基于生存分析法的降鈣素原在ICU膿毒血癥患者抗生素使用時(shí)間的研究

黃建樂(lè)+郭宇芳+許敏

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)降鈣素原（簡(jiǎn)稱PTC）在指導(dǎo)抗生素使用時(shí)間上的有效性，為臨床合理應(yīng)用抗生素提供參考依據(jù)。方法：隨機(jī)抽取2013年1月-2016年1月在本院ICU住院的患有膿毒血癥的患者共120例作為研究對(duì)象，根據(jù)是否使用PCT指導(dǎo)抗生素使用情況分為試驗(yàn)組（PCT指導(dǎo)）65例、對(duì)照組（常規(guī)指導(dǎo)）55例，使用生存分析法對(duì)兩組抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間、疾病緩解時(shí)間進(jìn)行分析。結(jié)果：試驗(yàn)組抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間及病情緩解時(shí)間均低于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；生存分析亦顯示了相同的結(jié)果，Log-rank卡方檢驗(yàn)P<0.05。兩組患者28 d死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：PCT指導(dǎo)抗生素策略能夠縮短膿毒癥患者的抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間及病情緩解時(shí)間對(duì)死亡率無(wú)顯著影響，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 膿毒癥； 降鈣素原； 抗生素使用時(shí)間； 生存分析

【Abstract】 Objective：To evaluate the validity of calcitonin original （PTC） in the guidance on antibiotic use time， to provide a reference basis for reasonable application of antibiotics.Method：120 patients with sepsis in ICU were selected as the research objects from January 2013 to January 2013. They were divided into the experimental group （PCT guide） of 65 cases and control group （conventional） of 55 cases according to whether used PCT as the guidance in antibiotics usage，the antibiotics use time，ICU stay time and disease relief time of two groups were analyzed with survival analysis method.Result：The antibiotic use time， ICU stay time and remission time in experimental group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Survival analysis also showed the same result， the Log-rank chi-square test P<0.05.Two groups of 28-days mortality were no statistically significant difference（P<0.05）.Conclusion：Antibiotics PCT guidance strategy can reduce the antibiotic use time，ICU stay time and remission time，it has no significant effect on mortality， worth to clinical promotion.

【Key words】 Sepsis； Calcitonin original； Antibiotic use time； Survival analysis

First-authors address：Xinjiang Yili Prefecture Friendship Hospital，Yining 835000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.007

重癥監(jiān)護(hù)病房（簡(jiǎn)稱ICU）是收治急危重患者主要場(chǎng)所，患者以急、危、重為主要特點(diǎn)，由于患者抵抗力下降，較易并發(fā)各種感染，其中膿毒血癥較為常見(jiàn)。膿毒血癥是由細(xì)菌感染而引發(fā)的全身炎癥性反應(yīng)，可引發(fā)嚴(yán)重休克、全身多器官功能衰竭而導(dǎo)致較高致死率[1-2]，抗感染治療是改善其預(yù)后、降低死亡率的重要方法。但抗生素濫用情況這幾年尤為突出[3-4]，抗生素合理使用方法是目前臨床醫(yī)生急需解決的難題，目前常規(guī)使用得白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（簡(jiǎn)稱CPR）等炎性指標(biāo)雖具有一定指導(dǎo)價(jià)值，但缺乏特異性。降鈣素原（簡(jiǎn)稱PCT）是于1992年發(fā)現(xiàn)的人類降鈣素前體物質(zhì)，在全身性細(xì)菌感染時(shí)血清PCT含量可增加幾十倍，具有極高的敏感性，而正常人血清中僅含微量。為探討ICU膿毒血癥患者PCT水平對(duì)抗生素使用時(shí)間的指導(dǎo)作用，本研究對(duì)近三年ICU膿毒血癥患者進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)抽取2013年1月-2016年1月在本院ICU住院的患有膿毒血癥患者共120例作為研究對(duì)象，所有患者均符合2012年國(guó)際膿毒癥診療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，年齡12～72歲，平均（45.12±12.54）歲；男71例，女49例；漢族78例，少數(shù)民族42例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②住院時(shí)間≥3 d。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①中途轉(zhuǎn)院轉(zhuǎn)科、自動(dòng)出院的患者；②合并惡性腫瘤、艾滋病等引起免疫系統(tǒng)功能紊亂的疾病；③發(fā)生真菌感染；④近期使用免疫抑制的患者；⑤合并必須進(jìn)行長(zhǎng)期抗生素治療的其他感染。根據(jù)是否使用PCT指導(dǎo)抗生素使用情況分為試驗(yàn)組（PCT指導(dǎo)）65例，對(duì)照組（常規(guī)指導(dǎo)）55例，兩組患者的年齡、性別、民族等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 本研究采取回顧性病例-對(duì)照實(shí)驗(yàn)的研究方法，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的兩組患者使用生存分析法對(duì)抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間、疾病緩解時(shí)間進(jìn)行分析。所有的檢測(cè)手段和治療方案均通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并且取得患者或其代理人的書(shū)面正式同意，安全監(jiān)測(cè)員負(fù)責(zé)監(jiān)控試驗(yàn)進(jìn)程和不良事件。

