鉑類抗癌藥物納米遞送系統(tǒng)的研究進展

王曉葳，劉雪，王丹，姬海紅，夏桂民

鉑類抗癌藥物納米遞送系統(tǒng)的研究進展

王曉葳，劉雪，王丹，姬海紅，夏桂民

1965 年，美國科學(xué)家 Rosenberg 偶然發(fā)現(xiàn)鉑電極在通電狀態(tài)下的分解產(chǎn)物可以有效抑制細菌的分裂，這些分解產(chǎn)物中最有效的是順鉑（cisplatin）。1969 年，Rosenberg 等[1]報告順鉑具有抗癌活性；1972 年，美國國家癌癥研究所正式將順鉑列為抗癌研究課題，從此拉開了鉑類抗癌藥物研究的序幕。

目前全球已批準上市的鉑類抗癌藥物有順鉑、卡鉑（carboplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、奈達鉑（nedaplatin）、庚鉑（heptaplatin）、洛鉑（lobaplatin）[2]及米鉑（miriplatin）等，其廣泛用作卵巢癌、睪丸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌以及其他惡性腫瘤化療的首選藥物。據(jù)統(tǒng)計，以鉑類抗癌藥為主的或有其參與的化療方案占所有臨床化療方案的 70% ～ 80%。鉑類藥物從 1978 年順鉑應(yīng)用于臨床開始，到二代的卡鉑、三代的奧沙利鉑及米鉑經(jīng)歷了近 40 年的發(fā)展，這期間，鉑類藥物在腫瘤化療方面做出了卓越貢獻，展現(xiàn)了廣闊的前景。

鉑類抗癌藥也像絕大多數(shù)化療藥物一樣具有體內(nèi)分布缺乏選擇性、易產(chǎn)生劑量依賴性毒副反應(yīng)等問題。這不僅造成鉑類藥物臨床使用劑量受限，還使得鉑類藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也嚴重損傷了正常細胞、組織，導(dǎo)致患者因不能耐受腎毒、胃腸道毒、耳毒及神經(jīng)毒性等副反應(yīng)而被迫終止化療，嚴重影響腫瘤化療成功率。因此，藥物學(xué)家一直在積極探索新的方法力爭突破現(xiàn)有局限，尤其在發(fā)展增效減毒的新型鉑類藥物納米遞送系統(tǒng)方面開展了諸多探索與研究。藥物學(xué)家期望借助納米遞送系統(tǒng)改變藥物的體內(nèi)分布，實現(xiàn)藥物至腫瘤的靶向遞送，以提高藥物在病灶的濃度并減少藥物在正常組織、細胞中的積累，減輕、減少毒副作用。目前國內(nèi)外對鉑類藥物的納米遞送系統(tǒng)研究依然活躍，現(xiàn)對其綜述如下：

1 脂質(zhì)體納米遞送系統(tǒng)

脂質(zhì)體是一種粒徑在幾十納米至幾微米的、具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的球狀載體，其脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)決定了藥物可根據(jù)其自身疏水、親水性質(zhì)，或插入疏水的脂質(zhì)雙分子層或包封于脂質(zhì)體內(nèi)水相[3]。脂質(zhì)體具有良好的生物相容性、高載藥率和良好的藥代動力學(xué)特征，適合作為鉑類藥物的遞送系統(tǒng)[4]。

1.1 順鉑脂質(zhì)體

順鉑脂質(zhì)體是鉑類藥物遞送系統(tǒng)中研究最多的一類，這類脂質(zhì)體進入臨床試驗的有 SPI-77（SPI-77 B103）、Lipoplatin、LiPlaCis 和 L-NDDP 等[5]。

