血液透析患者高磷血癥的最新診療進展

李云逸，尹良紅*，余宗超，陳德臻，Hocher Berthold，Wolfgang Pommer，胡波，董向楠，陳祖輝

（1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，廣東 廣州 510632；2德國坡斯坦大學(xué)；3德國KfH透析移植董事會醫(yī)學(xué)部）

·綜述·

血液透析患者高磷血癥的最新診療進展

李云逸1，尹良紅1*，余宗超1，陳德臻1，Hocher Berthold2，Wolfgang Pommer3，胡波1，董向楠1，陳祖輝1

（1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，廣東 廣州 510632；2德國坡斯坦大學(xué)；3德國KfH透析移植董事會醫(yī)學(xué)部）

血液透析患者普遍存在高磷血癥，高磷血癥會引起臨床上諸多嚴(yán)重并發(fā)癥，其中最嚴(yán)重的就是增加了透析病人心血管事件的發(fā)生率和病死率。目前主要治療措施包括：飲食控制，充分透析，磷結(jié)合劑的使用，手術(shù)治療。本研究現(xiàn)對血液透析患者高磷血癥的診療現(xiàn)狀予以綜述。

高磷血癥；血液透析；磷結(jié)合劑

隨著慢性腎臟病 （chronic kidney disease，CKD）的發(fā)病率逐年升高，高磷血癥作為血液透析患者常見并發(fā)癥也越來越引起人們的重視。實驗［1］表明，血磷水平升高在礦物質(zhì)和骨代謝紊亂中扮演了關(guān)鍵角色，是導(dǎo)致血液透析患者心血管死亡和全因死亡的獨立危險因素。如何有效地控制血透患者高磷血癥仍是現(xiàn)在亟需攻克的難題之一。本研究對血液透析患者高磷血癥的診治新進展綜述如下。

1 高磷血癥與CKD

雖然，高磷血癥對血液透析患者造成了重大的甚至是致命性危害，但是并不能 “談磷色變”。因為磷作為人體的重要組成部分，對生命活動起著不可或缺的作用，這也是目前反對過度限磷的重要原因。腎臟是磷排泄的主要器官。對于腎功能正常的人，每天攝入和排出機體的磷是相對平衡的。也就是說血磷水平在正常人體中是相對穩(wěn)定的，即 0.87～1.45 mmol／L。當(dāng)腎功能受損時，腎臟排泄磷的能力逐漸下降，磷在體內(nèi)蓄積。當(dāng)血磷濃度超過1.45 mmol／L時，即可診斷為高磷血癥。目前，單純的血液透析治療對血磷清除能力有限，也就決定了必須 “多管齊下”，綜合處理高磷血癥。

2 高磷血癥的危害

2.1 高磷血癥與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，血磷升高后可導(dǎo)致鈣磷乘積增高，形成磷酸鈣沉積于組織，從而降低血鈣；同時高血磷可導(dǎo)致繼發(fā)性成纖維細(xì)胞因子 23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）水平升高。FGF-23被認(rèn)為是最重要的調(diào)磷因子之一，當(dāng)其升高時可抑制近曲小管1α-羥化酶，導(dǎo)致1,25-（OH）2VitD3水平下降［2］，使近曲小管減少合成骨化三醇，加重低鈣血癥。眾所周知，高血磷和低血鈣可通過負(fù)反饋機制促進甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的分泌［3］。研究［4］表明，高磷血癥可直接導(dǎo)致血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的發(fā)生，而并不依賴于血鈣和1,25-（OH）2VitD3的水平，主要表現(xiàn)在：高血磷直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生、促進PTH基因表達(dá)、mRNA合成、PTH分泌［4-7］，引起SHPT。多項體內(nèi)和體外實驗［8-9］都表明，增加飲食或細(xì)胞外液中磷的濃度，可導(dǎo)致實驗動物甲狀旁腺分泌PTH增加，這進一步佐證了血磷升高是引起終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）患者發(fā)生SHPT的獨立危險因素。同時不容忽視的是，SHPT反過來又可加重高血磷和低血鈣的情況，形成惡性循環(huán)。

