非小細胞肺癌原發(fā)灶PET/CT SUVmax與免疫細胞亞群浸潤的相關性及其臨床意義*

吳占波 趙寧 申學杰 潘娜 王揚 金昊 魏楓 任秀寶

·臨床研究與應用·

非小細胞肺癌原發(fā)灶PET/CT SUVmax與免疫細胞亞群浸潤的相關性及其臨床意義*

吳占波 趙寧 申學杰 潘娜 王揚 金昊 魏楓 任秀寶

目的：通過分析18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）原發(fā)灶最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）與免疫細胞亞群浸潤的相關性，初步探討其在肺癌治療及判斷預后中的指導價值。方法：回顧性分析2008年4月至2014年8月在天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院收治且接受正電子發(fā)射斷層掃描/計算機體層攝影（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）檢查及肺癌根治術的NSCLC患者119例，其中鱗癌32例、腺癌87例，應用免疫組織化學方法檢測腫瘤原發(fā)灶CD3+腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）、CD8+TILs、CD68+腫瘤相關樹巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、CD163+TAMs及CD11c+樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）的浸潤水平，采用Pearson法分析各免疫細胞亞群與SUVmax的相關性，同時采用Kaplan-Meier法及多因素Cox回歸模型分析患者的生存狀況。結果：腫瘤原發(fā)灶SUVmax與CD8+TILs（r=0.332，P＜0.001）和CD163+TAMs（r=0.223，P=0.015）的浸潤水平呈正相關，而與CD3+TILs、CD68+TAMs和CD11c+DCs的浸潤水平無明顯相關性。單因素分析提示TNM分期、SUVmax、腫瘤大小及免疫浸潤細胞CD163+TAMs和CD11c+DCs與患者的預后有關，多因素分析僅TNM分期和腫瘤大小為患者的獨立預后因素。結論：腫瘤原發(fā)灶PET/CT SUVmax與部分免疫細胞亞群浸潤水平顯著相關，提示18F-FDG PET/CT可間接反應腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)，這對NSCLC患者預后判斷以及采取及時有效的干預治療措施具有重要的指導價值。

PET/CT 非小細胞肺癌 腫瘤微環(huán)境 免疫組織化學 最大標準攝取值 預后

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計2015年中國肺癌新確診病例73.3萬例，死亡病例61.0萬例，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤之首［1］。NSCLC占肺癌總數(shù)的80%～90%［2-3］，大部分患者在確診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。以手術切除為主，同時聯(lián)合放化療及生物靶向等綜合治療使患者的生存期有了顯著改善，但是NSCLC患者的5年生存率依然很差［4］。腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預后判斷具有重要意義［5］。除了腫瘤細胞外，腫瘤微環(huán)境還包括眾多免疫細胞，如TILs、TAMs、DCs等。有研究表明［6-7］，腫瘤微環(huán)境免疫細胞浸潤水平對患者預后判斷具有重要的參考價值。通常固有免疫細胞，如CD163+TAMs，具有促進腫瘤進展的作用［8］；相反，適應性免疫細胞，如CD8+TILs，則有抑制腫瘤進展的作用［5］。臨床工作中腫瘤原發(fā)灶的多次取材存在諸多阻力。因此，以一種無創(chuàng)或微創(chuàng)的方式探索腫瘤微環(huán)境，對指導臨床工作意義重大。

18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）正電子發(fā)射斷層掃描/計算機體層攝影（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）作為非侵入性的檢查方式，已被廣泛應用于NSCLC的臨床診療及預后評估［9］。18F-FDG為葡萄糖類似物，其代謝指標SUVmax能夠有效反應腫瘤微環(huán)境的代謝水平。事實上，除了腫瘤細胞外18F-FDG還可被部分活躍的炎癥細胞，如TILs、TAMs、DCs等攝?。?0-12］。有研究表明，腫瘤微環(huán)境的代謝水平與機體免疫通路密切相關［11］。因此，通過探索SUVmax與腫瘤相關免疫細胞浸潤水平的相關性，以影像學角度反映腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)，進而選取相應的干預措施（如免疫檢查點阻斷劑或其他免疫療法等）提高機體的抗腫瘤能力，或許可以讓患者更好地從中受益。鑒于上述考慮，本研究初步分析NSCLC原發(fā)灶SUVmax與CD3+TILs、CD8+TILs、CD68+TAMs、CD163+TAMs和CD11c+DCs等浸潤水平的相關性及其臨床意義。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象 回顧性分析2008年4月至2014年8月在天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院行肺癌根治術的NSCLC患者119例。納入標準：1）病理組織確認為NSCLC；2）未合并其他腫瘤；3）PET/CT影像、病理蠟塊及術后隨訪資料完整者。排除標準：1）術前有治療史者（如放療、化療及生物靶向治療等）；2）據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）指定第8版分期指南，分期不明者；3）同時性或異時性并發(fā)其他腫瘤；4）非因腫瘤死亡者（包括術后1個月內(nèi)死亡患者）。

