代謝因素對(duì)康柏西普治療糖尿病黃斑水腫的影響

王建偉，接傳紅，吳正正，陶永健，陳子燕

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病患者視力損害的最常見(jiàn)原因，約50%的DME患者在發(fā)病2年后最佳矯正視力下降2行[1]。既往在嚴(yán)格控制血壓、血糖、血脂等全身情況下，行視網(wǎng)膜局部或格柵光凝是治療DME的標(biāo)準(zhǔn)方法，前期的研究表明這些治療可阻止視力進(jìn)一步惡化，但不提高視力[2]。近年來(lái)對(duì)治療DME的研究更多集中于玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物，眾多研究表明玻璃體腔注射抗VEGF藥物可以使DME患者獲得良好的解剖復(fù)位和視功能改善，但患者預(yù)后有所不同。全身代謝性因素對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）及視力損害的進(jìn)展有重要影響，且可能不僅對(duì)DME的產(chǎn)生起重要作用，而且可能影響其對(duì)治療的反應(yīng)[3]?？蛋匚髌?（Conbercept）是一種抗VEGF的融合蛋白，臨床廣泛應(yīng)用于DME的治療，本研究將觀察康柏西普治療DME后視功能、黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的變化及全身因素對(duì)治療的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

2016年1月—2016年12月在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院消渴目病科門(mén)診和病房的患者，經(jīng)散瞳后裂隙燈及前置鏡眼底檢查，選擇其中有糖尿病眼底病變的患者進(jìn)行最佳矯正視力 （bestcorrectedvisualacuity，BCVA）、彩色眼底照相、熒光素眼底血管造影及光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT)檢查，以診斷為DME的患者為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者對(duì)本試驗(yàn)知情并簽署由本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書(shū)，愿意且按臨床試驗(yàn)方案要求執(zhí)行者；（2）符合2型糖尿病的診斷，年齡在30歲至80歲之間；（3）符合糖尿病視網(wǎng)膜病變2003年美國(guó)眼科學(xué)會(huì)和國(guó)際眼科學(xué)會(huì)推薦的非增殖期診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合糖尿病黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）OCT檢查存在黃斑水腫，測(cè)得黃斑中心區(qū)直徑1 mm范圍的厚度≥300 μm；（5）ETDRS 視力表最佳矯正視力字母分?jǐn)?shù)為 78~24(20/32～20/320)；（6）未經(jīng)行黃斑格柵樣光凝，玻璃體腔注射曲安奈德、玻璃體腔注射抗VEGF藥物等治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）屈光間質(zhì)欠清，影響眼底觀察者；（2）合并有青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、視神經(jīng)疾病等眼底病者；（3）全身情況不佳，合并有嚴(yán)重心腦血管、肝臟和造血系統(tǒng)疾病，糖尿病腎病發(fā)生腎衰的患者，合并有嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病及精神病患者；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；（6）因年齡、疾病等原因無(wú)法配合完成各項(xiàng)檢查者。

1.2 檢查方法

一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查：記錄所有患者的年齡、性別、身高、體重、職業(yè)、受教育程度；糖尿病類(lèi)型、病程、治療方式；心腦血管疾病、高血壓、高血脂、腎病史；不良生活習(xí)慣(吸煙史)等。眼部病史包括糖尿病家族史、眼病家族史，是否接受過(guò)DR、白內(nèi)障、青光眼等手術(shù)(包括激光)，是否接受過(guò)DR的口服藥物治療，如果是，則記錄手術(shù)方式、藥物劑量、療程、就診醫(yī)院、時(shí)間等。記錄治療前后血壓、生化指標(biāo)(包括血糖、糖化血紅蛋白、血脂)、腎功能檢查指標(biāo)等。

