IgA腎病的扁桃體免疫學(xué)變化與疾病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

徐藝 何永成

·綜述·

IgA腎病的扁桃體免疫學(xué)變化與疾病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

徐藝 何永成

IgA腎病是一類常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，全球范圍內(nèi)在原發(fā)性腎小球疾病中所占比例差異較大，亞洲人群中比例較高。我國(guó)單中心報(bào)道13 519例腎活檢病例中，IgA腎病約占原發(fā)性腎小球疾病的45.26%[1]。既往認(rèn)為IgA腎病預(yù)后較好，但koyama等[2]報(bào)道20年觀察期結(jié)束時(shí)約有20.4%的IgA腎病患者出現(xiàn)腎功能相關(guān)的死亡。韓國(guó)的一個(gè)隨訪研究提示IgA腎病患者10年、20年、30年的生存率分別為96.3%，91.8%和82.7%[3]。IgA腎病的發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，目前認(rèn)為多因素參與了發(fā)病。其發(fā)病的分子學(xué)基礎(chǔ)是IgA1鉸鏈區(qū)O-聚糖的半乳糖缺陷，異常糖基化的IgA1被體內(nèi)的IgG及IgA抗體識(shí)別，形成抗原抗體復(fù)合物，沉積于腎臟系膜細(xì)胞，觸發(fā)免疫炎癥瀑布樣反應(yīng)；而黏膜感染尤其是扁桃體炎后的B細(xì)胞應(yīng)答可能產(chǎn)生這種致腎炎的IgA1分子，黏膜免疫缺陷可能是IgA腎病發(fā)病的主要機(jī)理[4]。

一、扁桃體的免疫功能及其與全身疾病的相關(guān)性

扁桃體組織不僅在鼻咽部的局部免疫反應(yīng)中起作用，而且參與系統(tǒng)性的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)中。扁桃體作為一個(gè)獨(dú)立的免疫器官，其功能的缺陷與多種特定疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，如IgA腎病、掌跖膿皰病及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等。扁桃體為黏膜淋巴器官，是口咽部的第一線防御器官，是上呼吸道中最主要的免疫活性組織，在系統(tǒng)免疫和局部黏膜免疫中均發(fā)揮作用，抵御侵犯黏膜上皮表面的各種抗原及包括T、B淋巴細(xì)胞在內(nèi)的免疫活性細(xì)胞。其本身作為一個(gè)次級(jí)淋巴器官，是由包括了各種類型極不均勻的免疫細(xì)胞組成的，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞以及黏膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞。各種細(xì)胞共同對(duì)抗誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)的抗原及隨之釋放的細(xì)胞因子及趨化因子。目前由扁桃體提取的淋巴細(xì)胞及組織用于黏膜免疫及起源于生發(fā)中心的特定體液免疫相關(guān)機(jī)理研究中。

二、扁桃體與IgA腎病的臨床聯(lián)系

最早關(guān)于扁桃體與IgA腎病關(guān)系的研究報(bào)道是1983年，TOMINO等發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者腎組織洗脫的抗體能夠特異性結(jié)合在該病人的扁桃體細(xì)胞核區(qū)，而與健康人的扁桃體細(xì)胞核區(qū)不結(jié)合，且此結(jié)合可被抗人IgA抗血清完全阻斷[5]。臨床?？捎^察到，IgA腎病有部分患者呈發(fā)作性肉眼血尿表現(xiàn)，且不少患者與上呼吸道感染密切相關(guān)，常在黏膜感染后數(shù)小時(shí)至兩天內(nèi)出現(xiàn)明顯肉眼血尿的改變。

另外，IgA腎病患者腎移植后有高達(dá)60%患者可能出現(xiàn)移植腎中腎小球IgA沉積，臨床觀察到在腎移植后的IgA腎病患者復(fù)發(fā)時(shí)，切除扁桃體仍可見(jiàn)到腎功能及蛋白尿的改善[6]。這提示黏膜免疫可能有著持續(xù)的致病作用。

