肝硬化門靜脈血栓形成的機(jī)制與治療進(jìn)展

陳東風(fēng)， 熊 吉

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所 消化內(nèi)科， 重慶 400042)

肝硬化門靜脈血栓形成的機(jī)制與治療進(jìn)展

陳東風(fēng)， 熊 吉

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所 消化內(nèi)科， 重慶 400042)

門靜脈血栓(PVT)是指門靜脈主干及其門靜脈系統(tǒng)分支內(nèi)形成血栓，是肝硬化的重要并發(fā)癥之一，肝硬化PVT不僅能加重門靜脈高壓，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，也可脫落逆行造成小腸急性缺血壞死。針對(duì)肝硬化患者PVT形成的機(jī)制與治療的最新觀點(diǎn)進(jìn)行了探討，提出應(yīng)根據(jù)患者的綜合情況選擇合適的治療方案。

肝硬化； 靜脈血栓形成

1 肝硬化門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)的患病率

關(guān)于PVT的患病率，目前最權(quán)威的數(shù)據(jù)來(lái)自于日本和瑞典兩個(gè)大樣本量的尸檢研究[1-2]，結(jié)果表明在總體人群中，PVT患病率為0.6%～1%。在日本的研究中，肝硬化患者的PVT患病率為6.58%，而瑞典研究中28%的PVT患者基礎(chǔ)疾病是肝硬化。這說(shuō)明肝硬化患者中PVT并不罕見。Amitrano等[3]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，臨床上非腫瘤肝硬化患者PVT患病率為11.2%。然而，肝硬化的病因本身與PVT的關(guān)系目前還缺乏直接的證據(jù)，需要進(jìn)一步研究?？偟膩?lái)說(shuō)，目前關(guān)于PVT的各個(gè)研究的對(duì)象和方法不同，以及缺乏更多大樣本的數(shù)據(jù)，PVT患病率缺乏準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

2 肝硬化患者PVT的危險(xiǎn)因素

PVT的原因尚不完全清楚。關(guān)于PVT的危險(xiǎn)因素主要有以下幾方面：血液流變學(xué)的變化、血管內(nèi)皮的損傷和血液高凝狀態(tài)。

2.1 血液流變學(xué)變化 門靜脈系統(tǒng)是沒(méi)有瓣膜的靜脈系統(tǒng)，門靜脈主干長(zhǎng)約6～8 cm，其為肝臟提供了75%的血液來(lái)源，正常流速為25 cm/s。在肝硬化患者中，由于肝臟纖維組織增生及小葉結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致門靜脈回流受阻。Zocco等[4]發(fā)現(xiàn)門靜脈血流速度減緩是PVT唯一重要的危險(xiǎn)因素，門靜脈血液流速低于15 cm/s可以預(yù)測(cè)PVT的發(fā)生，其敏感度為85.7%，特異度為78.0%。PVT又會(huì)加重門靜脈高壓，阻礙門靜脈血液回流，降低血液流速，進(jìn)一步加重PVT。

2.2 凝血與抗凝的再平衡 人體內(nèi)存在促凝與抗凝兩大系統(tǒng)，促凝系統(tǒng)主要包括血小板、血管性血友病因子以及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅷ，而抗凝系統(tǒng)主要為蛋白C系統(tǒng)、抗凝血酶Ⅲ，其中蛋白C系統(tǒng)主要包括蛋白C和蛋白S，蛋白C占全血抗凝活力的20%～30%[5]。兩大系統(tǒng)相互制衡，在正常人體中處于一種平衡的狀態(tài)[6]。與正常人比較，肝硬化患者血小板數(shù)目在50～60×109/L以上即可以產(chǎn)生足夠的凝血效應(yīng)，凝血功能與正常人無(wú)明顯差異[7]。另外，肝硬化患者的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅺ的合成減少，可以最直接反映在凝血檢查中PT的延長(zhǎng)以及PT的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)上，也可以影響活化部分凝血活酶時(shí)間的延長(zhǎng)，但程度不如PT和INR明顯。因此，臨床上通過(guò)對(duì)凝血功能的檢查發(fā)現(xiàn)PT、活化部分凝血活酶時(shí)間的延長(zhǎng)，往往判斷患者有極高的出血傾向。然而，事實(shí)上患者并沒(méi)有這么明顯自發(fā)出血傾向，相反PVT并不少見。已有研究[8]證明，這是緣于肝硬化患者的抗凝物質(zhì)也在減少，體內(nèi)抗凝因子與促凝因子達(dá)到一種再平衡狀態(tài)，被稱為肝硬化促凝抗凝系統(tǒng)的再平衡。在肝硬化患者中，作為抗凝因子的蛋白C和蛋白S明顯下降，而凝血因子Ⅷ以及血管性血友病因子升高[9]。目前認(rèn)為，肝硬化患者的凝血狀態(tài)往往是一種低水平上的平衡。但是，臨床上缺乏對(duì)蛋白C和蛋白S檢測(cè)的重視，僅僅依賴于常規(guī)凝血功能檢查難以判斷肝硬化患者實(shí)際的凝血狀態(tài)。有文獻(xiàn)[10]報(bào)道，可以通過(guò)檢測(cè)凝血因子Ⅷ與蛋白C的比值來(lái)預(yù)測(cè)肝硬化患者是否存在高凝血狀態(tài)。