1.2.1 治療方法 兩組患者均采取早期集束化治療方案，主要治療措施包括：（1）及早抗感染治療，1 h內(nèi)給予經(jīng)驗(yàn)性抗感人治療，后續(xù)針對(duì)病原菌的目標(biāo)治療，應(yīng)遵循早期、足量、足療程的原則；（2）建立中心靜脈導(dǎo)管，2 h內(nèi)建立中心靜脈導(dǎo)管，隨時(shí)監(jiān)測(cè)CVP、SevO和SvO；（3）初始液體復(fù)蘇，2 h內(nèi)進(jìn)行液體復(fù)蘇，先晶后膠，控制輸液量；（4）其他對(duì)癥處理，包括吸氧、使用血管活性藥物，尤其對(duì)于合并膿毒性休克時(shí)，需用去甲腎上腺素加用血管加壓素；⑤監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，監(jiān)測(cè)乳酸、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能等，隨時(shí)調(diào)整治療方案；⑥積極治療原發(fā)疾病。

1.2.2 指導(dǎo)方法 （1）對(duì)照組：根據(jù)抗生素使用指南指導(dǎo)抗生素治療時(shí)間，按規(guī)定使用時(shí)間為10～14 d。主要依據(jù)患者臨床癥狀是否緩解、血常規(guī)、痰細(xì)菌學(xué)、X線片或CT變化等指導(dǎo)抗生素使用。（2）試驗(yàn)組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，實(shí)施PCT指導(dǎo)下的抗生素治療，患者入院后每天測(cè)量PCT含量，并根據(jù)PCT水平指導(dǎo)使用抗生素[5]：①PTC<0.25 ng/L，完全停用抗生素；②PTC為0.26～0.50 ng/L或PTC下降≥80%的峰值時(shí)，可考慮停用抗生素；③PTC≥0.50 ng/L，

且PTC下降小于80%的峰值時(shí)，采取降階梯治療（由原來(lái)的多種抗生素聯(lián)合減為一種：④PTC≥0.50 ng/L，且PTC高于峰值水平，需要更換抗生素種類或治療方案。

1.2.3 PCR測(cè)定 空腹抽取靜脈血5 mL，使用德國(guó)Diagnostica公司檢測(cè)試劑盒進(jìn)行測(cè)定，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，使用酶標(biāo)儀檢測(cè)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，待測(cè)樣品所得吸光度可以經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線而計(jì)算得到。PTC正常參考值<0.2 ng/L，>0.5 ng/L提示明確有細(xì)菌感染。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行錄入和分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier生存分析對(duì)抗生素使用時(shí)間等指標(biāo)進(jìn)行分析并采用Log-rank進(jìn)行檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者死亡率、抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間及病情緩解時(shí)間比較 試驗(yàn)組抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間及病情緩解時(shí)間低于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者28 d死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 基于結(jié)局的兩組患者抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間及病情緩解時(shí)間比較的生存分析 生存分析顯示試驗(yàn)組抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間及病情緩解累計(jì)生時(shí)間均低于對(duì)照組，Log-rank卡方檢驗(yàn)值分別為17.098、23.854和7.468，P值分別為0.000、0.000和0.006。具體生存函數(shù)見(jiàn)圖1～3。