扁桃體切除術(shù)曾是臨床推薦的治療IgA腎病的方案，其機(jī)制可能是去除致病原、減少黏膜相關(guān)淋巴組織，使得糖基化異常的IgA1產(chǎn)生減少[7]。但目前扁桃體切除術(shù)是否有助于IgA腎病的控制爭(zhēng)議較多，其原因主要是很多臨床試驗(yàn)的結(jié)果相差較大，且多數(shù)試驗(yàn)為非隨機(jī)對(duì)照性，循證級(jí)別不高。2016年Liu等[8]進(jìn)行Meta分析共納入14項(xiàng)研究1 794例患者，其中10例研究共1 431例患者顯示扁桃體切除術(shù)對(duì)IgA腎病明顯的臨床緩解，各亞組進(jìn)行分析的結(jié)果提示，扁桃體切除+激素沖擊治療優(yōu)于單用激素沖擊，扁桃體切除+常規(guī)劑量激素治療優(yōu)于單用常規(guī)劑量激素，扁桃體切除治療優(yōu)于一般治療，且患者進(jìn)入ESRD的比率下降。日本首個(gè)全國(guó)多中心的RCT研究證實(shí)，扁桃體切除加激素沖擊治療對(duì)比激素沖擊治療其減少尿蛋白作用明顯，但不能減輕血尿的程度及增加臨床的緩解率[9]。近期歐洲IgA腎病VALIGA研究的亞組分析提示，扁桃體切除術(shù)對(duì)于蛋白尿、eGFR下降50%或ESRD的終點(diǎn)事件發(fā)生沒(méi)有明顯影響[10]，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)扁桃體切除后血中異常糖基化的IgA1水平明顯下降[11]。

2012年KDIGO指南指出，由于IgA腎病患者扁桃體切除治療有效的觀點(diǎn)均基于回顧性研究及一項(xiàng)非隨機(jī)研究的結(jié)果，且級(jí)別較低的結(jié)果之間互相矛盾，不推薦實(shí)施扁桃體切除術(shù)。但2016年最新的日本指南提出，扁桃體切除術(shù)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊治療和單純扁桃體切除術(shù)均可能改善IgA腎病患者的尿液改變、延緩腎功能不全的進(jìn)展，可作為治療選擇[推薦等級(jí)：C1只有弱的科學(xué)基礎(chǔ)，弱推薦][12]。

三、扁桃體局灶感染與IgA腎病發(fā)病

扁桃體炎與IgA腎病的發(fā)作明顯相關(guān)，是否是病原體刺激并參與扁桃體感染后導(dǎo)致?1993年Kunimoto[13]進(jìn)行IgA腎病患者扁桃體的病毒分離及多聚酶鏈反應(yīng)等方法分析，但未能發(fā)現(xiàn)扁桃體病毒感染在IgA腎病的發(fā)病機(jī)制中存在作用。之后另有研究進(jìn)行IgA腎病患者扁桃體組織的細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)對(duì)照IgA腎病與普通慢性扁桃體炎細(xì)菌檢出率、感染細(xì)菌譜及藥敏試驗(yàn)無(wú)明顯差異，均為甲型溶血性鏈球菌最常見(jiàn)[14]。雖然IgA腎病患者與其他非腎病患者的扁桃體在病原體培養(yǎng)中差異不大，但仍然不少實(shí)驗(yàn)證實(shí)使用溶血性鏈球菌及在革蘭氏陰性桿菌外膜的主要組成成分-脂多糖為抗原來(lái)模仿IgA腎病的黏膜感染，可刺激扁桃體體外分離出淋巴細(xì)胞，可能出現(xiàn)一系列的免疫學(xué)變化。副流感嗜血桿菌是常見(jiàn)的扁桃體所帶細(xì)菌之一，Suzuki等[15]發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者血清中抗副流感嗜血桿菌的抗體升高，且在腎小球系膜區(qū)發(fā)現(xiàn)副流感嗜血桿菌外膜抗原的沉積。Liu等[16]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者的扁桃體單核細(xì)胞經(jīng)脂多糖及溶血性鏈球菌刺激后可產(chǎn)生高水平的IgA和IgA1，并且此作用可能因?yàn)槠浠罨T導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶及Iα-Cα表達(dá)增加有關(guān)。這些均提示局部的黏膜感染與IgA腎病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。另外，Kusano等[17]首次報(bào)道了在腭扁桃體中幽門(mén)螺旋桿菌的形態(tài),顯示這種球形幽門(mén)螺桿菌存在于扁桃體隱窩的復(fù)層鱗狀上皮角質(zhì)化層, 研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者扁桃體隱窩中培養(yǎng)出幽門(mén)螺旋桿菌陽(yáng)性率比無(wú)腎病的扁桃體炎患者明顯增高，提示球形幽門(mén)螺桿菌亦可能是IgA腎病的致病抗原之一。