SPI-77 是由 Alza 公司研究開發(fā)，第一個進入臨床試驗的順鉑脂質(zhì)體。其脂質(zhì)雙分子層由氫化大豆卵磷脂（HSPC）、聚乙二醇二硬脂酸磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）和膽固醇組成[6]。SPI-77 的 I 期臨床試驗結(jié)果表明，以順鉑游離藥物作對照，SPI-77 的穩(wěn)定性更高，更易在腫瘤部位高度累積，且安全性也有提高[7]。但在 II 期臨床試驗對非小細胞肺癌的治療中，SPI-77 沒有表現(xiàn)出良好的臨床療效，之后的改進型 SPI-77 B103 效果依然不夠明顯。究其原因主要是這兩類脂質(zhì)體均不能促進藥物跨膜轉(zhuǎn)運，必須借助磷脂酶降解脂質(zhì)雙分子層后才能釋放藥物，而相對雙分子層的脂質(zhì)而言，內(nèi)源性磷脂酶的量明顯不足，這使得兩者在腫瘤組織中的積蓄量雖然很大，但其發(fā)揮抗腫瘤活性的鉑-DNA（Pt-DNA）復(fù)合物的形成量卻僅為順鉑游離藥物的 30%，故兩者的臨床試驗均宣告終止[7-8]。從 SPI-77 的研發(fā)過程不難發(fā)現(xiàn)，良好的抗癌藥物載體不僅需要將藥物準確、安全地運送到腫瘤部位，還應(yīng)該能使藥物有效地從載體中釋放并發(fā)揮療效。

Lipoplatin 是 Regulon 公司研發(fā)的順鉑脂質(zhì)體，其陰離子雙分子層由二棕櫚酰磷脂酰甘油（DPPG）、大豆卵磷脂（SPC-3）、膽固醇和甲氧聚乙二醇二硬脂酸磷脂酰乙醇胺（mPEG2000-DSPE）組成[9]，其中陰離子脂質(zhì) DPPG 通過靜電引力作用促使帶正電的順鉑被包裹于脂質(zhì)體中，提高了順鉑的包封率[10]。臨床試驗中，Lipoplatin 能夠延長藥物在腫瘤部位的駐留時間，且僅表現(xiàn)出輕微的血液和胃腸道毒性，而未見其他特征性不良反應(yīng)[11]。Lipoplatin 單獨用藥以及與吉西他濱等聯(lián)合用藥治療包括非小細胞肺癌在內(nèi)的多種癌癥的臨床試驗表明，與順鉑相比，Lipoplatin 具有更好的治療效果[12-13]。有報道顯示，該劑型已于 2009 年進入 III期臨床研究[14]。

LiPlaCis 是一種新穎的順鉑脂質(zhì)體，它利用腫瘤部位具有豐富的磷脂酶 A2的特點，通過磷脂酶對脂質(zhì)體的水解實現(xiàn)在腫瘤部位釋放藥物[4]。但由于 LiPlaCis 在 I 期臨床試驗中表現(xiàn)出明顯的腎毒性和急性輸液反應(yīng)，故其臨床試驗終止[15]。盡管如此，LiPlaCis 還是為我們提供了一個實現(xiàn)靶向后快速釋放藥物的新思路。

L-NDDP 是由 Antigenie 公司開發(fā)的一種順鉑前體[順式-二新癸酸根-反式-(1R, 2R-環(huán)己二胺)合鉑 II，NDDP]的脂質(zhì)體。L-NDDP 是由磷脂材料二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG）組成的多室脂質(zhì)體，利用該脂質(zhì)體與氯化物進行反應(yīng)的方法可以將順鉑前體轉(zhuǎn)化為順鉑同時顯著增加順鉑的包封率[16]。但 NDDP體外無活性，需降解活化才能發(fā)揮效果。研究結(jié)果顯示，NDDP 在 L-NDDP 中的降解活化嚴重依賴于其處方中的酸性脂質(zhì)材料 DMPG，且這種活化不具有嚴格意義上的量效關(guān)系，導(dǎo)致無法精準控制 NDDP 的降解活化率；加之在NDDP 脂質(zhì)體存放過程中，NDDP 不斷被降解、活化、滲漏等，導(dǎo)致其穩(wěn)定性較差，故其臨床試驗也終止于 II 期臨床[17]。