2.2 高磷血癥與血管鈣化流行病學(xué)調(diào)查［10］表明，ESRD患者中心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)50%，比同等條件下普通人群的發(fā)生率高10～20倍。通過匯總近年來透析患者死亡病例，不難看出約半數(shù)的患者死于心腦血管意外。血管鈣化已經(jīng)成為制約透析患者生存時間和生存質(zhì)量最重要的因素之一。并且有研究［11］表明血管鈣化中的沉積物多為羥基磷灰石，這是一種極難消除的高度不溶物，所以對于透析患者血管鈣化問題，預(yù)防的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于治療。這不斷鞭策著人們尋找血管鈣化的危險因素。Mathew等［12］的動物實驗證實，高磷血癥可促進血管內(nèi)膜形成類成骨細(xì)胞，引起血管壁鈣化。而Che等［13］在尿毒癥大鼠血管鈣化模型中發(fā)現(xiàn)磷結(jié)合劑能顯著抑制血管鈣化。Raggi等［14］對205例冠狀動脈和主動脈鈣化的多元回歸分析也顯示出血磷水平是預(yù)測冠狀動脈鈣化的獨立因素。有研究［15］表明，高磷血癥是ESRD患者血管鈣化乃至發(fā)生心血管意外的元兇。徐斌等［16］用數(shù)據(jù)揭示出血磷與血管鈣化的關(guān)系：血磷＞2.10 mmol／L，患者心血管意外的死亡危險性增加56%，猝死的危險性增加27%，鈣磷乘積每增加10 mg2／dL2，猝死的危險性增加11%。高磷血癥引起血管鈣化的機制尚不完全明確，研究［17］表明，當(dāng)血磷濃度升高時，過量的鈣鹽沉積于骨外軟組織引起血管鈣化；高血磷通過NaPi-Ⅲ的作用，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)成骨細(xì)胞樣的基因表達(dá)，促進血管鈣化；同時磷酸鹽也可直接作用于血管平滑肌細(xì)胞引起細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管鈣化。

2.3 高磷血癥與CKD－MBDCKD-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（CKD-MBD）是血液透析患者的常見并發(fā)癥，發(fā)病率幾乎達(dá)到100%。高磷血癥與CKD-MBD關(guān)系密切，其中主要原因是高磷促進PTH過度分泌引起SHPT，PTH促進骨吸收和骨形成。同時血磷升高可抑制活性維生素D合成，阻止維生素D對骨的協(xié)同作用。除此此外，代謝性酸中毒可以促進骨鹽溶解［18］，干擾1,25-（OH）2VitD3的合成。

3 高磷血癥的治療

3.1 飲食控制磷主要經(jīng)胃腸道吸收，因此飲食控制顯得尤為重要。但磷主要來源于富含蛋白質(zhì)的食物，限磷必然導(dǎo)致蛋白質(zhì)攝入不足，尤其是對于蛋白質(zhì)大量消耗的透析患者來說極有可能引發(fā)營養(yǎng)不良，引發(fā)嚴(yán)重后果。那么就要求選擇磷／蛋白質(zhì)比值低的食物，同時鑒于人體對不同來源的磷吸收效率不同，無機磷的吸收率可高達(dá)90%～100%，因此應(yīng)盡量減少無機磷（常見于含磷食物添加劑）的攝入。

3.2 充分透析血液透析技術(shù)升級是一項主動清除血磷的方法，在處理高磷血癥中占核心地位。血透技術(shù)清除血磷的原理是彌散作用，理論上應(yīng)該能夠很好地清除小分子物質(zhì)，但據(jù)臨床觀察，常規(guī)普通透析 （3次／周，4 h／次）并不能很好地控制血磷升高。這與磷在人體內(nèi)的特殊分布有關(guān)，絕大多數(shù)的磷存在于細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外液中的磷僅占1%，這決定了透析對磷的清除能力是有限的。需要合理調(diào)整透析處方，包括透析方式、透析時間、透析頻次等，將血液透析技術(shù)對磷的清除作用發(fā)揮到最大限度。透析方式：在血磷清除方面，血液透析濾過（HDF）比普通透析 （HD）更具優(yōu)勢，且無論采用何種透析模式增加透析器膜面積都能增加磷的清除，但高、低通量透析膜對血磷清除的差別則不明顯。此外采用低鈣透析液 （Ca2＋濃度為1.25 mmol／L）也可能間接促進血磷清除。在透析時間頻次方面，鑒于血磷在體內(nèi)的特殊分布和內(nèi)外液間移動緩慢的特點，增加血流速度對血磷清除影響并不大，但增加透析頻次或增加每次透析時間均能增加磷的清除。 報道［19］顯示， 短時每日透析（short daily HD，SDHD，5～6次／周，1.5～2.5 h／次）或夜間透析 （daily nocturnal HD，DNHD，5～7晚／周，每晚6～8 h）能控制血磷到目標(biāo)水平，但鑒于實際情況難以全面開展。

