應(yīng)重視靜脈血栓栓塞癥的早期診斷

吳俊

(北京積水潭醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100035)

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應(yīng)重視靜脈血栓栓塞癥的早期診斷

吳俊

(北京積水潭醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100035)

靜脈血栓栓塞癥可見于臨床各科室，是人類死亡的重要原因。多數(shù)靜脈血栓栓塞癥患者沒有臨床癥狀，診斷率遠(yuǎn)低于實(shí)際發(fā)生率。靜脈血栓栓塞癥相關(guān)危險(xiǎn)因素較多，明確診斷主要依靠臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和影像學(xué)證據(jù)。實(shí)驗(yàn)室診斷可早期預(yù)警高凝狀態(tài)，有利于早期干預(yù)。血栓標(biāo)志物的應(yīng)用可使臨床醫(yī)生了解患者凝血系統(tǒng)的變化。不同疾病相關(guān)的靜脈血栓凝血激活模式各不相同，掌握各類疾病凝血變化規(guī)律，有利于早期預(yù)警、抗栓治療及復(fù)發(fā)預(yù)后。

靜脈血栓栓塞癥；靜脈血栓；高凝狀態(tài)；易栓癥；抗磷脂綜合征；血栓標(biāo)志物

血栓包括動(dòng)脈血栓和靜脈血栓。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)主要包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)[1]。95%以上VTE來自于DVT；以膝關(guān)節(jié)為界，DVT分為近端DVT和遠(yuǎn)端DVT。DVT栓子如果脫落，循下腔靜脈-右心房-右心室，將打入肺動(dòng)脈，引起栓塞，如果栓子體積較大，阻塞肺動(dòng)脈主干，將引起致死性PE。

VTE可見于所有臨床科室，綜合醫(yī)院門診VTE患病率約為0.1%～0.4%，住院患者高于門診患者。所有住院患者幾乎至少有1個(gè)VTE危險(xiǎn)因素，約40%住院患者有3個(gè)及3個(gè)以上VTE危險(xiǎn)因素。如果不針對(duì)VTE加以預(yù)防，一般臨床科室獲得性DVT的發(fā)病率將達(dá)10%～40%，而骨科將達(dá)40%～60%。尸體解剖發(fā)現(xiàn)PE發(fā)生率達(dá)15.9%[2]。

我國尚無大型的VTE流行病學(xué)調(diào)查資料，臨床診斷、治療的VTE患者只是所有VTE患者中的“冰山一角”。VTE是術(shù)后常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致死亡率增加、住院時(shí)間延長、醫(yī)療費(fèi)用增加的主要原因。由于有癥狀的VTE患者只占十分之一，大多數(shù)患者沒有得到診斷和治療。及時(shí)預(yù)防是減少VTE，尤其是致死性PE的有效辦法。

1 VTE的常見危險(xiǎn)因素

VTE的危險(xiǎn)因素約有60多種，常見的繼發(fā)危險(xiǎn)因素包括：以前發(fā)生過VTE，近期手術(shù)或創(chuàng)傷，活動(dòng)性惡性腫瘤及化療，妊娠，雌激素替代療法及口服避孕藥，高齡，長時(shí)間制動(dòng)，嚴(yán)重肥胖，心力衰竭，呼吸衰竭，炎癥或免疫病，慢性阻塞性肺病，慢性缺氧，炎性腸病，膜性腎病，腎病綜合征，陣發(fā)性睡眠型血紅蛋白尿，鐮刀性貧血等。一般情況下，腫瘤增加7倍血栓風(fēng)險(xiǎn)，其中胰腺癌、腦瘤、肺癌是前3位。妊娠增加4倍血栓風(fēng)險(xiǎn)，而幾乎21%腦卒中患者合并有VTE。骨科手術(shù)是引起VTE形成的常見原因，骨科大手術(shù)DVT發(fā)生率約43.2%，近端DVT發(fā)生率10.8%。

我國原發(fā)性VTE的主要原因是易栓癥[3]和抗磷脂綜合征[4]，易栓癥主要是由于蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺陷導(dǎo)致，而抗磷脂綜合征患者存在抗磷脂抗體，活化內(nèi)皮和血小板可能引發(fā)血栓。

Padua預(yù)測評(píng)分(Padua prediction score)是臨床上評(píng)價(jià)VTE風(fēng)險(xiǎn)的常用評(píng)分系統(tǒng)，用于評(píng)價(jià)住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)，見表1，≥4分為高風(fēng)險(xiǎn)，<4分為低風(fēng)險(xiǎn)。

表1 Padua住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)

而對(duì)于門診腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦采用Khorana模型評(píng)分。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)推薦了Caprini模型，主要用于評(píng)估住院腫瘤及外科手術(shù)患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2 VTE的臨床診斷