除了已進入臨床試驗階段的順鉑脂質(zhì)體之外，近年來藥學(xué)科學(xué)家也在積極探索新型順鉑復(fù)合物脂質(zhì)體，以解決順鉑毒性大、載藥量低、釋藥困難等問題。如 Zhou 等[18]將順鉑與十八烯酸的羧基聚合并包載于卵磷脂、十八油酸、膽固醇和 mPEG-DSPE 制備的空白脂質(zhì)體，提高了順鉑的載藥量和釋放量，得到粒徑為（155.4 ± 16.1）nm、電位為（–50.92 ± 1.19）mV、包封率大于 90% 的順鉑脂質(zhì)體。體外釋放試驗中，這種順鉑脂質(zhì)體在前 8 h 表現(xiàn)出突釋效應(yīng)，在 48 h內(nèi)釋藥量達到 45.4%，表現(xiàn)出良好的藥物持續(xù)釋放效果。其原因是在藥物釋放后期，順鉑的氯離子與十八烯酸的羧基發(fā)生了交換反應(yīng)，使得順鉑可以繼續(xù)釋放。目前這種順鉑脂質(zhì)體仍處于臨床前研究階段，作為一種有希望的順鉑復(fù)合物脂質(zhì)體，其后續(xù)實驗結(jié)果值得我們期待。

1.2 奧沙利鉑脂質(zhì)體

進入臨床試驗的奧沙利鉑脂質(zhì)體有 Lipoxal 及MBP-426 等。

Lipoxal 是由 Regulon 公司研發(fā)的奧沙利鉑脂質(zhì)體。雖然體外試驗表明 Lipoxal 抗腫瘤活性較弱，但是在 I 期臨床試驗中，Lipoxal 表現(xiàn)出與游離奧沙利鉑等效的抗腫瘤活性和更小的毒副作用，其中骨髓抑制、胃腸道毒性的降低尤為明顯[19]。其臨床價值還需要通過進一步的臨床試驗進行驗證。

MBP-426 是 Mebiopharm 公司研發(fā)的一種由轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的奧沙利鉑脂質(zhì)體。通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體連接，MBP-426 可以有效介導(dǎo)藥物優(yōu)先與腫瘤細胞結(jié)合。在 I 期臨床試驗中 MBP-426 已經(jīng)表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性，其II 期臨床試驗正在進行[17]。

1.3 米鉑脂質(zhì)體

米鉑脂質(zhì)體（lipomiriplatin）由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究開發(fā)[20]。米鉑是一種抗癌譜廣、療效確切的新型鉑類抗癌藥物，但其游離形式給藥無效、劑型單一。目前米鉑僅有混懸注射液一種上市劑型，使用前須將米鉑凍干粉混懸于專用溶媒（碘化罌粟籽油脂肪酸乙酯）中調(diào)配成油狀混懸液，并在1 h 內(nèi)經(jīng)肝動脈栓塞給藥，這種劑型僅限于肝癌的介入性化療[21]。Liu 等[20]發(fā)現(xiàn)組成脂質(zhì)體的磷脂材料二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）、DMPG 及 DMPC 等分子結(jié)構(gòu)與米鉑的分子結(jié)構(gòu)十分相似，根據(jù)“相似相溶”原理，推測米鉑分子將會排列于 DSPE 等磷脂材料形成的脂質(zhì)雙分子層中，被脂質(zhì)體穩(wěn)定包載（圖 1）。后經(jīng)研究證實，利用薄膜分散法米鉑被成功包載于脂質(zhì)體中，且其穩(wěn)定性和抗腫瘤活性均不依賴于處方中的磷脂材料，這一點不同于以往的某些鉑類藥物脂質(zhì)體。制備的米鉑脂質(zhì)體粒度分布均勻[（99.71 ± 0.56）nm]，包封率高（＞ 95%），載藥量大（2.2 mg/ml），可顯著誘導(dǎo)多種腫瘤細胞的凋亡，且抗癌活性明顯優(yōu)于順鉑注射液、奧沙利鉑注射液，米鉑脂質(zhì)體有望進入臨床研究。

圖 1 米鉑和磷脂材料（DSPE、DMPG、DMPC）的化學(xué)結(jié)構(gòu)[20]