總的來(lái)說(shuō)，肝硬化患者在凝血系統(tǒng)有自身的補(bǔ)償機(jī)制，在一般情況下是不會(huì)輕易發(fā)生自發(fā)性出血或者血栓形成的，但是這種低水平狀態(tài)下的再平衡容易被打破。肝硬化患者血液是低凝狀態(tài)這一傳統(tǒng)觀點(diǎn)已經(jīng)改變，現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為肝硬化患者血液呈高凝狀態(tài)[10]，存在凝血異常。血液高凝狀態(tài)不僅與PVT的發(fā)生明顯相關(guān)，還會(huì)促進(jìn)肝纖維化[10]。因此，臨床上需要更客觀全面地進(jìn)行凝血相關(guān)檢測(cè)，以了解肝硬化患者的凝血狀態(tài)，而不能僅依靠目前臨床上常規(guī)檢查中的PT、活化部分凝血活酶時(shí)間及INR等指標(biāo)。

2.3 脾切除與PVT 脾切除是PVT的重要原因[11]，已有的研究[12-13]表明脾切除術(shù)后PVT的發(fā)生率為20%～80%。脾切除術(shù)是臨床上改善肝硬化脾功能亢進(jìn)的常規(guī)治療方法，但術(shù)后PVT的發(fā)生率高，是該手術(shù)最常見的并發(fā)癥。脾切除引起PVT的原因并不清楚，目前主要認(rèn)為與以下原因有關(guān)：門靜脈系統(tǒng)血液動(dòng)力學(xué)改變、血液高凝狀態(tài)、手術(shù)引起的局部血管損傷導(dǎo)致內(nèi)源性凝血途徑激活、術(shù)后局部炎癥反應(yīng)以及術(shù)后使用止血藥物等[14-15]。對(duì)脾切除患者術(shù)后是否進(jìn)行抗凝治療以及如何進(jìn)行抗凝治療仍無(wú)共識(shí)，總的來(lái)說(shuō)術(shù)后采用抗凝治療的患者較少，這也是患者術(shù)后PVT高發(fā)的原因。也有學(xué)者[16]認(rèn)為，鑒于脾切除可能引起PVT，后者又會(huì)進(jìn)一步加重門靜脈壓力，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而且為肝硬化的后續(xù)治療增加難度，因此應(yīng)嚴(yán)格掌握肝硬化患者脾切除的適應(yīng)證。

3 肝硬化PVT的分型與治療

3.1 PVT的Yerdel分型 Yerdel等[17]在2000年針對(duì)PVT患者提出的Yerde Ⅰ分型，分為4型：(1) Grade Ⅰ，即門靜脈主干血栓形成但血管腔內(nèi)阻塞率小于50%，伴或不伴輕微的腸系膜上靜脈血栓形成； (2)Grade Ⅱ，即門靜脈主干血栓形成，阻塞率>50%，伴或不伴輕微的腸系膜上靜脈血栓形成；(3)Grade Ⅲ，即門靜脈主干和近端腸系膜上靜脈血栓完全阻塞，不伴遠(yuǎn)端腸系膜上靜脈阻塞；(4)Grade Ⅳ，即門靜脈主干完全阻塞，伴近端和遠(yuǎn)端腸系膜上靜脈完全阻塞。Yerde Ⅰ分型在PVT的治療中有一定的指導(dǎo)意義，但是這4種分型并不能囊括所有PVT患者，臨床上肝硬化患者的PVT類型可能更為復(fù)雜多變，因此該分型需要進(jìn)一步完善和補(bǔ)充。

3.2 預(yù)防性抗凝治療 傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為肝硬化患者常伴有出血傾向，給肝硬化患者進(jìn)行抗凝治療臨床風(fēng)險(xiǎn)極大。然而，隨著肝硬化的高凝血狀態(tài)及PVT的高發(fā)生率被大家所認(rèn)識(shí)，抗凝治療是否能應(yīng)用于肝硬化患者，特別是用于PVT的預(yù)防性治療，這一問(wèn)題已逐漸獲得更多的關(guān)注。

在2012年意大利一項(xiàng)單中心研究[9]中，對(duì)未合并PVT的肝硬化患者預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物依諾肝素(一種低分子肝素)，結(jié)果表明肝硬化患者應(yīng)用依諾肝素安全有效，可以明顯降低PVT的發(fā)生率。然而，對(duì)未發(fā)生PVT的患者是否采用積極的預(yù)防措施，目前并沒(méi)有定論。但鑒于脾切除患者術(shù)后PVT的高發(fā)生率，對(duì)于肝硬化患者脾切除后，則應(yīng)積極地進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，其具體方案仍需在臨床上進(jìn)行大宗病例對(duì)照研究。

