血漿凝血和纖溶標志物在腫瘤治療與預(yù)后中的研究進展

張蕾，譚榜云，李燕平

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院檢驗科，蘭州730000)

·綜述·

血漿凝血和纖溶標志物在腫瘤治療與預(yù)后中的研究進展

張蕾1，譚榜云2，李燕平2

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院檢驗科，蘭州730000)

血漿凝血與纖溶標志物通常被視為血栓性疾病的實驗室檢查項目，但越來越多的研究顯示，除了上述功能，其對腫瘤的發(fā)生、預(yù)后及治療均有一定影響，提示其在腫瘤中可能具有重要作用。該文主要綜述血漿凝血與纖溶標志物在腫瘤治療與預(yù)后中的研究進展。

凝血標志物；纖溶標志物；腫瘤；血栓調(diào)節(jié)蛋白；凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物；組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑1復(fù)合物；纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復(fù)合物

癌癥可導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)和血栓栓塞。靜脈血栓栓塞癥(venous thrombo embolism，VTE)包括肺栓塞( pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)，是僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第二大原因[1]。通過回顧性分析93篇文獻得出癌癥患者發(fā)生VTE的風險為1%～8%，并發(fā)VTE的風險高低取決于癌癥的類型，如胰腺癌和腦腫瘤患者并發(fā)VTE的風險最高，分別為5.3%～26.0%和16%～26.0%，乳腺癌和前列腺癌患者并發(fā)VTE的風險最低，分別為0.4%～8.1%和0.5%～1.4%[2-3]。與此同時，轉(zhuǎn)移癌患者并發(fā)VTE的風險高于原位癌的患者[4]。目前，癌癥住院患者通常被推薦進行預(yù)防性抗凝治療[5]。

癌癥患者會出現(xiàn)嚴重的凝血功能紊亂和VTE風險，而VTE的發(fā)生又易引起腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[6]。當我們在對腫瘤患者進行凝血功能檢測時，凝血標志物只是作為患者血栓性疾病的篩查指標，對凝血標志物的進一步研究顯示，其對腫瘤的預(yù)后、生存率等均有影響。近年來，隨著檢測方法的改進，血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(thrombin-antithrombin Ⅲ complex，TAT)、組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑1復(fù)合物(tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex, t-PAIC)、纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復(fù)合物(plasmin α2-plasmin inhibitor complex，PIC)這4種止血與血栓形成早期標志物的快速檢測已在實驗室中使用。本文主要綜述上述凝血與纖溶標志物在腫瘤治療與預(yù)后中的研究進展。

1 凝血與纖溶標志物的結(jié)構(gòu)與功能

1.1TM TM是存在于細胞表面的跨膜糖蛋白，主要表達于血管內(nèi)皮細胞。TM由5個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，分別是：高度帶電的N端凝集素樣結(jié)構(gòu)域(D1)，6個表皮生長因子(EGF)相似重復(fù)區(qū)(D2)，富集絲氨酸和蘇氨酸結(jié)構(gòu)域(D3)，跨膜結(jié)構(gòu)域(D4)和胞質(zhì)尾部(D5)。TM作為血管內(nèi)皮細胞表面的凝血酶受體發(fā)揮抗凝作用，通過與凝血酶的結(jié)合來降低凝血酶的活性，抑制凝血瀑布反應(yīng)，還會加速凝血酶催化激活蛋白C，活化的蛋白C(APC)通過使凝血因子Ⅴa和Ⅷa失活而作為抗凝血劑起作用，從而有效抑制凝血反應(yīng)的進行。由于TM經(jīng)腎臟代謝，當腎功能受損時，應(yīng)謹慎判斷TM升高的原因。

1.2TAT TAT是體內(nèi)凝血酶原激活成凝血酶后，迅速與抗凝血酶結(jié)合，生成以共價鍵結(jié)合的無活性的不可逆復(fù)合物，從而使凝血酶滅活。凝血酶誘導(dǎo)TAT的生成，使其作為凝血途徑潛在活化的一個敏感指標[7]。TAT生成是凝血酶生成的直接證據(jù)，標志凝血系統(tǒng)的激活，也是凝血酶大量生成的直接證據(jù)。因此，血漿TAT作為凝血酶早期形成的敏感的分子標志物，在凝血功能早期改變和血栓形成前即可明顯升高。