3 討論

膿毒癥作為重癥監(jiān)護(hù)室常見(jiàn)的并發(fā)癥易發(fā)展多器官功能衰竭，致死率較高，大量研究結(jié)果顯示其死亡率可達(dá)到18%～60%[6-8]，因此及時(shí)合理的抗生素是影響其預(yù)后的重要因素，但抗生素使用時(shí)間對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸有著重要影響，以往對(duì)生素使用時(shí)間指導(dǎo)常使用白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CPR等指標(biāo)缺乏特異性，故需要更為科學(xué)的監(jiān)控指標(biāo)。降鈣素原具有較高的特異性，近年來(lái)受到較為廣泛的應(yīng)用[9-11]。PCT一般僅在足月的新生兒中生理性升高，其他情況均為病理性升高，尤其是細(xì)菌感染性炎癥，敏感性極高。降鈣素原作為近年來(lái)使用的炎癥指標(biāo)，由116個(gè)氨基酸組成，其分子結(jié)構(gòu)由降鈣素、下鈣素和一個(gè)含57個(gè)氨基酸的N-末端碎片組成[12]。發(fā)生膿毒癥時(shí)釋放的毒素可抑制PTC的降解，從而使得血中PTC含量升高，但其生物學(xué)作用機(jī)制尚不完全清楚，可能在細(xì)胞因子的調(diào)控中發(fā)揮重要作用[13-14]。與其他炎性介質(zhì)不同的是PTC在體外穩(wěn)定性很好，在室溫下數(shù)小時(shí)不易變化，且檢驗(yàn)方法簡(jiǎn)單，所需時(shí)間較短，結(jié)果穩(wěn)定。研究表明，PCT可作為膿毒癥診斷的標(biāo)志物，但對(duì)于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT能否指導(dǎo)治療效果的確定性仍要商榷[15]。

目前抗生素耐藥問(wèn)題較為嚴(yán)重，尤其在我國(guó)已經(jīng)嚴(yán)重威脅公共健康的。而對(duì)于膿毒血癥患者在由于疾病其特殊性及藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的特點(diǎn)，需要使用較大劑量的抗生素，如何在保證療效的前提下嚴(yán)格控制抗生素的使用，降鈣素原在指導(dǎo)抗生素使用方面的作用得到了廣泛關(guān)注。本研究t檢驗(yàn)和生存分析均顯示了PTC指導(dǎo)抗生素的使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間及疾病緩解時(shí)間均短于常規(guī)白細(xì)胞、CPR的指導(dǎo)模式，且兩種指導(dǎo)模式對(duì)預(yù)后并無(wú)顯著影響，提示PTC指導(dǎo)抗生素使用對(duì)控制抗生素使用有積極作用。周發(fā)偉等[16]今年對(duì)PTC在膿毒癥治療中指導(dǎo)的Meta分析中也指出了PTC指導(dǎo)抗生素的使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于常規(guī)指導(dǎo)方法，但對(duì)致死率影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。同時(shí)，相關(guān)研究也顯示了動(dòng)態(tài)觀察PTC水平在評(píng)估膿毒癥和抗生素使用均有重要作用[17-18]。相關(guān)研究還顯示，PCT水平不受機(jī)體免疫狀態(tài)的影響[19]。因此臨床可以根據(jù)PCT含量更加準(zhǔn)確科學(xué)地判斷抗生素的治療效果，從而及時(shí)調(diào)整治療方案，控制抗生素的使用時(shí)間和方式。故PTC的測(cè)定對(duì)膿血癥患者病情及抗生素使用均具有重要作用，一方面可以顯著縮短使用抗生素的時(shí)間，防止耐藥性和交叉感染，使治療最優(yōu)化從而達(dá)到改善預(yù)后的目的。同時(shí)，通過(guò)抗生素的合理使用，使患者病情緩解所需時(shí)間及入住ICU時(shí)間均縮短，從而減少了醫(yī)療支出，減輕了國(guó)家和個(gè)人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有著重大的社會(huì)效益。

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（收稿日期：2016-11-28） （本文編輯：周亞杰）