1.1.2 試劑 兔單克隆抗體CD11c（ab52632，1: 150），購自美國Abcam公司；兔單克隆抗體CD3（MA5-14524，1:150）、鼠單克隆抗體CD68（MA5-13324，1:500）、鼠單克隆抗體CD163（MA5-11458，1: 150）均購自美國Thermo Fisher公司；鼠單克隆抗體CD8（TA802376，1:150）購自北京中杉金橋生物技術有限公司；即用型免疫組織化學Elivision plus試劑盒（鼠/兔）和二氨基聯(lián)苯胺（diaminobenzidine，DAB）顯色劑，均購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學法及結果判定 采用免疫組織化學法，將石蠟切片常規(guī)脫蠟水化，抗原修復后以3%的H2O2封閉內(nèi)源性過氧化酶，加入一抗于4℃過夜，加入二抗，DAB顯色，蘇木精復染，脫水封片。以試劑公司提供的陽性照片作為陽性對照，以磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered saline，PBS）代替一抗作為陰性對照。以細胞膜或細胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性細胞，每例組織切片腫瘤區(qū)域隨機選取5個高倍（× 400）視野進行觀察計數(shù)，并取每個視野的均值。通過ROC曲線計算各免疫指標cut-off值，并取cut-off值將患者分為高、低兩組。

1.2.2 全身18F-FDG PET/CT檢查 患者影像數(shù)據(jù)通過DiscoveryST4 PET/CT掃描儀（均自美國GE公司）獲取。18F-FDG為pH值5～7，放射化學純度≥95%的等滲溶液，由天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院分子影像及核醫(yī)學診療科提供。檢查前患者需禁食6 h以上，且空腹血糖＜6.8 mmol/L，經(jīng)肘前靜脈注射劑量為3.7 MBq/kg～4.81 MBq/kg的顯影劑，平靜休息約60 min后行全身PET/CT顯像，顯影范圍為顱底部至股骨中段，最后由2位以上經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學醫(yī)師將所得圖像行衰減校正及迭代法重建，在放射性核素濃聚灶部位設置感興趣區(qū)（region of interest，ROI），通過計算機軟件計算出該區(qū)的SUVmax。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件及Graphpad 5.0進行統(tǒng)計和作圖分析，總生存時間（overall survival，OS）為患者手術切除至死亡或末次隨訪時間，生存分析采用Kaplan-Meier法及多因素Cox比例風險回歸模型；對于連續(xù)數(shù)據(jù)，不同組間比較采用t檢驗或Wilcoxon檢驗；數(shù)據(jù)的相關性分析采用Pearson相關分析法。采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

按照入組標準，2008年4月至2014年8月間在天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院收治的119例NSCLC患者納入研究，其中鱗癌32例（26.9%）、腺癌87例（73.1%），男性66例（55.5%），年齡分布為33～82歲（中位62歲），中位隨訪時間35個月，隨訪終止日期為2015年8月30日，3年生存率為78.8%。入組患者臨床數(shù)據(jù)詳見表1。中位SUVmax值為9.3（2.3～29.0），其中鱗癌組織SUVmax明顯高于腺癌組織（15.08±1.02 vs.9.28± 0.53），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。采用半定量計數(shù)方法，系統(tǒng)評估各免疫細胞的浸潤水平（圖1）。其中CD8+TILs（92.00±5.52 vs.87.07±2.95，P=0.018）及CD11c+DCs（17.20±1.47 vs.14.54±0.74，P=0.049）在鱗癌中的浸潤水平明顯高于腺癌組織，而CD68+TAMs（P=0.478），CD3+TILs（P=0.257）及CD163+TAMs（P=0.167）在腺癌和鱗癌中浸潤水平無顯著性差異。代謝指標SUVmax及各免疫細胞浸潤水平在Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ期比較均無統(tǒng)計學差異（表1）。

2.2 SUVmax與各免疫細胞及各免疫細胞間的相關性分析

腫瘤原發(fā)灶SUVmax與CD8+TILs（r=0.332；P＜0.001）的浸潤水平在總體NSCLC患者中呈正相關（圖2），其中在腺癌（r=0.221，P=0.040）、鱗癌（r=0.372，P= 0.036）均有統(tǒng)計學意義；SUVmax與CD163+TAMs（r= 0.223；P=0.015）的浸潤數(shù)目在總體NSCLC患者中呈正相關（圖2），其中在鱗癌（r=0.369，P=0.038）差異具有統(tǒng)計學意義，而腺癌（r=0.112，P=0.303）差異無統(tǒng)計學意義。SUVmax與CD3+TILs、CD68+TAMs和CD11c+DCs的浸潤水平尚無明顯相關性（圖2）。另外，各免疫細胞浸潤數(shù)目間的相關性分析均無統(tǒng)計學意義（表2）。