2 納米囊遞送系統(tǒng)

納米囊是將固體藥物或液體藥物作為囊心物包裹而形成的藥庫型球狀納米粒。納米囊（圖 2）由聚合物外殼及殼內(nèi)的空腔組成，其殼內(nèi)的空腔可以用來包裹油性或水性藥物，是一類亞顯微膠狀藥物載體系統(tǒng)，具有小粒子特征（10 ～ 1000 nm），可穿越生物膜屏障和網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)到達傳統(tǒng)藥物無法到達的人體特定部位，從而建立新的給藥途徑[23]。納米囊的特殊結(jié)構(gòu)使其具有較高的藥物包封率并可實現(xiàn)藥物的緩釋[24]。有研究報道了順鉑納米囊及順鉑與多柔比星共載的納米囊[22, 25-26]。

圖 2 納米囊結(jié)構(gòu)示意圖（A）[17]與冷凍電鏡下順鉑納米囊實物圖（B）[22]

2.1 順鉑納米囊

Burger 等[22]制備了脂包衣的順鉑納米囊，這種順鉑納米囊表面帶負電荷，粒徑從 50 ～ 250 nm 不等。向處方中加入膽固醇、PEG 修飾的脂質(zhì)可以增加納米囊的穩(wěn)定性。順鉑納米囊與上述順鉑脂質(zhì)體相似，但是比脂質(zhì)體有更高的載藥量，藥脂比可以超過 10∶1（w/w）。但是順鉑納米囊并沒有在小鼠的卵巢癌模型中表現(xiàn)出比順鉑脂質(zhì)體更強的抗腫瘤活性。一種觀點認為出現(xiàn)這種情況的原因是順鉑納米囊的高載藥量使其給藥劑量偏小，這樣在給藥初始沒有足夠的藥物粒子使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)達到飽和狀態(tài)，使得順鉑的納米囊更容易被運送至肝臟、脾臟等部位而使腫瘤部位的藥物累積量不足[25]。盡管如此，這種制備納米囊的技術(shù)還是為提高藥物包封率并包裹其他諸如卡鉑類藥物提供了參考[17]。

2.2 順鉑-多柔比星共載納米囊

鉑類藥物常與傳統(tǒng)抗癌藥物聯(lián)合用藥，利用納米囊具有高藥物包封率的特點，實現(xiàn)鉑類藥物與傳統(tǒng)抗癌藥物的共載，為納米囊的應(yīng)用提供了新的思路。Lu 等[24]以帶正電的殼聚糖-聚甲基丙烯酸（CM）為材料制備納米囊，并以它作為載體共載肽修飾的順鉑（PtALy）與多柔比星（doxrobicin）（遞送系統(tǒng)簡稱：CM-Dox-PtALy），用于非肌層浸潤性膀胱癌的治療。臨床前試驗表明，這種納米囊系統(tǒng)容易被細胞攝取，在膀胱內(nèi)腔表面可長時間停留且對組織沒有損傷，有希望應(yīng)用于膀胱內(nèi)給藥以治療非肌層浸潤性膀胱癌。

3 膠束遞送系統(tǒng)

膠束通過疏水和親水的兩性片段或接枝共聚物自組裝形成，其內(nèi)核為疏水結(jié)構(gòu)，為加載藥物提供空間，其外殼為親水結(jié)構(gòu)，可以使膠束在水溶液中穩(wěn)定存在[16]。通過對膠束表面進行 PEG 化修飾還可以延長其在體內(nèi)的循環(huán)時間。用聚氨基酸類物質(zhì)制備膠束型鉑類制劑可以實現(xiàn)藥物在腫瘤部位的被動靶向，如聚天冬氨酸（PAsp）和聚谷氨酸（PGlu）[26]。聚氨基酸中的羧基可以與順鉑、奧沙利鉑等金屬藥物結(jié)合，當(dāng)遇到氯離子時，膠束又可以釋放出游離藥物[16]。