1.3t-PAIC t-PAIC由組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)以1∶1的形式結(jié)合而成。其中，t-PA由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，主要作用是將血液中的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，PAI-1為內(nèi)源性纖溶酶原激活物(PA)的主要生理抑制劑，通常由血小板和內(nèi)皮細胞合成，具有抑制纖維蛋白降解、促進纖維蛋白沉積于血管壁和刺激平滑肌細胞增生等作用。PAI-1濃度的異常不僅反映了纖溶系統(tǒng)的異常，而且與內(nèi)皮障礙密切相關(guān)[8]。由于血液中PAI-1的濃度約為t-PA的5倍，所以可以認為全部的t-PA都與PAI-1結(jié)合形成了復(fù)合物。很多人對t-PA和PAI-1并不陌生，其不僅可以作為纖溶系統(tǒng)活化的標志物，而且能反映血管內(nèi)皮的受損情況。在一項基于血小板對纖溶活性影響的研究中，Pieters等[9]發(fā)現(xiàn)血小板的數(shù)量和反映血小板釋放功能的β-血小板球蛋白均對t-PAIC無影響，而對PAI-1有顯著影響。由此可見在反映機體纖溶功能時，t-PAIC比PAI-1更加可靠。

1.4PIC PIC是部分纖溶酶與α2-抗纖溶酶1∶1結(jié)合生成的復(fù)合物，纖溶酶是一種能專一降解纖維蛋白凝膠的蛋白質(zhì)水解酶，是纖溶系統(tǒng)中的重要成分，體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)是相互依存緊密相連的。機體一旦產(chǎn)生凝血反應(yīng)，也幾乎同時激活了纖溶系統(tǒng)，除去體內(nèi)多余的血栓，并通過負反饋效應(yīng)使體內(nèi)纖維蛋白原水平降低，從而避免纖維蛋白的過多凝集。由于纖溶酶的半衰期短，體內(nèi)不易測定，所以PIC的出現(xiàn)可以直接反映纖溶酶的激活程度。

2 凝血和纖溶標志物與腫瘤

2.1腫瘤并發(fā)VTE 原娜等[10]觀察207例惡性腫瘤患者經(jīng)外周中心靜脈置管術(shù)(PICC)相關(guān)血栓形成發(fā)現(xiàn)，TM水平的升高對PICC相關(guān)血栓形成的早期診斷可能具有一定的臨床價值。急性白血病，尤其急性早幼粒白血病是引起彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的常見基礎(chǔ)病，患者多因血管內(nèi)皮受損、凝血與纖溶功能異常而出現(xiàn)出血癥狀。楊杰等[11]研究顯示，急性白血病患者血漿中TAT含量升高，可作為對出血風險的一個預(yù)測指標。Weinberg等[12]對21名因癌癥進行肝切除手術(shù)的患者研究表明，與肝功能正常的對照組相比較，肝切除的癌癥患者在術(shù)后第1天，TAT明顯升高，表明處于急性反應(yīng)期；在術(shù)后第5天，盡管凝血酶原時間正常，但代表凝血活性的標志物TAT仍然高于基線值的85%；表明在解釋患者凝血情況時，將常規(guī)凝血項目與凝血活性標志物綜合考慮更加合理，否則容易漏診。孟英等[13]對108例創(chuàng)傷骨科手術(shù)患者對照研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷骨科患者術(shù)后存在凝血及纖溶系統(tǒng)活化，t-PAIC、TM和PIC對術(shù)后靜脈血栓的形成具有良好的輔助診斷價值。日本科學家發(fā)現(xiàn)住院接受化療的惡性腫瘤患者(包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌)的VTE患病率高，這些患者血漿中未升高的PIC水平協(xié)同升高的TAT水平是VTE發(fā)生最重要的危險因素，其對VTE患病率和發(fā)病率的優(yōu)勢比分別為3.0和9.4，這表明它們可能是惡性腫瘤患者VTE發(fā)展的獨立危險因素[14]。對182名婦科腫瘤手術(shù)患者的跟蹤調(diào)查顯示，年齡和腫瘤是并發(fā)VTE的獨立決定性因素，并且在按年齡分層的患者組中用PIC和腫瘤橫向直徑計算了圍手術(shù)期VTE的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)PIC有望成為一個新的血漿標志物用于腫瘤患者并發(fā)VTE[15]。上述4種凝血標志物對于癌癥并發(fā)VTE有很好的預(yù)測作用，為VTE的實驗室診斷提供了更多的依據(jù)，并且彌補了D-二聚體作為纖溶系統(tǒng)分解產(chǎn)物，在判斷時間上的滯后性。