圖1 各免疫細胞染色結果免疫組織化學染色 （IHC×400）Figure 1 Immune cells in human NSCLC specimens via immunohistochemical staining×400

表1 SUVmax及各免疫細胞亞群與TNM分期的關系Table 1 Correlation of SUVmax or immune cells with TNM stage

表1 SUVmax及各免疫細胞亞群與TNM分期的關系（續(xù)表1）Table 1 Correlation of SUVmax or immune cells with TNM stage

圖2 SUVmax與各免疫細胞浸潤水平的相關性分析Figure 2 Correlation of SUVmax with infiltration level of immune cell s

表2 各免疫細胞亞群間相關性分析 （n=119）Table 2 Correlations among immune cell subsets（n=119）

2.3 全組患者的生存分析

取SUVmax中位值9.3將患者分為≤9.3和＞9.3高低兩組，Kaplan-Meier生存分析示SUVmax＞9.3組中位生存時間明顯短于SUVmax≤9.3組（57個月vs.80個月），差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.005）。同樣，以各免疫細胞亞群cut-off值為界分為高低兩組行Ka?plan-Meier生存分析，結果表明在全組患者中CD163+TAMs高組較低組預后差（P=0.004），CD11c+DCs高組較低組預后好（P=0.014），其余免疫細胞亞群浸潤水平（CD3+TILs、CD68+TAMs和CD8+TILs）與預后無關。對肺癌患者預后相關的其他臨床病理因素進行單因素分析提示腫瘤大小（P=0.000）、TNM分期（P=0.047）為患者預后的影響因素，將單因素分析有意義的因素納入Cox多因素回歸分析，結果提示，TNM分期（HR=1.692，95%CI：1.097～2.609，P=0.017）和腫瘤大小（HR=3.163，95%CI：1.433～6.982，P=0.004）為患者生存的獨立預后因素。

3 討論

目前，NSCLC治療的研究熱點主要集中于腫瘤微環(huán)境及免疫靶向治療，盡管多數(shù)NSCLC腫瘤疫苗的隨機對照試驗結果均不太理想［13-14］，但是免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1通路卻顯示出令人滿意的抗癌效果。有研究表明，針對PD-1/PD-L1軸的免疫檢查點抑制劑治療NSCLC較標準的二線化療可以顯著延長患者的生存時間［15-17］。但是，如何篩選出適合接受免疫檢查點阻斷劑治療的肺癌患者，這一問題仍未得到很好的解決。

CD8+TILs細胞是參與抗腫瘤作用的主要免疫細胞之一，其細胞表面表達有眾多免疫抑制性分子，如PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3和Tim-3等。通過阻斷CD8+TILs細胞表面的抑制性通路，進而恢復T細胞的抗腫瘤活性，達到治療腫瘤的目的。有研究表明［18-19］，對免疫檢查點阻斷劑治療敏感的患者的腫瘤組織中CD8+TILs浸潤程度往往較高。一項PD-L1抑制劑（atezolizumab）治療癌癥患者的Ⅰ期臨床試驗也發(fā)現(xiàn)類似結果［20］，再次證明CD8+TILs在介導PD-1/PD-L1阻斷劑應答反應中扮演重要角色。本研究發(fā)現(xiàn)NSCLC原發(fā)灶SUVmax與腺癌或鱗癌中CD8+TILs的表達水平均呈正相關，提示18F-FDG PET/CT或許可以作為一種新的手段評估腫瘤微環(huán)境CD8+TILs的浸潤水平，對SUVmax偏高的NSCLC患者接受相應的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑或許更能獲益。

腫瘤相關巨噬細胞分為M1和M2型，M1型巨噬細胞可以通過分泌化學因子IL-12、IL-1、TNF-φ等，促進T細胞的活化和增值，進而參與抗腫瘤過程［21］。相反，M2型巨噬細胞低分泌IL-12，高分泌IL-10以及較弱的抗原提呈能力與促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和不良預后密切相關［22］。CD68為巨噬細胞的非特異性標志物，無法區(qū)分M1和M2型；CD163為M2型巨噬細胞的特異性標志物。本研究發(fā)現(xiàn)SUVmax僅與CD163+TAMs呈正相關，而與CD68+TAMs無明顯相關性，可能是由于腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞在腫瘤分泌相關因子作用下由M1型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型［23］，促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。目前，關于NSCLC中18F-FDG攝取值與CD163+TAMs浸潤水平的相關性鮮有報道，本研究結果提示在NSCLC中腫瘤原發(fā)灶18F-FDG攝取越多CD163+TAMs浸潤水平越高。目前針對CD163+TAMs分子靶向治療的相關研究［24］已在開展，如果CD163+TAMs抑制劑成功應用于臨床NSCLC治療，那么18FFDG PET/CT可能是篩選對該藥敏感患者的有效工具。