3.1 順鉑膠束 NC-6004

Nishiyama 等[27]以聚乙二醇-聚天冬氨酸（PEG-PAsp）為材料制備了包封率較高的順鉑膠束，與游離藥物相比，順鉑膠束可以將更多的順鉑傳遞至腫瘤部位，而且其腎毒性也較游離藥物有所降低。但是以 PEG-PAsp 為材料制備的順鉑膠束穩(wěn)定性差，在生理鹽水濃度下只能穩(wěn)定保存 10 h，之后出現(xiàn)膠束裂解、藥物被釋放出來的情況[17]。通過進一步研究，人們發(fā)現(xiàn)利用聚乙二醇-聚谷氨酸（PEG-PGlu）制備順鉑膠束可以提高穩(wěn)定性[27]，NC-6004 就是根據(jù)這個原理制備的順鉑膠束。臨床數(shù)據(jù)表明，NC-6004 可以有效延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，提高藥物在腫瘤部位的累積并實現(xiàn)抑制腫瘤生長的作用[28]。現(xiàn)在利用 NC-6004 治療胰腺癌已經(jīng)進入 III 期臨床，另外針對頭頸部癌、非小細胞肺癌的臨床試驗也在進行中[16]。

3.2 順鉑-紫杉醇共載膠束

利用一種新合成的兩親性三嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚谷氨酸-b-聚苯丙基氨酸[PEG–PGlu–P(Phe)]制備膠束可以實現(xiàn)紫杉醇與順鉑的共載。在這個體系中，紫杉醇被載于P(Phe) 形成的疏水內(nèi)核中，順鉑與 PGlu 外殼結(jié)合，而PEG 作為膠束外殼的修飾物延長了藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間[16]。

3.3 米鉑膠束

Zhang 等[29]利用一種新合成的含有二硫鍵的共聚物單芘端基化聚二甲氨基丙烯酸乙酯（pyrene-PDMAEA）成功制備了還原響應(yīng)型米鉑膠束。芘自身的強疏水性質(zhì)使該膠束體系具有較低的臨界膠束濃度（6.09 μg/ml）并可以在血液中穩(wěn)定存在。同時聚合物中的二硫鍵使得膠束具有還原響應(yīng)性質(zhì)，當(dāng)膠束被還原性的腫瘤細胞胞吞后可以快速釋放米鉑，從而達到快速釋藥的目的。

4 有機-無機雜合型納米粒遞送系統(tǒng)

通過將有機物與金屬結(jié)合位點的連接得到的金屬有機物結(jié)構(gòu)（metal-organic frameworks，MOFs）是一種新興的雜合材料，利用這種材料制備的藥物載體擁有金屬無機物和有機物的雙重特點。首先它具有金屬無機物的多孔結(jié)構(gòu)、高比表面積、結(jié)構(gòu)易變的特點，可以實現(xiàn)藥物的高效率包載和吸收；另外這種載體也可以利用接入的有機物實現(xiàn)藥物的靶向遞送[16]。除上述特點，MOFs 自身的特點更增加了其成為藥物遞送系統(tǒng)的希望。首先這種材料無毒、可生物降解；另外這種材料具有有序排列的晶體結(jié)構(gòu)，這不但使我們利用多種技術(shù)對其進行表征成為可能，還使這種材料形成的藥物載體具有合適的粒徑以便控制其在體內(nèi)的藥物釋放行為[30]。有文獻報道，通過將鉑類藥物包載于 MOFs，同時使小干擾 RNA（siRNA）通過配位作用附著于 MOFs 的表面可以實現(xiàn)鉑類藥物與 siRNA 的共載，提高體內(nèi)的抗癌療效[31]。

5 納米超分子型遞送系統(tǒng)