四、扁桃體免疫學(xué)與IgA腎病發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系

很多證據(jù)表明，IgA腎病患者循環(huán)中IgA的產(chǎn)生是機(jī)體針對(duì)一系列抗原物質(zhì)產(chǎn)生了異常的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)反應(yīng)。而這種增加的IgA分子結(jié)構(gòu)與其它非腎小球腎炎患者受抗原刺激后循環(huán)中升高的IgA結(jié)構(gòu)明顯不同。IgA腎病在腎小球系膜區(qū)沉積的均為IgA1，而這些患者的扁桃體淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IgA主要是多聚IgA1。

早在1983年Emancipator等[18]使用大鼠模型證實(shí)通過(guò)口腔免疫產(chǎn)生系膜區(qū)含有IgA抗體的免疫復(fù)合物沉積。扁桃體本身是一個(gè)黏膜淋巴組織,是呼吸道和消化道的抗原抗體反應(yīng)通路,啟動(dòng)黏膜免疫應(yīng)答。部分學(xué)者認(rèn)為IgA腎病是一個(gè)Th2型疾病[19]。Gang等[20]觀察到IgA腎病患者外周血及扁桃體組織中的記憶性B細(xì)胞明顯增加，并與蛋白尿及鏡下血尿水平正相關(guān)，且扁桃體切除手術(shù)后外周血中的記憶性B淋巴細(xì)胞數(shù)量有明顯下降，提示黏膜-骨髓軸的免疫調(diào)節(jié)受損，IgA腎病患者通過(guò)扁桃體的黏膜免疫產(chǎn)生異常免疫信號(hào)并向骨髓傳遞。亦有學(xué)者提出黏膜-腎臟軸，認(rèn)為無(wú)論對(duì)于上呼吸道黏膜或胃腸道黏膜，對(duì)其抗原的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答即造成了IgA腎病腎臟損傷的發(fā)生[21]。

雖然各種證據(jù)證實(shí)IgA腎病與扁桃體之間的聯(lián)系，但I(xiàn)gA腎病患者的扁桃體特定基因表達(dá)并不明確。低糖基化尤其是O型聚糖的半乳糖基化已被觀察到，血清、腎組織及扁桃體IgA1異常O-糖基化已在近十余年的文獻(xiàn)中被證實(shí)為IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)。糖基化代表著最復(fù)雜的翻譯后修飾，在蛋白質(zhì)成熟過(guò)程中起著舉足輕重的作用，但目前IgA腎病中低糖基化IgA1合成的過(guò)程尚未明確。IgA1的O-糖基是基于核心N乙酰半乳糖胺在β1,3半乳糖轉(zhuǎn)移酶及分子伴侶作用下進(jìn)入半乳糖的[22]。在IgA腎病患者扁桃體CD19陽(yáng)性的B淋巴細(xì)胞中β3GalT基因表達(dá)顯著下調(diào)，且與GFR正相關(guān),而與蛋白尿、腎小球和腎間質(zhì)損傷評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[23]。Iwatani等[24]進(jìn)行扁桃體基因微陣列分析，對(duì)比慢性扁桃體炎患者后發(fā)現(xiàn)，上調(diào)的基因包括肌肉相關(guān)基因和免疫相關(guān)基因，下調(diào)的基因包括參與單核苷酸多態(tài)性的多聚免疫球蛋白受體。