3.3 磷結(jié)合劑鑒于飲食控制和透析技術(shù)對磷的清除能力有限，幾乎所有的透析患者都需要加用磷結(jié)合劑控制血磷。磷結(jié)合劑按產(chǎn)生時間順序可分為傳統(tǒng)磷結(jié)合劑 （含鋁含鈣磷結(jié)合劑）和新型磷結(jié)合劑 （非含鋁含鈣磷結(jié)合劑）。傳統(tǒng)磷結(jié)合劑主要包括含鋁磷結(jié)合劑和含鈣磷結(jié)合劑，其中含鋁磷結(jié)合劑由于其作用明顯，價格低廉，成為首個臨床使用的磷結(jié)合劑。在降低血鈣濃度和鈣磷乘積方面，傳統(tǒng)鋁劑甚至優(yōu)于后期出現(xiàn)的司維拉姆和鑭制劑，但反復(fù)長期使用含鋁結(jié)合劑可對患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、骨骼等方面造成不良影響。盡管如此，對于部分經(jīng)濟條件差、使用其他傳統(tǒng)藥物難以控制的高磷患者，含鋁磷結(jié)合劑仍然是無奈之選。因此使用含鋁磷結(jié)合劑時，通常采用4周短期療法，避免長期反復(fù)使用，有條件時應(yīng)同時適當(dāng)延長透析時間或增加透析次數(shù)。傳統(tǒng)磷結(jié)合劑中的含鈣制劑是目前臨床應(yīng)用最廣泛的磷結(jié)合劑，可有效降低血磷、iPTH濃度，同時又可補充血鈣，降低其對甲狀旁腺的影響。但當(dāng)鈣過多，不能與磷完全結(jié)合時，多余的鈣在體內(nèi)蓄積就必然導(dǎo)致鈣超載，增加血管鈣化 （包括冠狀動脈和外周血管）及轉(zhuǎn)移性鈣化風(fēng)險。另外使用活性維生素 D3可以增加腸道對鈣的吸收，所以對于使用含鈣磷結(jié)合劑的患者，聯(lián)用活性維生素D3必須慎之又慎。目前常用的含鈣磷結(jié)合劑有碳酸鈣和醋酸鈣兩種，其中醋酸鈣比碳酸鈣作用顯著，因為碳酸鈣只能在酸性環(huán)境中溶解，而醋酸鈣則對酸堿性無明顯要求。但無論使用何種含鈣磷結(jié)合劑都應(yīng)該定期檢測患者的血鈣、磷水平，當(dāng)患者血鈣過高時應(yīng)立即停用。同時在使用含鈣磷結(jié)合劑時可配合使用低鈣透析液以降低鈣負(fù)荷，但透析液中Ca2＋濃度不應(yīng)＜1.25 mmol／L，因其可能不利于iPTH控制。新型磷結(jié)合劑是指不含鈣、鋁的磷結(jié)合劑。目前臨床使用最普及的主要是司維拉姆和碳酸鑭。司維拉姆是第一種在臨床中廣泛應(yīng)用的新型磷結(jié)合劑，也是唯一口服后不被吸收的磷結(jié)合劑，主要成分是多聚鹽酸丙烯胺，它在胃腸道內(nèi)水合膨脹成數(shù)倍于原體積的凝膠，不被吸收而隨糞便排泄。研究［20］表明，司維拉姆能夠有效降低血磷、iPTH、鈣磷乘積等，無降血鈣作用；同時還能有效降低血脂 （包括總膽固醇、低密度脂蛋白等），改善透析患者微炎癥狀態(tài)。與含鈣磷結(jié)合劑相比，司維拉姆結(jié)合磷酸鹽的效果同樣顯著，但其不含鈣，不易導(dǎo)致高鈣血癥，能夠降低心血管事件發(fā)生率。司維拉姆是磷結(jié)合劑發(fā)展史上的一次重大進步，但仍不能稱之為理想的磷結(jié)合劑，主要有以下缺點：①費用昂貴，透析患者常需要長期服藥，部分患者依從性不高；②藥效的發(fā)揮與酸堿度有一定關(guān)系，其在pH 7時藥效最佳，pH較低時結(jié)合磷酸鹽能力下降，而結(jié)合磷酸鹽的位置主要在胃和小腸，這也直接制約了藥效的發(fā)揮；③大量、長期的服用可降低腸道對維生素A、D、E、K的吸收，導(dǎo)致相應(yīng)維生素缺乏；④與碳酸鈣相比，司維拉姆雖延緩了血管鈣化的進展，但胃腸道反應(yīng)更明顯，這也是部分患者不耐受該藥的一個重要原因；⑤報道［21］稱鹽酸司維拉姆有加重CKD患者代謝性酸中毒的風(fēng)險。目前使用的司維拉姆主要分為兩種：鹽酸司維拉姆和碳酸司維拉姆。碳酸司維拉姆對前者進行了進一步改良，在保留前者全部優(yōu)點的前提下，有效規(guī)避了藥物加重代謝性酸中毒的風(fēng)險，并明顯減少胃腸道反應(yīng)，是司維拉姆自我革新史上的一次進步。碳酸鑭作為第三代非鋁非鈣的高選擇性磷結(jié)合劑，目前被認(rèn)為是一種較為理想的磷結(jié)合劑，能夠有效降低血磷、iPTH、鈣磷乘積，還有輕微的降血鈣作用。其降磷機制與鈣鹽類似，主要是通過鑭元素的三價陽離子化合物與磷強力結(jié)合，形成不溶性的不易被消化道吸收的鑭鹽，達(dá)到降磷的目的。與鈣鹽不同，吸收的鑭的排泄途徑主要是膽汁（80%）和腸壁（13%），幾乎不依賴腎功能。盡管長期服用碳酸鑭的透析患者的血漿鑭水平和骨骼鑭水平顯著升高，但目前尚不具臨床意義。與鈣鹽相比，碳酸鑭降低血磷、iPTH、鈣磷乘積的作用更明顯，且不升高血鈣水平，特別適用于高磷、高鈣患者。與碳酸司維拉姆相比，碳酸鑭發(fā)揮藥效不受胃腸道pH值影響，可保證降磷效果，且不增加代謝性酸中毒的風(fēng)險。目前對碳酸鑭的副作用知之甚少，主要是便秘和消化不良。西那卡塞作為第一代Ca2+受體激動劑，也被證明能夠有效降低患者iPTH、血磷、血鈣、鈣磷乘積等，減少骨折、心血管事件發(fā)生率和病死率［22］。 此外， 考來替蘭、煙酰胺、活性炭 （如愛西特）等也有一定的降血磷作用。