超分子是由兩種或兩種以上分子依靠分子間相互作用結(jié)合在一起組成的復(fù)雜、有組織的聚集體，近年來有報道通過制備納米超分子系統(tǒng)實現(xiàn)鉑類藥物的遞送。用于遞送鉑類藥物的納米超分子系統(tǒng)大致可以分為兩類，一類是通過修飾磷脂得到脂類超分子，用于包載鉑類藥物。2011 年，Khiati 等[32]通過將核苷酸分子連接于脂質(zhì)分子的親水頭部得到了一種新穎的脂類雜化分子“核苷脂”，并利用核苷酸分子的極性頭部能夠引導(dǎo)聚合物自組裝的特點成功制備了載藥量高、穩(wěn)定的順鉑納米超分子系統(tǒng)。另外一類是直接將待包載的鉑類藥物整合入磷脂分子中，利用這種方法可以得到較高的藥-脂比。2012 年，Aryal 等[33]通過將疏水的?；溸B接于鉑分子中心的方法得到了一種兩親性的鉑類聚合物。2013 年，Accardo 等[34]通過將鉑與兩親性分子amino-EtGly-PEG27-(C18)2連接也得到了一種具有兩親性的鉑類聚合物。這兩種化合物都可以自組裝成超分子納米粒。Accardo 等合成的兩親性聚合物還可以與另一種含有奧曲肽的兩親性分子單體共聚合。奧曲肽是一種可以識別 II型生長激素抑制素的受體（SSTR2），這種受體在很多腫瘤組織都過表達。但是，目前這些研究還處于初步探索階段，并沒有確切的體內(nèi)適應(yīng)證[35]。

6 結(jié)語

鉑類抗癌藥在過去近 40 年的腫瘤化療中貢獻卓越，但由于其在正常組織和腫瘤部位之間選擇性較差，該類藥物在發(fā)揮療效的同時，也產(chǎn)生了較大的毒副作用。為了克服此不足，科學(xué)家們一直在積極探索增效減毒的新型遞送系統(tǒng)，盡管借鑒了 20 世紀末已上市且臨床療效顯著的阿霉素脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體等成熟劑型，但至今全球范圍內(nèi)一線抗腫瘤鉑類藥物的納米遞送新制劑仍未見有獲準上市的報道[16]，進展較快且成功進入 III 期臨床的鉑類藥物納米粒只有 Lipoplatin 和 NC-6004，其他鉑類藥物納米遞送系統(tǒng)的臨床試驗都因各種各樣的原因宣告終止。

作者認為鉑類納米遞送系統(tǒng)的研究受挫主要原因在于納米化后的藥物與游離藥相比體內(nèi)生物學(xué)行為、生物學(xué)特性發(fā)生了很大的變化，已報道的作用機制幾乎都是籠統(tǒng)說明納米粒被胞吞后發(fā)揮療效，但這種泛泛的解讀并未準確闡明納米粒到底如何在體內(nèi)發(fā)揮作用，不能為后續(xù)的納米粒研究和再優(yōu)化提供更多的理論指導(dǎo)。所以，清晰闡述鉑類納米遞送系統(tǒng)從入胞、胞內(nèi)轉(zhuǎn)運、降解活化到靶點結(jié)合等一系列清晰的、全方位的作用機制顯得必要而迫切。作用機制可以幫助我們了解納米粒在體內(nèi)的詳盡作用過程，從而為科學(xué)地設(shè)計納米遞送系統(tǒng)，合理地設(shè)計、選用智能高分子生物材料提供指導(dǎo)依據(jù)，這對推動鉑類藥物納米化深入研究直至取得突破性進展至關(guān)重要。相信在不久的將來會有理想的鉑類新型納米遞送系統(tǒng)應(yīng)用于臨床，惠及腫瘤患者。

[1] Rosenberg B, VanCamp L, Trosko JE, et al. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature, 1969, 222(5191): 385-386.

[2] Dilruba S, Kalayda GV. Platinum-based drugs: past, present and future. Cancer Chemother Pharmacol, 2016, 77(6):1103-1124.

[3] Jiao J, Jiang GP, Deng YH. Summary on liposomes for drug delivery in 50 years development course. J Shenyang Pharm Unive, 2014, 31(9):738-754. (in Chinese)

焦姣, 蔣宮平, 鄧意輝. 脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)的 50年發(fā)展歷程概述. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報, 2014, 31(9):738-754.

