：tuobiguang@aliyun.com。

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