VTE的診斷主要依靠病史、癥狀、危險(xiǎn)因素，Wells評(píng)分系統(tǒng)是臨床上常用的VTE診斷的概率評(píng)分系統(tǒng)，見表2。VTE明確診斷主要依靠影像學(xué)診斷，如靜脈CT和下肢超聲診斷DVT，肺部螺旋CT診斷PE。血管造影和手術(shù)取出血栓是VTE明確診斷的方法。

表2 Wells評(píng)分系統(tǒng)的主要內(nèi)容

注：對(duì)于DVT，高概率指≥3分；中概率指1～2分；低概率指≤0分。對(duì)于PE，低積分(<2.0分)，PE概率3.4%；中等積分(2.0～6.0分)，PE概率20.4%；高積分(>6.0分)，PE概率65%。

3 VTE的實(shí)驗(yàn)診斷

VTE的實(shí)驗(yàn)診斷目前還沒有形成共識(shí)，這是目前亟待探索的領(lǐng)域。D-二聚體不能用于診斷血栓，常用于除外血栓。D-二聚體陰性除外血栓，其準(zhǔn)確率可達(dá)99%，約可除外30%的臨床疑似血栓的患者。其余70%患者仍然需要用影像學(xué)診斷。D-二聚體不能用于圍手術(shù)后急性反應(yīng)期，也不能用于炎癥急性反應(yīng)期，此時(shí)非特異性非常高。

目前，還沒有診斷血栓的確切特異性指標(biāo)。VTE的發(fā)生是由于“血管、血液、血流”的變化導(dǎo)致，我們可以檢測血液成分的改變以早期預(yù)警、輔助診斷。因此，VTE的實(shí)驗(yàn)診斷往往轉(zhuǎn)化為高凝狀態(tài)的檢測[6]。及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者處于高凝狀態(tài)，給予臨床預(yù)警，可以有效干預(yù)、預(yù)防血栓發(fā)生；由于VTE有30%～40%的復(fù)發(fā)率，高凝狀態(tài)的檢測可以用于復(fù)發(fā)的預(yù)后判斷。對(duì)于高凝狀態(tài)，臨床往往需要采取抗栓藥物治療，而是否達(dá)到抗栓效果，是否有出血風(fēng)險(xiǎn)，也可以通過實(shí)驗(yàn)檢測判斷[7]。因此，VTE的實(shí)驗(yàn)診斷，目前基本有兩方面：(1)高凝狀態(tài)的發(fā)現(xiàn)；(2)抗栓治療監(jiān)測。

凝血系統(tǒng)以及疾病的復(fù)雜性使得VTE的問題各具特色。一方面，血栓取決于內(nèi)皮、血小板、凝血因子、抗凝因子、纖溶因子的綜合平衡，取決于促栓和抗栓的平衡，最終出血還是血栓是這兩方面平衡的結(jié)果。肝硬化患者凝血因子、血小板減少，但是仍然可以發(fā)生VTE就是這個(gè)原因[8]?？顾ㄋ幬锟梢允鼓匦略倨胶?。另一方面，引起VTE的疾病的復(fù)雜性使得每一個(gè)患者都不相同，有凝血增強(qiáng)型的，有抗凝不足型的，有纖溶缺陷型的，有血小板活躍型的。如產(chǎn)科病理患者常為凝血成分高位儲(chǔ)備型，肝病常為凝血抗凝低位失衡型，感染風(fēng)濕存在炎癥風(fēng)暴誘發(fā)凝血型，腫瘤常為慢性凝血激活型……臨床各科疾病凝血激活不盡相同。

對(duì)于影響凝血的五大系統(tǒng)變化，在臨床各科變化不同，如有：血小板活化型、內(nèi)皮紊亂型、凝血激活型、抗凝不足型、纖溶抑制型。不同科室VTE形成機(jī)制不盡相同使得我們沒有一個(gè)有效的血栓形成標(biāo)志物。所以評(píng)價(jià)每一個(gè)凝血指標(biāo)在各科VTE形成模式中的作用，評(píng)價(jià)其敏感性、特異性，分析ROC曲線下面積、評(píng)價(jià)診斷效能就非常重要。由于凝血是綜合活化的，評(píng)價(jià)高凝狀態(tài)需要綜合性的檢測方法，如血栓彈力圖(TEG)可以綜合凝血因子、纖維蛋白原、血小板、纖溶等系統(tǒng)因素，并可計(jì)算凝血指數(shù)(clotting index, CI)。經(jīng)過綜合性試驗(yàn)篩選后，按系統(tǒng)異常進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