[4] Liu D, He C, Wang AZ, et al. Application of liposomal technologies for delivery of platinum analogs in oncology. Int J Nanomedicine, 2013, 8:3309-3319.

[5] Babu A, Amreddy N, Ramesh R. Nanoparticle-based cisplatin therapy for cancer. Therapeutic Delivery, 2015, 6(2):115-119.

[6] Meerum Terwogt JM, Groenewegen G, Pluim D, et al. Phase I and pharmacokinetic study of SPI-77, a liposomal encapsulated dosage form of cisplatin. Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 49(3):201-210.

[7] Zamboni WC, Gervais AC, Egorin MJ, et al. Systemic and tumor disposition of platinum after administration of cisplatin or STEALTH liposomal-cisplatin formulations (SPI-077 and SPI-077 B103) in a preclinical tumor model of melanoma. Cancer Chemother Pharmacol, 2004, 53(4):329-336.

[8] White SC, Lorigan P, Margison GP, et al. Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer, 2006, 95(7):822-828.

[9] Stathopoulos GP, Boulikas T. Lipoplatin formulation review article. J Drug Deliv, 2012, 2012:581363.

[10] Boulikas T. Clinical overview on Lipoplatin: a successful liposomal formulation of cisplatin. Expert Opin Investig Drugs, 2009, 18(8): 1197-1218.

[11] Stathopoulos GP, Boulikas T, Vougiouka M, et al. Pharmacokinetics and adverse reactions of a new liposomal cisplatin (Lipoplatin): phase I study. Oncol Rep, 2005, 13(4):589-595.

[12] Ravaioli A, Papi M, Pasquini E, et al. Lipoplatin monotherapy: A phase II trial of second-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer. J Chemother, 2009, 21(1):86-90.

[13] Mylonakis N, Athanasiou A, Ziras N, et al. Phase II study of liposomal cisplatin (Lipoplatin) plus gemcitabine versus cisplatin plus gemcitabine as first line treatment in inoperable (stage IIIB/IV) non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2010, 68(2):240-247.

[14] Kosmas C, Angel J, Athanasiou A, et al. 9088 Phase III study of Lipoplatin plus Gemcitabine versus Cisplatin plus Gemcitabine in advanced NSCLC; interim analysis. Eur J Cancer Suppl, 2009, 7(2): 531.

[15] de Jonge MJ, Slingerland M, Loos WJ, et al. Early cessation of theclinical development of LiPlaCis, a liposomal cisplatin formulation. Eur J Cancer, 2010, 46(16):3016-3021.

[16] Duan X, He C, Kron SJ, et al. Nanoparticle formulations of cisplatin for cancer therapy. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol, 2016, 8(5):776-791.

[17] Oberoi HS, Nukolova NV, Kabanov AV, et al. Nanocarriers for delivery of platinum anticancer drugs. Adv Drug Deliv Rev, 2013, 65(13-14):1667-1685.

[18] Zhou X, Wang J, Wu J, et al. Preparation and evaluation of a novel liposomal formulation of cisplatin. Eur J Pharm Sci, 2014, 66:90-95.

[19] Stathopoulos GP, Boulikas T, Kourvetaris A, et al. Liposomal oxaliplatin in the treatment of advanced cancer: a phase I study. Anticancer Res, 2006, 26(2B):1489-1493.

[20] Liu S, Li Y, Wang X, et al. Preparation, characterization, and antitumor activities of miriplatin-loaded liposomes. J Pharm Sci, 2016, 105(1):78-87.

[21] Zhao J, Ma JJ. Progress in pharmacological and clinical studies of miriplatin on interventional therapy of hepatocellular carcinoma. Chin J New Drugs, 2012, 21(18):2097-2099. (in Chinese)趙俊, 馬俊杰. 肝癌介入治療新藥米鉑的藥理與臨床研究, 中國新藥雜志, 2012, 21(18):2097-2099.

[22] Burger KN, Staffhorst RW, de Vijlder HC, et al. Nanocapsules: lipid-coated aggregates of cisplatin with high cytotoxicity. Nat Med, 2002, 8(1):81-84.

