復(fù)方左旋多巴制劑與帕金森病患者同型半胱氨水平及認(rèn)知損害的相關(guān)性分析*

何劍波,李會琪,翟潔敏,郭 強(qiáng),沙娟娟,姚 力

西電集團(tuán)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(西安710077)

·藥物與臨床·

復(fù)方左旋多巴制劑與帕金森病患者同型半胱氨水平及認(rèn)知損害的相關(guān)性分析*

何劍波,李會琪,翟潔敏,郭 強(qiáng),沙娟娟,姚 力

西電集團(tuán)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(西安710077)

目的: 探討復(fù)方左旋多巴制劑與帕金森病(PD)患者同型半胱氨酸(Hcy)水平及認(rèn)知損害的關(guān)系。方法：選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的50例單純應(yīng)用復(fù)方左旋多巴制劑治療的PD患者,同時設(shè)25例健康對照組；觀察PD患者繼續(xù)堅持服用復(fù)方左旋多巴制劑1年后的血漿Hcy、葉酸水平及MoCA評分變化情況。結(jié)果：與對照組相比,PD患者基線治療時及治療1年后,Hcy水平高,葉酸水平低,MoCA評分低(P<0.05或P<0.01)；與基線治療時比較,復(fù)方左旋多巴制劑治療1年后,Hcy水平進(jìn)一步升高,葉酸水平進(jìn)一步降低,MoCA評分更低(P<0.05)；經(jīng)相關(guān)性分析,美多芭等效用量與Hcy水平呈正相關(guān)(r=0.614,P<0.05)，與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.736,P<0.05)；與葉酸水平無相關(guān)性(r=0.237,P>0.05)。Hcy與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.889,P<0.01)；葉酸與MoCA評分不相關(guān)(r=0.279,P>0.05；葉酸與Hcy水平負(fù)相關(guān)(r=-0.529,P<0.05)。結(jié)論：長期應(yīng)用復(fù)方左旋多巴制劑治療,可導(dǎo)致PD患者血漿Hcy水平的進(jìn)一步增高,并加重患者的認(rèn)知損害。

近年來國內(nèi)外大量的研究支持帕金森病(Parkinsondisease, PD)患者有較高的血漿同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)水平,Hcy是PD可能危險因素,并與PD的認(rèn)知損害有關(guān)。PD患者Hcy水平高,除與先天性遺傳性因素如亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFRC677T基因突變影響Hcy代謝外,受后天因素的影響也很大,如生活習(xí)慣,合并疾病,應(yīng)用藥物等因素，均可通過影響葉酸、維生素B12等的吸收和代謝而導(dǎo)致Hcy水平升高。一些國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用左旋多巴治療也是導(dǎo)致PD患者的Hcy水平增高的一個重要因素，但研究結(jié)果不一[1]。本研究擬探討長期應(yīng)用復(fù)方左旋多巴制劑對PD患者Hcy水平及認(rèn)知損害的影響。

對象和方法

1 研究對象 符合2006年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙及帕金森病學(xué)組制定的PD診斷標(biāo)準(zhǔn),單純服用復(fù)方左旋多巴制劑美多芭和息寧的患者,排除合并使用其他抗震顫麻痹藥物,排除合并有影響葉酸、B族維生素吸收和代謝疾病者。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的PD患者50例為PD組,其中女22例,男28例；平均年齡(68.85±13.14)歲；平均受教育年限(7.63±6.25)年；平均病程(4.29±2.11)年；平均起病年齡(58.44±11.57)歲；H-Y分期平均(2.35±1.28)級；平均UPDRSⅢ評分(28.73±14.38);PD患者應(yīng)用復(fù)方左旋多巴治療基線時情況，平均用藥時間(3.55±1.57)年,其中應(yīng)用美多芭(左旋多巴/芐絲肼)35例,息寧(卡比多巴/左旋多巴控釋片)10例,聯(lián)合應(yīng)用兩藥者5例。健康對照組25例,女11例,男14例；平均年齡(64.24±8.54)歲；平均受教育年限(8.44±5.93)年。兩組在年齡、性別、受教育年限方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2 治療方法 PD患者入組后繼續(xù)接受單純復(fù)方左旋多巴制劑治療1年,治療遵循個體化治療原則，以個體化劑量,既達(dá)到改善運(yùn)動障礙,又把運(yùn)動并發(fā)癥控制在最低程度,服用復(fù)方左旋多巴劑量范圍(換算為美多芭等效劑量)為 375～1125 mg，最大不超過1250 mg。發(fā)生藥物治療相關(guān)的運(yùn)動并發(fā)癥時,給予調(diào)整復(fù)方左旋多巴劑量、用藥次數(shù)及改換劑型等處理,不聯(lián)合應(yīng)用多巴胺受體激動劑(DA)如普拉克索、吡貝地爾,單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)如司來吉蘭,以及兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑如恩他卡朋等藥物,復(fù)方左旋多巴劑量換算美多芭等效(左旋多巴/芐絲肼)等效劑量,按125 mg左旋多巴/芐絲肼=卡比多巴/左旋多巴控釋110 mg換算。