眼部檢查包括：（1）采用ETDRS視力表檢查最佳矯正視力。（2）采用裂隙燈檢查記錄眼瞼、結(jié)膜、角膜、瞳孔對(duì)光反射、中央和周邊前房深度、晶狀體等情況。（3）雙眼散瞳后用數(shù)字眼底照相機(jī) (日本Canon CR-2)拍攝眼底照片，采用眼底照相機(jī)（德國(guó)Zeiss FF450 plus）進(jìn)行熒光素眼底血管造影檢查，采用OCT掃描儀 (德國(guó)ZeissCirrusHD-OCT4000)進(jìn)行OCT檢查。眼科相關(guān)檢查均各由一名有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)技師在未知本研究目的情況下完成，以避免偏倚確保質(zhì)量。

診斷：眼底照相、熒光素眼底血管造影及OCT檢查結(jié)果由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院檢查中心出具報(bào)告，確立DR和DME診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。康柏西普治療前后BCVA、黃斑中心凹厚度、黃斑區(qū)容積的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，術(shù)前全身代謝性因素對(duì)三者變化的影響采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BCVA、黃斑中心凹厚度、黃斑總體積的差值均為術(shù)后-術(shù)前值。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

25例（25只眼）DME患者中，男性13例，女性12例，年齡(61.36±8.98)歲。糖化血紅蛋白（7.54±1.99）%，血壓波動(dòng)范圍 120～180/60～110 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。BCVA字母數(shù)22.70±3.30，黃斑中心凹厚度（central subfield macular thickness,CST）（506.52 ±33.45）μm，距黃斑中心凹6 mm范圍內(nèi)黃斑總體積（totalmacularvolume,TMV）（13.95±0.53）mm3。

2.2 康柏西普治療前后BCVA、CST、TMV的變化

至術(shù)后1個(gè)月時(shí)，BCVA平均增加10.70±1.82（P＜0.001），CST 平均降低 （137.48±33.61） μm （P＜0.001），TMV 平均減少（1.34±0.35） mm3（P=0.001）。治療前后 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的 BCVA （F=20.36，P＜0.001），CST（F=12.90，P＜0.001）及 TMV（F=11.86，P＜0.001），各自之間的差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。術(shù)前與術(shù)后 1 周（P=0.001）、術(shù)后 1 個(gè)月（P＜0.001），術(shù)后 1周與術(shù)后1個(gè)月BCVA兩兩比較（P=0.010），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CST及TMV在術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而術(shù)后1周與術(shù)后1個(gè)月的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 注射康柏西普前后BCVA與CST、TMV變化

2.3 代謝因素與BCVA、CST、TMV變化的相關(guān)分析

經(jīng)Pearson相關(guān)分析，BCVA的提高與術(shù)前代謝因素未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性（P＞0.05），術(shù)后1周及1個(gè)月CST的變化僅與三酰甘油呈負(fù)相關(guān)（r1周=-0.601，P=0.002；r1個(gè)月=-0.522，P=0.015），三酰甘油高，CST較基線(xiàn)下降更大；術(shù)后1周TMV的變化與三酰甘油呈負(fù)相關(guān)（r=-0.424，P=0.044），術(shù)后1個(gè)月TMV與三酰甘油水平無(wú)明顯相關(guān) （r=-0.323，P=0.153），TMV變化與其他代謝指標(biāo)未見(jiàn)有明顯的相關(guān)性（表 2）。

表2 代謝因素與BCVA、CST、TMV變化的相關(guān)分析[r值(P值)]