C反應(yīng)蛋白和VTE的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，炎癥、天然免疫和血凝系統(tǒng)有著不可分割的關(guān)系。炎癥活化內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子，活化血小板等；炎癥促進(jìn)凝血機(jī)制尚不明晰。磷脂酶A2是磷脂代謝中重要的酶，也叫血小板活化因子(platelet activate factor，PAF),具有很強(qiáng)的活化血小板的作用。另外，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和平均血小板體積(MPV)都是炎癥凝血活化的相關(guān)指標(biāo)。

臨床上大部分VTE是繼發(fā)性的，一部分原發(fā)性血栓形成由易栓癥引起。易栓癥是指由遺傳性及獲得性因素引起的高凝固狀態(tài)。臨床各類疾病引起的是獲得性易栓癥，遺傳性易栓癥在西方國家主要是FⅤ Leiden突變及凝血酶原G20210A突變，而這兩者在國內(nèi)罕見。我國常見易栓癥原因包括抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺陷引起。另見于異常纖維蛋白原血癥、高同型半胱氨酸血癥。一般情況下，具備“年輕發(fā)病，家族聚集，特殊部位，反復(fù)發(fā)生”這4個(gè)特點(diǎn)，臨床高度懷疑患者宜監(jiān)測易栓癥。

還有一類VTE是由抗磷脂綜合征引起，臨床表現(xiàn)是篩查APTT延長，一般不伴有出血而可能有血栓形成或反復(fù)流產(chǎn)史，臨床檢測狼瘡抗凝物(Lupus anticoagulation，LA)、抗β2GPI抗體、抗心磷脂抗體(anti cardiophospholipid Ab，ACL),實(shí)驗(yàn)室1項(xiàng)指標(biāo)陽性以及臨床1條證據(jù)可以診斷抗磷脂綜合征[9]。

4 血栓分子標(biāo)志物

近年來，血栓分子標(biāo)志物逐漸應(yīng)用于臨床，按照凝血相關(guān)五大系統(tǒng)大致可以分為如下類別[10]：(1)血管內(nèi)皮標(biāo)志物，如von Willebrand因子(von Willebrand factor，vWF)和血栓調(diào)節(jié)素(thrombomodulin，TM)等；(2)內(nèi)皮炎癥活化標(biāo)志物，如細(xì)胞間粘附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細(xì)胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)等；(3)血小板活化標(biāo)志物，如β-血小板球蛋白(β-thromboglobulin β-TG)、血小板因子4(platelet factor 4，PF4)、血管舒張相關(guān)刺激磷酸化蛋白(vasodilator associated stimulated phosphoprotein，VASP)、11去氫血栓烷B2(11-dehydro-thromboxane B2，11-DH-TXB2)等；(4)凝血活化相關(guān)標(biāo)志物，如凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin complex，TAT)、凝血酶片段1+2(thrombin fragment，TF1+2)；(5)纖溶系統(tǒng)活化標(biāo)志物，如組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑復(fù)合物(tissue type plasminogen activator-plasminogen activated inhibitor complex，tPAIC)、纖溶酶-α2纖溶抑制劑復(fù)合物(plasmin α2-plasmin inhibitor complex，PIC)等。宜針對(duì)不同疾病相關(guān)VTE患者，開展多中心研究評(píng)價(jià)上述分子標(biāo)志物的診斷及預(yù)后價(jià)值。

近年來報(bào)道，含組織因子微顆粒具有較好的促凝活性，與VTE相關(guān)[11]；中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)絡(luò)(neutrophil extracellular traps，NET)[12]在炎癥反應(yīng)時(shí)增高，且具有粘附血小板、激活凝血的作用；血栓性疾病診斷常常檢測凝血相關(guān)蛋白酶活性；隨著分子診斷技術(shù)的進(jìn)步，遺傳性易栓癥的分子檢測和凝血相關(guān)基因表達(dá)的檢測已經(jīng)逐步成為現(xiàn)實(shí)。以上技術(shù)尚需進(jìn)一步優(yōu)化以適用于臨床檢驗(yàn)，更重要的是需要大量臨床樣本驗(yàn)證其應(yīng)用價(jià)值。

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北京市衛(wèi)生系統(tǒng)第五批高層次人才培養(yǎng)計(jì)劃(2015-3-034)；人社部留學(xué)人員科技活動(dòng)項(xiàng)目( [2015]192)；首都特色臨床醫(yī)療研究(Z141107006614012)；教育部留學(xué)歸國人員科研啟動(dòng)基金([2013]693)。

吳俊，1974年生，男，主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事血栓和止血相關(guān)研究工作，E-mail: wujunpostbox@sina.com。

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王海燕)