3 觀察項目 所有患者在基線治療時及治療后1年：①采用統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS 3.0)的第三部分進(jìn)行運(yùn)動狀態(tài)檢查(在藥物開期評定)，并評定帕金森病(H-Y)分期。②藥物治療相關(guān)的運(yùn)動并發(fā)癥等。③采用蒙特利爾(MoCA)認(rèn)知量表行認(rèn)知功能檢查(在藥物開期評定)，總分30分。④采用德國羅氏診斷羅氏Cobas C501比濁法測定Hcy水平,采用羅氏Cobas E601電化學(xué)發(fā)光法測定葉酸水平。

結(jié) 果

1 對照組、PD組基線治療時及治療1年后血漿Hcy、葉酸水平、MoCA評分及平均美多芭等效用藥劑量、UPDRSⅢ、H-Y分期情況比較 見表1。與對照組相比，PD患者基線治療時及治療1年后，Hcy水平高，葉酸水平低，MoCA評分低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；治療1年后與基線治療時相比，復(fù)方左旋多巴用量顯著增高(P<0.05)，而UPDRSⅢ評分與H-Y分期無顯著變化(P>0.05)；Hcy水平增高，葉酸水平降低，MoCA評分降低(P<0.05)。

表1 對照組、PD組基線治療時及治療后1年血漿Hcy、葉酸水平、MoCA評分、平均美多芭等效劑量、UPDRSⅢ及H-Y分期比較

注：與對照組相比，*P<0.05,△P<0.01；與基線治療時相比，▲P<0.05

2 美多芭等效用量與Hcy、葉酸水平、MoCA評分相關(guān)性分析 美多芭等效用量與Hcy水平呈正相關(guān)(r=0.614,P<0.05)，與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.736,P<0.05)；與葉酸水平無相關(guān)性(r=0.237,P>0.05)。Hcy與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.889,P<0.01)；葉酸與MoCA評分不相關(guān)(r=0.279,P>0.05；葉酸與Hcy水平負(fù)相關(guān)(r=-0.529,P<0.05)。

3 治療期間相關(guān)運(yùn)動并發(fā)癥 復(fù)方左旋多巴治療期間發(fā)生治療相關(guān)運(yùn)動并發(fā)癥11例，發(fā)生率22%。其中4例異動癥，表現(xiàn)為頭頸軀干、肢體的舞蹈性或不自主運(yùn)動；6例出現(xiàn)治療相關(guān)癥狀波動，5例在劑末發(fā)生，1例劑峰、劑末均發(fā)生；1例出現(xiàn)藥物相關(guān)肌張力障礙，表現(xiàn)為夜間下肢痛性痙攣。均予調(diào)整復(fù)方左旋多巴劑量，或用藥次數(shù)，或改換劑型等處理。

討 論

PD是一種發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病進(jìn)展加重的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，如不經(jīng)治療，自然病程約10～15年。左旋多巴治療PD有百年歷史，目前仍是PD的標(biāo)準(zhǔn)化治療藥物，其可改善患者強(qiáng)直、少動、震顫等核心運(yùn)動障礙癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。但左旋多巴因嚴(yán)重的外周脫羧副作用和進(jìn)入血腦屏障的數(shù)量不足，臨床應(yīng)用受到限制[2]。左旋多巴的復(fù)方制劑克服了這方面的副作用，是治療PD最有效的藥物，目前國內(nèi)主流用藥和患者易獲得的左旋多巴的復(fù)方制劑包括美多芭(左旋多巴/芐絲肼)和息寧(卡比多巴/左旋多巴控釋片)兩種。左旋多巴雖然是PD治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但通常在左旋多巴治療PD 約5～10年后，50%以上的患者會出現(xiàn)療效減退、藥物治療相關(guān)運(yùn)動并發(fā)癥如異動癥、癥狀波動、肌張力障礙等，并出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知損害、精神癥狀。