2.2腫瘤 早在1987 年，Yonezawa等[16]認為TM是侵襲性惡性腫瘤的標志物。段雪輝等[17]檢測52例胃癌患者和48例健康志愿者血液標本中TAT發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血漿TAT升高與胃癌有一定相關(guān)性。

2.2.1腫瘤預(yù)后 Hiquchi等[18]研究發(fā)現(xiàn)TM通過凝血酶激活纖溶抑制因子的活性，抑制細胞纖溶酶原激活，抑制腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。Liu等[19]也證實肺癌患者TM的低表達與腫瘤細胞的侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)。Chang等[20]研究顯示結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中TM表達的高低，與其總生存期和無病生存期時間成正比。鄒麗芳等[21]觀察44例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者止凝血功能發(fā)現(xiàn)，止凝血常規(guī)指標如血小板計數(shù)、纖維蛋白原含量的變化與疾病的進展密切相關(guān)，而凝血和纖溶系統(tǒng)的標志物如TAT、PIC水平的改變對疾病合并有止、凝血功能異常的意義更明顯，可作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的疾病進展和緩解的敏感指標。Taguchi等[22]研究顯示，PIC可以作為生存預(yù)測因子，并且不受疾病類型、性別、年齡、腫瘤大小和存在遠處轉(zhuǎn)移等因素的干擾。Masago等[23]利用PIC和TAT的比值對非小細胞肺癌的預(yù)后做出了評估，結(jié)果顯示，低的PIC/TAT比值可預(yù)測晚期非小細胞肺癌患者的不良預(yù)后。由此可見，凝血與纖溶標志物對于腫瘤患者的進展和預(yù)后也有判斷作用。

2.2.2腫瘤治療 Wu等[24]發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者腫瘤組織中TM的表達受到抑制時，腫瘤生長速度和侵襲能力均增強，潛在的變化包括細胞增殖增加，上皮與間質(zhì)之間的轉(zhuǎn)化和血管生成增強。因此，TM可能代表膀胱癌的治療靶點。

3 凝血和纖溶標志物與其他疾病

Winter等[25]通過對370名射血分數(shù)保留心力衰竭(HFpEF)患者長達9.7年的跟蹤研究顯示，t-PAIC在預(yù)后方面的價值超過了N-末端前B型利尿鈉肽(NT-proBNP)。Nordenhem等[26]將2 246例首發(fā)急性心肌梗死患者中的1 267例幸存者心肌梗死3個月后與健康人對照組比較，研究顯示tPAI-C水平與心肌梗死風險相關(guān)。

4 小結(jié)

對凝血和纖溶標志物的認識不能只停留在其對血栓性疾病的診斷方面，這些標志物在其他疾病上也有特殊意義。所有疾病的發(fā)生都不是一個獨立的表現(xiàn)，而是機體多種變化共同作用的結(jié)果。因此，在應(yīng)用上述4項凝血和纖溶標志物診斷疾病時，要從多方面綜合考慮，制定出更加合理的診斷。

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10.13602/j.cnki.jcls.2017.12.19

甘肅省青年科技基金(1606RJYA266)；蘭州大學教學研究項目(201638)。

張蕾，1992年生，女，碩士研究生，主要從事血栓與止血研究。

李燕平，主任技師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：liyanping814@sina.com。

R446.11;R619;R730.43

A

2017-08-23)

王海燕)