凝血試驗在癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥診斷和治療中的臨床應(yīng)用

門劍龍

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，天津 300052)

·專家論壇·

凝血試驗在癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥診斷和治療中的臨床應(yīng)用

門劍龍

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，天津 300052)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是癌癥患者的主要并發(fā)癥，而凝血試驗則為VTE的預(yù)防和治療提供了依據(jù)。癌癥患者的凝血指標(biāo)變化復(fù)雜，在進(jìn)行VTE排除診斷、風(fēng)險分層和療效監(jiān)測時，應(yīng)用規(guī)則和評價標(biāo)準(zhǔn)與非癌癥患者存在顯著差異。目前，有充分循證證據(jù)且可安全用于臨床的實驗室指標(biāo)很少，能夠被納入國際主流抗栓治療指南的指標(biāo)主要包括D-二聚體、血小板計數(shù)、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗體以及常規(guī)凝血試驗等，且這些指標(biāo)的應(yīng)用也多被限定于風(fēng)險評估模型或驗前概率評分的框架之下。

凝血試驗；癌癥；靜脈血栓栓塞癥；肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥；低分子肝素；華法林；血栓風(fēng)險評估模型；驗前概率評分

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是癌癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。癌癥病程的各個階段均存在VTE風(fēng)險，腫瘤類型和分期、手術(shù)、制動、靶向藥物、年齡、遺傳、合并疾病以及藥物副作用等是造成癌癥患者凝血功能紊亂的主要因素。近年來，對癌癥相關(guān)VTE的風(fēng)險防控已成為醫(yī)院內(nèi)規(guī)范化診療體系的重要內(nèi)容。研究顯示，癌癥引起的病理性高凝狀態(tài)不僅增加血栓風(fēng)險，同時還參與調(diào)控癌細(xì)胞的生物學(xué)行為，持續(xù)影響病情發(fā)展[1]。臨床實踐表明，癌癥患者的出凝血指標(biāo)變化復(fù)雜，在進(jìn)行VTE排除診斷、風(fēng)險分層和療效監(jiān)測時，其應(yīng)用規(guī)則和評價標(biāo)準(zhǔn)與非癌癥患者存在顯著差異。

1 癌癥相關(guān)VTE的流行病學(xué)

1865年，Armand Trousseau首次報道了以游走性血栓性靜脈炎為首發(fā)表現(xiàn)的癌癥病例，并明確提出腫瘤與血栓之間存在某種關(guān)聯(lián)。大約100年后，癌癥與血栓之間的病理機制才初步得以明確。癌癥患者中VTE的發(fā)生率約為1/200[2]，但由于許多癌癥患者的VTE癥狀不典型，其實際發(fā)生率被明顯低估?？傮w上，除胰腺癌外，幾乎所有癌癥類型在確診后第1年的VTE發(fā)生率高于第2年[3]；轉(zhuǎn)移癌患者的VTE發(fā)生率高達(dá)56%[3]；癌癥患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險是非癌癥患者的4倍[4]。另一方面，約有20%的初診VTE病例最終診斷為癌癥。此外，癌癥病變的位置與VTE發(fā)生率相關(guān)。VTE發(fā)生率較高的部位有胰腺、胃、腎臟、卵巢和肺，膀胱發(fā)生率最低[5]。Khorana等[6]報道胰腺、腦、子宮或?qū)m頸等部位的癌癥住院患者VTE發(fā)生率最高；在惡性血液系統(tǒng)疾病中，以多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病的VTE發(fā)生率最高。

2 D-二聚體和血栓風(fēng)險評估模型

被用于癌癥相關(guān)VTE研究的實驗室指標(biāo)較多，其中有充分循證證據(jù)且可安全用于臨床的很少。目前，能夠被納入國際主流抗栓治療指南的指標(biāo)主要包括D-二聚體[4,7]、血小板計數(shù)[4]、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗體[4,8]以及常規(guī)凝血試驗[4,7]等，且這些指標(biāo)的應(yīng)用也多被限定于風(fēng)險評估模型或驗前概率評分的框架之下。其他一些生物標(biāo)志物和功能試驗(如P-選擇素、纖維蛋白原、組織因子以及凝血酶生成試驗等)仍處于研究和驗證階段。