眾所周知，DCs在機體的免疫激活過程中發(fā)揮著重要作用，參與眾多抗腫瘤的免疫反應［25-26］，是功能最強的專職抗原提呈細胞。CD11c為黏附分子整合素家族β2成員，其主要表達于髓源性DCs，同時也見于NK細胞、巨噬細胞以及活化的B細胞和T細胞［27］。本研究中CD11c+DCs浸潤水平與預后呈正相關，但是CD11c陽性細胞中不除外會有上述干擾細胞，有待進一步深入研究。此外，本研究單因素分析表明TNM分期、SUVmax、腫瘤大小、CD163+TAMs和CD11c+DCs浸潤數(shù)目與患者預后有關，多因素分析顯示僅有TNM分期及腫瘤大小為患者的獨立預后因素。CD8+TILs及SUVmax不是患者獨立預后因素，與先前研究結果［28-29］不相一致，可能與入組人數(shù)偏少有關，尚需通過長期、大樣本以及多中心進一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)NSCLC原發(fā)灶18F-FDG代謝參數(shù)SUVmax與部分免疫細胞亞群浸潤水平存在相關性，這為進一步探索PET/CT在預測腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)中扮演的角色及評估預后并進一步采取及時有效的干預治療措施提供了新思路。

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（2016-10-10收稿）

（2016-12-23修回）

（編輯：楊紅欣 校對：孫喜佳）

Correlation of PET/CT SUVmax with infiltration level of immune cells in patients with non-small cell lung cancer and its clinical significance

Zhanbo WU,Ning ZHAO,Xuejie SHEN,Na PAN,Yang WANG,Hao JIN,Feng WEI,Xiubao REN
Correspondence to:Xiubao REN;E-mail:rwziyi@yahoo.com

Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Immunology and Biotherapy Tianjin 300060,China

This work was supported by the National Science and Technology Support Plan(No.2015BAI12B12)and the National Natural Science Foundation of China(Nos.81272221 and 81401887)

Objective:This study assessed the relationship between18F-FDG maximum standard uptake value(SUVmax)and infiltration level of immune cells in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC)and explored its significance in NSCLC treatment and prognosis.Methods:From April 2008 to August 2014,119 patients with NSCLC(32 squamous cell carcinoma cases and 87 adenocarcinoma cases)who underwent primary tumor resection and PET/CT imaging at Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital were collected and retrospectively analyzed.The infiltration levels of CD3+tumor infiltrating lymphocytes(TILs),CD8+TILs,CD68+tumor-associated macrophages(TAMs),CD163+TAMs,and CD11c+dendritic cells(DCs)were determined using immunohistochemistry.Moreover,the correlation between infiltration level of immune cells and SUVmax was analyzed via Pearson correlation analysis.Survival outcomes were analyzed using the Kaplan-Meier method and multivariate Cox proportional hazard model.Result:A positive correlation was found between SUVmax and the infiltration level of CD8+TILs(r=0.332;P＜0.001)and CD163+TAMs(r=0.223;P=0.015).However, no significant correlation was noted between SUVmax and infiltration levels of CD3+TILs,CD68+TAMs,and CD11c+DCs.Univariate analysis showed that TNM staging,SUVmax,tumor size,and infiltration levels of CD163+TAMs and CD11c+DCs were correlated with patient prognosis.Multivariate analysis demonstrated that TNM stage and tumor size were independent prognostic factors.Conclusion:The present study showed a direct association between SUVmax and the infiltration level of immune cells,thereby suggesting a potential role for18F-FDG PET/CT to indirectly reflect the immune status of the tumor microenvironment.This study can be used as a crucialreference for the prognosis and selection of NSCLC patient candidates for timely and effective intervention.

PET/CT,Non-small cell lung cancer,tumor microenvironment,immunohistochemistry,SUVmax,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.03.179

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院生物治療科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤免疫與生物治療重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家科技支撐計劃項目（編號：2015BAI12B12）和國家自然科學基金項目（編號：81272221、81401887）資助

任秀寶 rwziyi@yahoo.com

吳占波 專業(yè)方向為腫瘤免疫與生物治療研究。

E-mail：657887065@qq.com