PTH、細(xì)胞內(nèi)鈣和CaSR在心肌損傷中的“三角關(guān)系”*

羅 星， 徐長慶

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)病理生理教研室，黑龍江 哈爾濱 150001)

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·綜 述·

PTH、細(xì)胞內(nèi)鈣和CaSR在心肌損傷中的“三角關(guān)系”*

羅 星， 徐長慶△

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)病理生理教研室，黑龍江 哈爾濱 150001)

甲狀旁腺激素； 細(xì)胞內(nèi)鈣； 鈣敏感受體； 心肌損傷

甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH) 是甲狀旁腺細(xì)胞分泌的調(diào)控機(jī)體鈣磷代謝的重要激素。近年來，PTH對于心肌的毒性作用開始受到人們關(guān)注。鈣敏感受體 (calcium-sensing receptor, CaSR) 是G蛋白偶聯(lián)家族成員之一，可以感受細(xì)胞外鈣濃度的細(xì)微變化，并通過多種途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，進(jìn)而控制PTH的分泌。CaSR在心肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和甲狀旁腺細(xì)胞等廣為表達(dá)。細(xì)胞內(nèi)鈣作為第二信使，參與細(xì)胞的多種功能，諸如興奮-收縮偶聯(lián)、受精等過程。高濃度的PTH、細(xì)胞內(nèi)鈣和高表達(dá)的CaSR，均與心肌細(xì)胞的損傷息息相關(guān)。

1 細(xì)胞內(nèi)鈣與心肌損傷

細(xì)胞內(nèi)鈣作為第二信使，在機(jī)體許多生理和病理過程涉及的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演了非常重要的角色。細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)與細(xì)胞的生存、代謝和功能密切相關(guān)。心肌細(xì)胞內(nèi)鈣來源于鈣離子通道介導(dǎo)的細(xì)胞外鈣內(nèi)流和肌漿網(wǎng) (sarcoplasmic reticulum, SR) 內(nèi)鈣外流。細(xì)胞外鈣內(nèi)流主要由電壓依賴型鈣離子通道 (voltage-dependent calcium channel, VDCC) 和受體操縱型鈣離子通道 (receptor-operated calcium channel, ROCC) 介導(dǎo)，前者主要受膜電位控制，后者取決于配體的性質(zhì)。ROCC存在于細(xì)胞膜(例如α受體和β受體)和肌漿網(wǎng)[三磷酸肌醇 (inositol triphosphate, IP3) 受體和ryanodine受體]。心肌細(xì)胞內(nèi)鈣主要存在于肌漿網(wǎng)(第一鈣庫)以及細(xì)胞漿和線粒體(第二鈣庫)中。肌漿網(wǎng)由IP3敏感池和IP3不敏感池組成，分別受IP3受體系統(tǒng)和ryanodine受體系統(tǒng)調(diào)控。鈣離子經(jīng)過單個(gè)L型鈣通道引起的局部細(xì)胞內(nèi)鈣增加稱為鈣小星 (Ca2+sparklet)，后者誘發(fā)肌漿網(wǎng)上數(shù)個(gè)ryanodine受體同時(shí)開放，形成更高濃度的鈣火花 (calcium sparks)。鈣火花負(fù)責(zé)觸發(fā)心肌的興奮-收縮偶聯(lián)。

細(xì)胞內(nèi)鈣超載是指細(xì)胞內(nèi)游離鈣顯著增加，可激活多條心肌凋亡信號通路(例如線粒體凋亡通路，死亡受體凋亡通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡通路)，是各種心血管疾病細(xì)胞死亡的共同通路[1]。在小鼠心肌缺血-再灌注損傷中，損傷組心肌細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)游離鈣比正常組明顯升高。其機(jī)制可能是鈉鈣交換體反向轉(zhuǎn)運(yùn)，大量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞漿；缺血時(shí)ATP供給不足，肌漿網(wǎng)鈣泵障礙，攝取鈣減少[2]；還有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，細(xì)胞內(nèi)鈣超載通過線粒體鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體引起線粒體細(xì)胞凋亡途徑，是缺血-再灌注損傷導(dǎo)致心肌死亡的主要原因[3]。線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔 (mitochondrial permeability transition pore, MPTP)是存在于線粒體內(nèi)膜表面的高導(dǎo)電性復(fù)合蛋白通道，目前發(fā)現(xiàn)MPTP主要組成成分有電壓依賴型陰離子通道 (voltage-dependent anion chancel, VDAC)、腺苷酸轉(zhuǎn)位蛋白 (adenine nucleotide translocator, ANT)和親環(huán)蛋白D (cyclophilin, Cyp-D)。Cyp-D的生理功能是保證蛋白質(zhì)的準(zhǔn)確折疊，并且Cyp-D上有Ca2+和ANT的結(jié)合位點(diǎn)，在線粒體鈣超載的情況下，Cyp-D先后與鈣離子和ANT結(jié)合，使得ANT構(gòu)象發(fā)生改變，促進(jìn)MPTP開放[4]。MPTP開放后跨膜電位下降，從而導(dǎo)致細(xì)胞色素C (cytochrome C, Cyt C) 和細(xì)胞凋亡誘發(fā)因子 (apoptosis-inducing factor, AIF) 的釋放[5]。釋放的Cyt C在胞質(zhì)中與凋亡蛋白酶活化因子1 (apoptotic protease-activating factor 1, Apaf-1) 形成復(fù)合物，導(dǎo)致ATP的大量消耗并促進(jìn)Apaf-1的聚合，其N端的CARD結(jié)構(gòu)域與procaspase-9的CARD寡聚化，通過級聯(lián)反應(yīng)，依次激活caspase-7和caspase-3，引起細(xì)胞凋亡[6]。線粒體外膜間隙釋放的AIF也可以直接活化caspase-3[7]。通過激活線粒體凋亡途徑誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，是細(xì)胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致心肌損傷的主要機(jī)制。