[23] Huang HN, Zhang DS, Zhang L, et al. Investigation on nanocapsule and its preparation methods. J Hebei North Univ (Med Ed), 2010, 27(3):59-61. (in Chinese)黃紅娜, 張丹參, 張力, 等. 納米囊及其制備方法的研究. 河北北方學(xué)院學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2010, 27(3):59-61.

[24] Lu S, Xu L, Kang ET, et al. Co-delivery of peptide-modified cisplatin and doxorubicin via mucoadhesive nanocapsules for potential synergistic intravesical chemotherapy of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur J Pharm Sci, 2016, 84:103-115.

[25] Bryde S, de Kroon AI. Nanocapsules of platinum anticancer drugs: development towards therapeutic use. Future Med Chem, 2009, 1(8): 1467-1480.

[26] Lavasanifar A, Samuel J, Kwon GS. Poly(ethylene oxide)-blockpoly(L-amino acid) micelles for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev, 2002, 54(2):169-190.

[27] Nishiyama N, Okazaki S, Cabral H, et al. Novel cisplatin-incorporated polymeric micelles can eradicate solid tumors in mice. Cancer Res, 2003, 63(24):8977-8983.

[28] Plummer R, Wilson RH, Calvert H, et al. A phase I clinical study of cisplatin-incorporated polymeric micelles (NC-6004) in patients with solid tumors. Br J Cancer, 2011, 104(4):593-598.

[29] Zhang Y, Hu D, Han S, et al. Preparation and evaluation of reduction-responsive nano-micelles for miriplatin delivery. Exp Biol Med (Maywood), 2016, 241(11):1169-1176.

[30] Ibrahim M, Sabouni R, Husseini GA. Anti-cancer drug delivery using metal organic frameworks (MOFs). Curr Med Chem, 2016. [Epub ahead of print]

[31] He C, Lu K, Liu D, et al. Nanoscale metal-organic frameworks for the co-delivery of cisplatin and pooled siRNAs to enhance therapeutic efficacy in drug-resistant ovarian cancer cells. J Am Chem Soc, 2014, 136(14):5181-5184.

[32] Khiati S, Luvino D, Oumzil K, et al. Nucleoside-lipid-based nanoparticles for cisplatin delivery. ACS Nano, 2011, 5(11):8649-8655.

[33] Aryal S, Hu CM, Zhang L. Synthesis of ptsome: a platinum-based liposome-like nanostructure. Chem Commun (Camb), 2012, 48(20): 2630-2632.

[34] Accardo A, Mangiapia G, Paduano L, et al. Octreotide labeled aggregates containing platinum complexes as nanovectors for drug delivery. J Pept Sci, 2013, 19(4):190-197.

[35] Ringhieri P, Pannunzio A, Boccarelli A, et al. Effect of cisplatin containing liposomes formulated by unsaturated chain-containing lipids on gynecological tumor cells. J Liposome Res, 2016, 26(4):307-312.

我會上報《2016年度醫(yī)藥生物技術(shù)行業(yè)國家“十三五”規(guī)劃進展評估報告》

根據(jù)《國家發(fā)展改革委辦公廳關(guān)于請部分行業(yè)協(xié)會商會開展 2016 年度“十三五”規(guī)劃實施評估工作的通知》（發(fā)改辦規(guī)劃〔2016〕2682 號）文件要求，我會在會員企業(yè)和分支機構(gòu)進行了廣泛調(diào)研和深入交流，完成了《2016 年度醫(yī)藥生物技術(shù)行業(yè)國家“十三五”規(guī)劃進展評估報告》，現(xiàn)已上報國家發(fā)展改革委。

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2017.01.010

國家重點研發(fā)計劃納米科技重點專項（2016YFA0201504）；國家自然科學(xué)基金面上項目（81673383）

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所制劑室（王曉葳、劉雪、王丹、夏桂民）；266042 青島科技大學(xué)化工學(xué)院（劉雪）；610106 成都大學(xué)研究生處（姬海紅）

夏桂民，Email：xiaguimin@126.com

2016-11-09