系膜區(qū)沉積的IgA主要是由半乳糖苷酶聚合不佳的IgA1組成，這種IgA1鉸鏈區(qū)的低糖基化改變可能是IgA腎病發(fā)病的始動(dòng)因素。研究觀察到IgA1鉸鏈區(qū)有特殊的類粘蛋白結(jié)構(gòu)，其包括O型多聚糖及富含脯氨酸的多肽。發(fā)現(xiàn)在IgA腎病患者扁桃體IgA1鉸鏈區(qū)去唾液酸半乳糖型O-多聚糖的水平顯著增加。結(jié)果表明,扁桃體產(chǎn)生了低糖基化IgA1分子,然后進(jìn)入血液,并沉積在腎小球[25]。新近的研究證實(shí)腎小球系膜區(qū)的IgA1可由黏膜免疫引發(fā)的漿細(xì)胞衍生而來(lái)，即已接觸抗原刺激的漿細(xì)胞來(lái)源。IgA1的O型多聚糖結(jié)構(gòu)可能由扁桃體的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。B細(xì)胞可能接受IgA類別轉(zhuǎn)換，以此獲得通過(guò)黏膜相關(guān)淋巴樣組織的T細(xì)胞依賴性或非依賴性途徑的IgA表達(dá)，然后分化為IgA漿細(xì)胞及其系統(tǒng)家族。樹(shù)突狀細(xì)胞，包括漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞和另一種類型的抗原固定細(xì)胞—濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞，在產(chǎn)生IgA誘導(dǎo)信號(hào)的IgA類開(kāi)關(guān)機(jī)制中具有不可替代的作用[26]。

扁桃體的免疫炎癥反應(yīng)如何遠(yuǎn)程調(diào)控腎臟的病變？黏膜分泌的IgA1細(xì)胞可能由于表面歸巢受體的錯(cuò)誤表達(dá)而發(fā)生遷移至骨髓或其它系統(tǒng)的“錯(cuò)誤轉(zhuǎn)運(yùn)”。隨著IgA腎病全基因組關(guān)聯(lián)分析研究的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)對(duì)于遺傳易感個(gè)體進(jìn)行抗原刺激時(shí)，存在增強(qiáng)的黏膜IgA1應(yīng)答，會(huì)導(dǎo)致黏膜位點(diǎn)的溢出，循環(huán)中糖基化異常的IgA1水平不斷增加[27-28]。

Tang等[29]在試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)植物凝集素刺激扁桃體單核細(xì)胞，可下調(diào)HK-2細(xì)胞中的bcl-2,且呈時(shí)間及濃度依賴，其亦上調(diào)腎小管上皮間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化、E鈣黏蛋白及α-SMA關(guān)鍵部分的表達(dá)，起到抗腎小管上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡的作用,提示扁桃體炎癥能遠(yuǎn)程調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)纖維化的關(guān)鍵步驟。扁桃體單核細(xì)胞分泌物可上調(diào)系膜細(xì)胞分泌TGF-B1,纖溶蛋白酶原激活抑制劑-1,IL-6的水平[30]。

五、扁桃體“激惹”后的改變

扁桃體激惹是指使用超短波刺激(用扁桃體刺激器每側(cè)刺激5 min)、機(jī)械性刺激(每側(cè)扁桃體按摩5 min)或藥物刺激(注射透明質(zhì)酸酶2 000 U/ml，每側(cè)0.5 ml)對(duì)扁桃體進(jìn)行刺激試驗(yàn)，其結(jié)果判定：①體溫15 min后上升超過(guò)0.55 ℃；②血白細(xì)胞 3 h后上升超過(guò)1 200/mm3；③血沉1 h后升高超過(guò)12 mm；④3 h后尿蛋白增加超過(guò)30 mg/dl或沉渣紅細(xì)胞超過(guò)10/HP[31]。在臨床試驗(yàn)中亦有驗(yàn)證扁桃體激惹的現(xiàn)象，如Liu等[32]觀察到進(jìn)行扁桃體手術(shù)之后血中IgA1的水平在第三日升高，并于第五日回落。

六、結(jié)語(yǔ)

臨床資料顯示扁桃體與IgA腎病關(guān)聯(lián)緊密，但扁桃體切除術(shù)對(duì)于IgA腎病患者疾病緩解還缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，而較多回顧性分析的結(jié)果相差較大。扁桃體及黏膜免疫在IgA腎病的發(fā)病機(jī)制中的研究提示，無(wú)論臨床切除扁桃體用于治療IgA腎病是否能夠取得臨床緩解或遠(yuǎn)期有無(wú)腎臟保護(hù)作用，均有證據(jù)證實(shí)黏膜免疫在其發(fā)病過(guò)程中的作用。有關(guān)于扁桃體及黏膜免疫對(duì)IgA腎病的影響尚需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.04.013

深圳市科創(chuàng)委基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(No.JCYJ20140414170821185)

511436 廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院(徐藝)；518035 深圳，深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院&深圳市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科(徐藝，何永成)

2016-11-13

2017-02-05)