近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用左旋多巴治療的PD患者Hcy水平高于非左旋多巴治療者，認(rèn)為PD患者Hcy增高主要由左旋多巴引起，而且MTHFR基因型會影響Hcy升高的水平。國內(nèi)學(xué)者研究認(rèn)為左旋多巴可能是導(dǎo)致PD患者發(fā)生Hcy升高的獨(dú)立的危險因素之一[3]；也有研究認(rèn)為PD患者Hcy升高是由于左旋多巴制劑的應(yīng)用以及MTHFRC677T 突變致酶代謝異常等共同作用而發(fā)生的[4]。左旋多巴導(dǎo)致Hcy增高的原因，目前認(rèn)為可能是左旋多巴干擾了人體內(nèi)Hcy的代謝所致[5-6]。

本研究納入復(fù)方左旋多巴制劑治療的PD患者為研究對象，平均病程(4.29±2.11)年，H-Y分級平均(2.35±1.28)級，應(yīng)用復(fù)方左旋多巴治療平均用藥時間(3.55±1.57)年，均系長期單純應(yīng)用復(fù)方左旋多巴制劑治療的中晚期PD患者，觀察繼續(xù)復(fù)方左旋多巴制劑治療1年后，對患者同型半胱酸水平和認(rèn)知損害的影響。結(jié)果提示長期應(yīng)用復(fù)方左旋多巴治療的中晚期PD患者，在增加復(fù)方左旋多巴用量的基礎(chǔ)上，可維持患者運(yùn)動狀態(tài)和病情分期相對穩(wěn)定，療效持續(xù)，但出現(xiàn)治療相關(guān)運(yùn)動并發(fā)癥，并導(dǎo)致患者Hcy水平進(jìn)一步增高，認(rèn)知損害進(jìn)一步加重，且復(fù)方左旋多巴的用量與Hcy水平及認(rèn)知損害呈正相關(guān)。

選擇經(jīng)典的左旋多巴復(fù)方制劑治療PD患者時，要綜合患者病情、并發(fā)癥，患者對運(yùn)動功能的需求, 采取個體化治療，把握使用左旋多巴復(fù)方制劑的時機(jī)和劑量及聯(lián)合用藥，以減輕其長期用藥，劑量逐漸增大，造成Hcy增高，繼發(fā)多巴胺神經(jīng)元損傷及認(rèn)知損害。同時，建議可監(jiān)測PD患者的Hcy、葉酸水平，必要時可考慮加用葉酸口服，以降低體內(nèi)升高的Hcy水平，防治其誘發(fā)PD病情進(jìn)展及認(rèn)知損害。

[1] 于會艷, 秦 斌, 曾湘豫,等.帕金森病患者伴發(fā)高同型半胱氨酸血癥的相關(guān)因素分析[J].卒中與神經(jīng)疾病雜志, 2010,17(2):83-85.

[2] 王惠民，吳定懷，劉小紅，等.滋腎養(yǎng)肝熄風(fēng)通絡(luò)法配合美多芭治療帕金森癥病30例[J].陜西中醫(yī)，2007，28(6)：668-669.

[3] 劉 艷, 李海濤, 冷 靜,等.左旋多巴治療帕金森病時測定血同型半胱氨酸水平的臨床意義[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,12(15):2310-2312,2340.

[4] Fong CS, Shyu HY, Shieh JC,etal. Association of MTHFR,MTR and MTRR polymorphisms with Parkinson's disease among ethnic Chinese in Taiwan[J]. Clin Chim Acta, 2011, 412(3-4):332-338.

[5] Bottiglieri T, Arning E, Wasek B,etal. Acute administration of L-DOPA induces changes in methylation metabolites, reduced protein phosphatase 2A methylation,and hyperphosphorylation of Tau protein inmouse brain[J].J Neurosci,2012,32 (27) ：9173 -9181.

[6] 邢紅霞, 王興平, 殷 闖, 等.長期應(yīng)用不同劑量左旋多巴對帕金森病大鼠模型學(xué)習(xí)記憶能力和同型半胱氨酸的影響[J]. 腦與神經(jīng)疾病雜志,2011,19(4)：265-270.

(收稿：2016-04-11)

*西安市衛(wèi)生局科技項目(2012033)

帕金森病/藥物療法 左旋多巴/治療應(yīng)用 半胱氨酸/血液 認(rèn)知障礙/并發(fā)癥

R742.5

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.02.047