3.3 PVT的抗凝治療 對(duì)于已經(jīng)發(fā)生PVT的肝硬化患者，特別是阻塞率達(dá)到50%以上或有癥狀的患者，應(yīng)積極抗凝治療[18]。目前最常用的抗凝藥物為低分子肝素和維生素K拮抗劑華法林，這些抗凝藥物既便宜又安全有效，前者主要通過(guò)皮下注射而后者主要為口服。華法林的應(yīng)用分起始量和維持量，一般起始劑量為3 mg/d，每3～5 d復(fù)查1次INR，待INR達(dá)到2～3后，需個(gè)體化摸索其維持量，用藥期間除監(jiān)測(cè)INR值外，還需觀察皮膚、牙齦出血征象以及大便潛血等，從而調(diào)整華法林的劑量。但也有學(xué)者[19]認(rèn)為不能參考INR來(lái)進(jìn)行抗凝治療。對(duì)華法林敏感的患者、老年人和出血高?；颊?，起始劑量應(yīng)該相應(yīng)減少。臨床研究顯示，低分子肝素更為安全有效，但因?yàn)樾枰L(zhǎng)時(shí)期的皮下注射而依從性差，因此臨床上仍以口服抗凝藥物治療為主。在抗凝治療中，應(yīng)嚴(yán)格檢測(cè)患者的凝血狀態(tài)，防止出血等危險(xiǎn)的副反應(yīng)。同樣作為口服藥物，靶向抗凝藥物利伐沙班則不需要檢測(cè)INR值，也可作為PVT抗凝治療的又一選擇。

關(guān)于抗凝治療的療程，大多數(shù)專家認(rèn)為應(yīng)持續(xù)3～6個(gè)月，最多不超過(guò)6個(gè)月，對(duì)于有難以逆轉(zhuǎn)的血栓形成傾向的患者建議終身抗凝治療[18]。

3.4 PVT的介入治療 如果經(jīng)抗凝治療PVT患者門靜脈的阻塞程度仍難以改善，且門靜脈壓力明顯升高或有靜脈曲張出血危險(xiǎn)，可以考慮介入治療。目前經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是治療PVT的重要手段，經(jīng)TIPS治療后，門靜脈血流速度加快，更有利于血栓在抗凝藥物或血流沖刷的作用下縮小甚至消失。不僅如此，還可通過(guò)TIPS進(jìn)行球囊擴(kuò)張、血栓抽吸、局部溶栓等治療，使得門靜脈再通或者徹底清除門靜脈中的栓子，同時(shí)放置支架，降低門靜脈壓力，恢復(fù)門靜脈血流動(dòng)力學(xué)改變，降低術(shù)后PVT復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)[20]報(bào)道，PVT經(jīng)TIPS治療后門靜脈的再通率可以達(dá)到80%。盡管TIPS較抗凝治療效果顯著，但TIPS治療PVT的時(shí)機(jī)目前仍沒(méi)有共識(shí)。同時(shí)TIPS手術(shù)難度大，在多數(shù)醫(yī)院無(wú)法作為一線治療。臨床上，當(dāng)PVT所致的門靜脈阻塞率>50%或PVT引起反復(fù)靜脈曲張出血，推薦進(jìn)行TIPS治療。

4 小結(jié)和展望

PVT與血液動(dòng)力學(xué)的改變、肝硬化的高凝血狀態(tài)以及脾切除術(shù)等密切相關(guān)。對(duì)于肝硬化患者是否應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，以減少和阻止PVT的發(fā)生，尚未達(dá)成共識(shí)。當(dāng)出現(xiàn)PVT后，應(yīng)根據(jù)患者的綜合情況選擇恰當(dāng)?shù)目鼓委煛⒕植咳芩ɑ騎IPS治療等方案。同時(shí)，在抗凝治療的過(guò)程中，如何監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)以及如何調(diào)整藥物劑量等，未來(lái)仍需進(jìn)一步深入研究。

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引證本文：CHEN DF, XIONG J. Advances in mechanisms and treatment of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 451-453. (in Chinese)

陳東風(fēng)， 熊吉. 肝硬化門靜脈血栓形成的機(jī)制與治療進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 451-453.

(本文編輯：王亞南)

Advances in mechanisms and treatment of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis

CHENDongfeng,XIONGJi.

(DepartmentofGastroenterology,ResearchInstituteofFieldSurgery,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Portal vein thrombosis (PVT) refers to thrombosis in the main portal vein and portal vein branches and is an important complication of liver cirrhosis. PVT can aggravate portal hypertension, increase the risk of bleeding, and lead to acute ischemic necrosis of the small intestine in case of shedding or retrograde movement. This article focuses on the new points of view on the mechanisms and treatment of PVT in cirrhotic patients and points out that treatment regimen should be selected based on patients' overall conditions.

liver cirrhosis; venous thrombosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.010

2016-12-27；

2017-01-19。

陳東風(fēng)(1964-)，男，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，主要從事慢性肝病的相關(guān)研究。

R575.2

A

1001-5256(2017)03-0451-03