2.1D-二聚體 D-二聚體是評價癌癥相關(guān)VTE的重要指標(biāo)，在臨床實踐中主要用于對癌癥患者進(jìn)行VTE排除診斷和危險度分層[7,9-10]。目前關(guān)于VTE排除診斷的規(guī)則是，首先進(jìn)行Wells評分，并對低、中度臨床可能性的患者檢測D-二聚體，陰性結(jié)果可除外VTE，如陽性則繼續(xù)進(jìn)行影像學(xué)檢查。由于癌癥患者血漿D-二聚體濃度普遍增高，因此需上調(diào)臨界值(如年齡×10 μg/L)以提高D-二聚體排除診斷VTE的特異性[11-12]。另一方面，D-二聚體濃度與纖維蛋白負(fù)荷量相關(guān)，因此連續(xù)監(jiān)測D-二聚體水平是現(xiàn)有條件下評估癌癥相關(guān)血液高凝趨勢的有效手段。存在的誤區(qū)是，對于尚未發(fā)生VTE的癌癥患者，臨床醫(yī)生往往將D-二聚體排除診斷VTE的臨界值(如500 μg/L)作為進(jìn)行預(yù)防性抗凝給藥的依據(jù)，常導(dǎo)致抗凝藥物過度使用。研究顯示，D-二聚體評估癌癥患者VTE危險度的臨界值應(yīng)高于排除診斷的臨界值(如1 400～1 500 μg/L)[2,13]。此外，由于D-二聚體檢測系統(tǒng)間的差異，各醫(yī)療機構(gòu)需通過建立隊列研究進(jìn)行隨訪，確定終點事件并制定出獨立的臨界值。目前，高水平的D-二聚體已被證明與癌癥的預(yù)后顯著相關(guān)，特別是腫瘤侵襲性與VTE風(fēng)險增加之間的關(guān)聯(lián)性已通過D-二聚體得到充分驗證[14-15]。其他如凝血酶原片段1+2、凝血酶生成試驗、細(xì)胞微粒[16]等，盡管有數(shù)據(jù)顯示其預(yù)測VTE的效果可能優(yōu)于D-二聚體，但由于普遍缺乏臨床驗證，尚不能作為臨床常規(guī)檢查的項目。

2.2用于接受化療的門診癌癥患者的Khorana模型 隨著對癌癥相關(guān)血栓形成機制的深入了解，依賴單一指標(biāo)很難有效識別VTE風(fēng)險，因此在近10年的臨床實踐中，主流方式是整合各種VTE風(fēng)險要素(有效統(tǒng)計學(xué)變量)，構(gòu)建血栓風(fēng)險評估模型，對癌癥患者進(jìn)行危險度分層，使癌癥患者從早期預(yù)防中獲益[17]。2015年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)的《癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥指南》(簡稱NCCN指南)納入Khorana模型，用于評估接受化療的門診癌癥患者VTE風(fēng)險；同年，《中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療專家指南》也引入了該模型。該模型是Khorana等[18]在2008年發(fā)表的用于接受化療的門診癌癥患者的血栓風(fēng)險評估模型(risk assessment model，RAM)，該模型通過對癌癥患者的臨床和實驗室指標(biāo)進(jìn)行分析，對門診癌癥患者VTE風(fēng)險實現(xiàn)早期預(yù)警，見表1。該研究根據(jù)分值將患者分為VTE低危(0分)、中危(1～2分)和高危(≥3分)3類，在推導(dǎo)和驗證隊列研究中，VTE的發(fā)生率分別為：低危組0.8%和0.3%、中危組1.8%和2%，高危組7.1%和6.7%。隨后，Ay等[19]在維也納VTE研究框架下對Khorana模型進(jìn)行了改良，增加血漿P-選擇素和D-二聚體兩項指標(biāo)(分值各為1分)，顯著提高了Khorana模型對VTE風(fēng)險評價的陰性預(yù)期值。結(jié)果顯示，0分患者6個月后VTE累積概率為1.5%，1分患者為3.8%，2分患者為9.6%，≥3分患者為17.7%?，F(xiàn)階段的共識是，盡管接受化療的門診患者血栓高危因素少于住院患者，但仍需積極評詁VTE風(fēng)險，Khorana模型使用便捷且易于獲得，聯(lián)合D-二聚體效果更好，對Khorana模型評為高危(3分)的患者進(jìn)行抗凝給藥可使患者明顯獲益，但需注意，Khorana模型并不適合住院的癌癥患者。