3 討論

DME的病理機(jī)制尚未完全闡明，它是一個(gè)導(dǎo)致視力不可逆損害的復(fù)雜、多因素的過(guò)程。目前認(rèn)為DME是由于視網(wǎng)膜血管滲漏增加引起視網(wǎng)膜增厚，VEGF是一種增加血管滲透性的重要細(xì)胞因子，觀察發(fā)現(xiàn)DME患者眼內(nèi)VEGF水平升高，這一發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了阻斷VEGF信號(hào)可能有益于恢復(fù)正常視網(wǎng)膜解剖和逆轉(zhuǎn)黃斑水腫導(dǎo)致的視力損失的假說(shuō)。大量多中心臨床研究證實(shí)，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療DME，可以使DME解剖結(jié)構(gòu)和視功能改善[4]。康柏西普是全新一代抗VEGF藥物，為100%人源化重組融合蛋白，同時(shí)作用于靶點(diǎn)VEGF-A、VEGF-B。我們臨床觀察發(fā)現(xiàn)康柏西普可顯著提高DME患者BCVA，降低CST及TMV，恢復(fù)黃斑部解剖功能；BCVA的提高、CST及TMV的降低在1個(gè)月時(shí)間內(nèi)得以維持。

研究結(jié)果顯示，DME在康柏西普注射后，隨黃斑解剖結(jié)構(gòu)較快的復(fù)位，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜感光細(xì)胞功能得到一定恢復(fù)，使BCVA提高。術(shù)后1個(gè)月與術(shù)后1周黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而B(niǎo)CVA仍有顯著提高，可能的原因是由于視功能隨解剖結(jié)構(gòu)的改變而產(chǎn)生變化是一個(gè)漸變的過(guò)程，其表現(xiàn)滯后于解剖結(jié)構(gòu)的改變，但如果水腫時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，引起部分光感受器不可逆損害，可使視功能無(wú)法完全恢復(fù)，因而，早期干預(yù)DME，使受損黃斑區(qū)的解剖結(jié)構(gòu)改善，抑制光感受器細(xì)胞進(jìn)一步惡化有助于保存患者的視力潛能。

全身代謝因素對(duì)康柏西普治療DME療效影響的研究鮮見(jiàn)報(bào)道，我們的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)康柏西普治療DME后，與BCVA提高相關(guān)的全身因素，但發(fā)現(xiàn)三酰甘油高的患者，康柏西普治療后黃斑中心凹厚度較基線(xiàn)下降幅度更大。Benarous等發(fā)現(xiàn)血脂與有臨床意義的DME強(qiáng)相關(guān)，而與糖尿病視網(wǎng)膜病變無(wú)相關(guān)關(guān)系，推測(cè)血脂可能僅影響嚴(yán)重糖尿病眼部微血管病變，在DME發(fā)病中血脂的作用，可能僅是增加脂質(zhì)經(jīng)受損害的視網(wǎng)膜血管滲出，這多發(fā)生在晚期階段，可能并不直接引起發(fā)生在早期階段的內(nèi)皮細(xì)胞損傷和其后的血-視網(wǎng)膜屏障破壞[3,5]。我們發(fā)現(xiàn)可能由于血脂高多影響晚期嚴(yán)重微血管病變，滲漏更嚴(yán)重，因而康柏西普注射后解剖結(jié)構(gòu)的改變更顯著，但視功能并無(wú)改善，康柏西普作用消失后，黃斑水腫復(fù)發(fā)是否更嚴(yán)重，及對(duì)遠(yuǎn)期視力的影響尚需長(zhǎng)時(shí)間大樣本的臨床觀察。

我們的研究未發(fā)現(xiàn)血糖控制水平與BCVA、CST、TMV變化的關(guān)聯(lián)，一方面由于我們的研究沒(méi)有包含CST在250～300 μm程度較輕的黃斑水腫，另一方面研究中無(wú)法定量評(píng)估黃斑缺血的程度和黃斑水腫持續(xù)時(shí)間 （因?yàn)辄S斑缺血和長(zhǎng)時(shí)間水腫均可引起不可逆的感光細(xì)胞損害）。此外由于DME的復(fù)發(fā)次數(shù)、糖尿病視網(wǎng)膜病變持續(xù)時(shí)間、血糖波動(dòng)、以及其他眼科病癥等也可能影響康柏西普治療DME的療效，因此研究結(jié)果也可能受到了不同程度的限制。