3.4 手術(shù)治療經(jīng)過上述治療仍不能有效控制血磷以及伴有甲狀旁腺明顯增大或者結(jié)節(jié)形成時，可采用手術(shù)治療方式。目前臨床常用的包括甲狀旁腺無水酒精局部注射法、甲狀旁腺射頻消融法、甲狀旁腺切除加自體移植術(shù)等，但其有效性及相關(guān)風(fēng)險仍需進一步探究。

4 小結(jié)與展望

在維持性血液透析患者中普遍存在高磷血癥，其作為一項獨立危險因素也越來越引起人們關(guān)注。有效降低血磷并使其維持在適當(dāng)水平能夠顯著降低透析患者心血管事件的發(fā)生率和病死率，提高其生存質(zhì)量。目前內(nèi)科治療方法主要包括飲食控制、充分透析、使用磷結(jié)合劑等，部分外科治療也取得了良好效果。但不可否認(rèn)的是，仍有部分透析患者高磷血癥難以控制，這需要醫(yī)護工作者繼續(xù)努力，擬定個體化綜合治療方案。

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（責(zé)任編輯：肖婷婷）

The Latest Progress of Diagnosis and Treatment of Hyperphosphatemia in Hemodialysis Patients

LI Yunyi1,YIN Lianghong1*,YU Zongchao1,CHEN Dezhen1,Hocher Berthold2,Wolfgang Pommer3,HU Bo1,DONG Xiangnan1,CHEN Zuhui1
(1Urology Department,the First Affiliated Hospital of Jinan University,Guangzhou 510632,China;2Institute of Nutritional Science,University of Potsdam,Nuthetal-Potsdam,Germany D-14558;3KfH Kuratorium fuer Dialyse und Nierentransplantation e.V., Bildungszentrum,Neu-Isenburg,Germany;*

YIN Lianghong,E-mail:Yin-yun@126.com)

Hyperphosphatemia exists in hemodialysis patients widely.Hyperphosphatemia will cause many clinical complications, among which the most dangerous is improving the incidence and mortality of cardiovascular events.At present,the treatment mainly includes restriction of phosphorus dietary,improving adequate hemodialys,using phosphate binders and surgery.The aim of this review was to discuss the latest progress of diagnosis and treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients.

Hyperphosphatemia;Hemodialysis;Phosphate binders

R459.5

：B

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.03.0431

2016-11-04

：2017-02-14

廣東省省級科技計劃項目 （項目編號：2013B010203019）；廣州市科技計劃項目 （項目編號：2014Y2-00510）；廣州市科技計劃項目 （項目編號：2015Y2000007）

李云逸 （1990-），河南籍，醫(yī)師，研究生在讀，研究方向：慢性腎臟病與血液凈化學(xué)。

*通訊作者：尹良紅 （1961-），教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：Yin-yun@126.com。