表1 Khorana靜脈血栓風(fēng)險評估模型

2.3用于住院患者的Caprini模型 2005年，Caprini發(fā)表了住院患者VTE個體化風(fēng)險評估模型，2009年再次改版，此后該模型被稱為“Caprini風(fēng)險評估模型”。Caprini模型的風(fēng)險量表將VTE風(fēng)險分為低危(0～1分)、中危(2分)、高危(3～4分)和極高危(≥5分)4個層級，包括40余種風(fēng)險要素，基本涵蓋了臨床上大多數(shù)VTE相關(guān)的風(fēng)險因素(表2)，適用于住院患者(包括癌癥患者)，為制定個體化血栓預(yù)防策略提供了較為準(zhǔn)確的依據(jù)。Caprini模型中的風(fēng)險要素有不同權(quán)重，賦值依據(jù)主要源于隨訪研究數(shù)據(jù)或基于專家共識。2012年，美國胸科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians，ACCP)發(fā)表的第9版《基于循證醫(yī)學(xué)的抗栓治療與血栓預(yù)防臨床實踐指南》中，推薦Caprini模型用于對非骨科手術(shù)住院患者的VTE風(fēng)險評估[7]，NCCN指南和國內(nèi)相關(guān)指南也選擇該模型用于癌癥患者的風(fēng)險評估。需注意，Caprini模型中雖涉及多項實驗室指標(biāo)，但臨床不應(yīng)對患者進(jìn)行普遍性篩查，而是應(yīng)依據(jù)適應(yīng)證決定是否對患者進(jìn)行檢查，以避免過度使用檢驗資源，如FⅤ Leiden和凝血酶原G20210A檢測應(yīng)限定于高加索人群，狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體檢測應(yīng)限定于符合抗磷脂綜合征高度臨床可能性的患者，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗體檢測應(yīng)限定于有肝素暴露(史)且驗前概率評分為中、高度臨床可能性的患者，易栓癥相關(guān)實驗室檢查應(yīng)限定于病史和/或家族史初篩陽性的疑似患者。對于住院癌癥患者而言，Caprini模型能對VTE危險度做量化評估，為臨床干預(yù)提供明確依據(jù)，Caprini評分為高危和極高危的患者如無出血禁忌癥，均需進(jìn)行預(yù)防性抗凝。Caprini模型由于高效且易于執(zhí)行，近年來已作為國內(nèi)醫(yī)院VTE防控體系的重要預(yù)警手段。

3 抗凝藥物療效和副作用監(jiān)測

癌癥患者在進(jìn)行抗凝治療時，由于患者自身體質(zhì)、營養(yǎng)狀態(tài)以及多器官功能障礙等原因，導(dǎo)致止凝血各系統(tǒng)間關(guān)系紊亂，抗凝治療相關(guān)出血事件發(fā)生率顯著高于非癌癥患者。此外，由于對住院癌癥患者進(jìn)行VTE預(yù)防和治療的一線用藥是低分子肝素(low molecular weight heparins，LMWH)或普通肝素(unfractionated heparin，UFH)，且用藥持續(xù)時間長，因此發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia，HIT)風(fēng)險較其他人群更高，同時HIT的替代抗凝治療過程也需要進(jìn)行密切藥物監(jiān)測以評估療效和避免出血。

3.1肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗體 接受肝素治療或近期曾接受肝素治療的癌癥患者如復(fù)發(fā)VTE，臨床應(yīng)考慮HIT的可能性。HIT的主要臨床表現(xiàn)為血小板計數(shù)降低和/或靜、動脈血栓形成，嚴(yán)重者可致殘或致死。在住院癌癥患者中，由于各種原因(特別是放、化療)所致的血小板減少癥和肝素用藥常同時存在，使疑似HIT患者數(shù)量多于確診HIT患者。國際上對于HIT的主流診斷思路是，利用驗前概率評分[如4Ts評分，由血小板減少的數(shù)量特征(thrombocytopenia)、血小板減少的時間特征(timing of onset)、血栓形成類型(thrombosis)以及是否存在其他導(dǎo)致血小板減少的原因(other cause of thrombocytopenia)等4個要素構(gòu)成]、血小板數(shù)量動態(tài)監(jiān)測聯(lián)合HIT抗體檢測進(jìn)行排除診斷和確診[20-21]。4Ts評分為低度臨床可能性的患者，可除外HIT；4Ts評分為中、高度臨床可能性的患者，建議檢測HIT抗體并持續(xù)監(jiān)測血小板數(shù)量。但在實踐中，如癌癥患者信息不完整或不正確可導(dǎo)致4Ts評分偏高，同時4Ts評分的診斷特異性不足(NCCN指南認(rèn)為4Ts評分對于接受化療的癌癥患者可能是低效的[4])，單純依賴4Ts評分易造成過度診斷，因此需在4Ts評分基礎(chǔ)上檢測HIT抗體，作為排除診斷和確診的依據(jù)[22]。HIT抗體包括混合抗體(IgG、IgA、IgM)和IgG特異性抗體，如陰性可排除HIT。HIT抗體陽性的意義與抗體類型有關(guān)，混合抗體主要用于排除診斷(診斷特異性較低)，IgG特異性抗體的診斷特異性高，在設(shè)定合理臨界值的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床評估可實現(xiàn)診斷。在實踐中，由于HIT抗體檢測在多數(shù)地區(qū)并未開展，因此臨床醫(yī)生更多僅憑借4Ts評分和血小板計數(shù)經(jīng)驗性進(jìn)行診斷和治療。

3.2抗凝治療的實驗室監(jiān)測

3.2.1抗活化因子Ⅹ活性(anti factor Ⅹa activity，anti-Ⅹa) anti-Ⅹa試驗可用于癌癥患者的LMWH治療監(jiān)測，由于年齡、性別、體重等對LMWH藥效動力學(xué)影響小，因此不需常規(guī)監(jiān)測。對于嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率<30 mL/min)的癌癥患者，盡管只有有限數(shù)據(jù)支持anti-Ⅹa試驗的臨床相關(guān)性[4]，但基于安全性的考慮，建議根據(jù)LMWH應(yīng)用后anti-Ⅹa試驗的結(jié)果(峰值和谷值)進(jìn)行劑量調(diào)整。通常在規(guī)律用藥后4 h檢測LMWH的峰值，治療范圍為0.6～1.0 IU/mL(每天給藥2次)或1～2 IU/mL(每天給藥1次)。此外，存在超重、肥胖和依從性差等問題時也需要監(jiān)測anti-Ⅹa試驗(必要時進(jìn)行劑量調(diào)整)。采用魚精蛋白對出血患者進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療時，亦可使用anti-Ⅹa試驗評估對LMWH的效果(逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)達(dá)60%～75%)。在臨床上，LMWH在病情穩(wěn)定的癌癥患者中往往安全性更高，一般不需檢測，但對于晚期患者(特別是合并多器官功能障礙)，anti-Ⅹa試驗有助于及時進(jìn)行劑量調(diào)整、降低患者出血風(fēng)險。

3.2.2凝血酶原時間的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 對癌癥患者應(yīng)用華法林時，有多種因素可導(dǎo)致INR不穩(wěn)定和抗凝治療失敗，主要包括Trousseau′s綜合征、HIT、腫瘤所致的血管壓迫、獲得性或遺傳性易栓癥等。如華法林不能有效實現(xiàn)對癌癥患者的血栓預(yù)防(治療失敗)，則需更換為LMWH[10]，而不是調(diào)整華法林劑量。因此對接受華法林治療的癌癥患者，監(jiān)測INR的變化趨勢，不僅是評估抗凝治療的有效性和出血風(fēng)險，更是為藥物選擇的合理性提供依據(jù)。癌癥患者如INR持續(xù)低于治療范圍，提示醫(yī)生需將華法林更換為靜脈內(nèi)輸注LMWH；大量研究顯示，在華法林治療失敗時更換LMWH可以有效降低VTE復(fù)發(fā)率[4,10]。在主流國際抗血栓指南中，基于療效和易于調(diào)整等因素，LMWH被認(rèn)為在癌癥相關(guān)VTE治療和預(yù)防中優(yōu)于華法林和新型口服抗凝藥物，但由于衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)和可獲得性等原因，華法林目前仍作為門診癌癥患者VTE預(yù)防的主要藥物選項，為國內(nèi)外指南所推薦。對于發(fā)生HIT的癌癥患者，在血小板數(shù)量恢復(fù)至正常水平后才可使用華法林。臨床常用華法林橋接直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitor，DTI)，如比伐蘆定或阿加曲班，需至少重疊5 d，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍(INR 2～3)24 h后，停用DTI[4,7-8]。DTI與華法林重疊使用時，會增強對凝血酶活性的抑制，使INR增高更為顯著，易造成對華法林抗凝作用的誤判，比伐蘆定可輕度延長INR，而阿加曲班可使INR達(dá)到4.0[4,8]。因此，在DTI停用后，應(yīng)在2～6 h內(nèi)重新檢測INR，以明確是否處于治療范圍。

3.2.3活化部分凝血活酶時間(APTT) 由于接受UFH治療的癌癥患者比非癌癥患者更容易發(fā)生出血事件[23]，因此密切監(jiān)測APTT對于及時調(diào)整劑量非常必要。存在的問題是，來自于不同制造商的APTT試劑和檢測設(shè)備的差別非常明顯，使實驗室間的APTT結(jié)果差異懸殊，無法建立統(tǒng)一的APTT(s)治療目標(biāo)值，因此APTT比值(APTT-R)成為相對可靠的辦法，目前國內(nèi)臨床經(jīng)驗性將APTT-R 1.5～2.5作為中等劑量UFH抗凝(血漿中肝素相應(yīng)濃度約為0.2～0.5 U/mL)的治療水平。美國病理學(xué)家協(xié)會(College of American Pathologists，CAP)建議，實驗室自行制定APTT的治療范圍，并定期調(diào)整、校準(zhǔn)此范圍，通常普通肝素為0.3～0.7 U/mL(用發(fā)色底物法監(jiān)測因子Ⅹa)或0.2～0.4 U/mL(用硫酸魚精蛋白滴定法測定)[12]，APTT治療范圍應(yīng)是基線值的2.0～2.5倍。經(jīng)皮注射預(yù)防劑量UFH不需監(jiān)測，NCCN指南則引用了上述標(biāo)準(zhǔn)。

NCCN指南推薦阿加曲班和比伐蘆定治療癌癥患者的HIT[4]，在肝功能正常情況下，阿加曲班的半衰期為45 min，APTT-R達(dá)1.5～3.0為治療范圍；在腎功能正常情況下，比伐蘆定的半衰期為25 min，APTT-R達(dá)1.5～2.5為治療范圍。

4 關(guān)于細(xì)胞微粒的研究

研究顯示，癌癥患者血漿中具有促凝活性的細(xì)胞微粒(microparticles，MPs)和MPs相關(guān)組織因子(tissue factor，MP-TF)活性水平增高，但其與VTE發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)性并不確定。在隨后的隨訪研究中，發(fā)生VTE的癌癥患者即使在化療后，其MP-TF活性仍處于高水平，與顱內(nèi)腫瘤、結(jié)直腸癌和胃癌患者VTE發(fā)生率間無顯著關(guān)聯(lián)，與胰腺癌有較弱的關(guān)聯(lián)[23]；值得注意的是，胰腺癌患者血漿MP-TF活性增強與其死亡率增加明顯相關(guān)。進(jìn)一步研究顯示，高活性水平的MP-TF僅出現(xiàn)于未進(jìn)行手術(shù)切除的低分化胰腺癌轉(zhuǎn)移患者中[16]。目前，癌癥患者血漿中MPs或MP-TF增高是否可以作為癌癥患者VTE的風(fēng)險標(biāo)志物尚需臨床驗證。

5 結(jié)語

癌癥患者一旦發(fā)生VTE，會干擾其化療方案的實施并降低患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致比非癌癥患者消耗更多的醫(yī)療資源，死亡率更高。因此，癌癥患者需要密切監(jiān)測、迅速治療VTE，以及制定合理的VTE預(yù)防策略。目前，幾乎所有的凝血試驗都存在一定局限性，首先是受到多種因素影響，如炎癥、手術(shù)引發(fā)的凝血活化或其他侵入性操作等，其次是對癌癥相關(guān)VTE風(fēng)險的診斷特異性普遍較低，不能獨立作為臨床評價指標(biāo)。因此，近年來臨床實踐的主流趨勢是，將實驗室指標(biāo)納入血栓風(fēng)險評估模型(risk assessment model，RAM)，與臨床指標(biāo)聯(lián)合構(gòu)建量化評分體系，對患者的VTE危險度進(jìn)行綜合判斷。雖然實驗室監(jiān)測尚不能獨立用于癌癥患者的血栓風(fēng)險識別和分層，但與臨床評估手段聯(lián)合使用，也能較為有效地評價癌癥患者血栓風(fēng)險的嚴(yán)重程度。凝血試驗在癌癥相關(guān)VTE診療中的臨床價值，尚需通過大量前瞻性隊列研究深入挖掘，制定更為合理的應(yīng)用和解讀規(guī)則。

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10.13602/j.cnki.jcls.2017.12.05

天津市科技計劃(16KPXMSF00170)。

門劍龍，1971年生，男，主任技師，博士，主要從事血栓與止血相關(guān)研究工作，E-mail：thromhaemo@126.com。

R446.11;R619;R730.43

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2017-10-10)

王海燕)