2 PTH與心肌損傷

PTH是尿毒癥血癥的重要心臟毒素，對心血管系統(tǒng)影響極大。血清PTH水平過高可導(dǎo)致心肌肥大、心臟損傷和血管鈣化，影響血壓甚至影響血糖和血脂[8]。血清PTH的正常值范圍為12～76 ng/L。文獻(xiàn)報(bào)道，慢性腎衰竭病人常伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，血清中PTH水平升高。Fujii等[9]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PTH>500 ng/L的慢性腎衰竭患者心室重量指數(shù)和室間隔厚度較PTH正常者顯著升高，說明高濃度PTH可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大甚至損傷。Halapas等[10]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，PTH相關(guān)蛋白(例如PTH1-34)同PTH一樣，可與PTH受體結(jié)合，進(jìn)而參與心肌肥大和心肌損傷的過程。PTH升高時(shí)，血管緊張素Ⅱ (angiotensin II, Ang II) 隨之升高，后者通過調(diào)節(jié)許多原癌基因的表達(dá)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞及心肌間質(zhì)細(xì)胞增生和纖維化[11]。研究表明，PTH(或PTH相關(guān)蛋白)和Ang II均可與心肌細(xì)胞膜上各自相應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，激活cAMP和PKC途徑，活化心肌細(xì)胞上L型鈣通道，使鈣內(nèi)流增多，也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體上鈣離子單向交換體開放，引起細(xì)胞內(nèi)和線粒體鈣超載，促進(jìn)心肌肥大和細(xì)胞凋亡。亦有最新的研究顯示，心臟局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)也參加了鈣超載的發(fā)生[12]。心臟在代償期多呈向心性肥大，失代償時(shí)可發(fā)展為心衰。晚期繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)的病人，常伴發(fā)舒張期功能障礙[13]。最新研究表明，糖耐量也是PTH影響心肌代謝的一個(gè)重要方面。高PTH引起胰島B細(xì)胞中腺苷三磷酸水平升高，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高，減少胰島素分泌，糖耐量異常，導(dǎo)致心肌損害[14]。

臨床上，對于繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)患者，常采用甲狀旁腺切除術(shù)或者鈣三醇(維生素D3的代謝物)來治療，并取得較好效果。在甲狀旁腺切除術(shù)后，患者血鈣水平和血腦鈉肽水平明顯下降，左心室重量指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)、收縮功能等均有明顯改善，但是內(nèi)皮源型的舒張功能改善不大。

總之，PTH分泌異常對心肌的結(jié)構(gòu)和功能有一定的影響，甚至導(dǎo)致心肌損傷。具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 CaSR與心肌損傷

CaSR是G蛋白偶聯(lián)受體C家族成員，廣泛存在心血管系統(tǒng)，在心肌細(xì)胞、血管平滑肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞都有表達(dá)，參與細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、心肌興奮-收縮偶聯(lián)、細(xì)胞基因表達(dá)和細(xì)胞凋亡的調(diào)控[15]。有人在大鼠和小鼠心肌缺血-再灌注 (ischemia-reperfusion, I/R) 損傷模型發(fā)現(xiàn)，心肌I/R可引起CaSR表達(dá)增加，激活磷脂酶C (phospholipase C, PLC)，催化磷酯酰肌醇二磷酸 (phosphatidylinosital biphosphate, PIP2) 產(chǎn)生IP3和甘油二酯(diacylglycerol, DAG)，IP3和DAG分別促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上IP3受體鈣離子通道和質(zhì)膜L型鈣通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，繼而誘導(dǎo)線粒體鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體 (mitochondrial calcium uniporter, MCU) 開放，線粒體膜電位下降，引起心肌細(xì)胞經(jīng)線粒體途徑凋亡[16]。MCU本身與細(xì)胞內(nèi)鈣親和力極低，但發(fā)生細(xì)胞內(nèi)鈣超載后，高濃度的Ca2+與MCU的亞基MCU1的EF臂Ca2+結(jié)合域結(jié)合，協(xié)同開放MCU通道[17]。MCU開放后，鈣離子大量進(jìn)入線粒體，抑制ATP的合成，使得心肌能量產(chǎn)生障礙；激活線粒體膜上磷脂酶，引起線粒體膜損傷；并在線粒體內(nèi)形成磷酸鈣沉積，改變了線粒體膜的通透性，從而導(dǎo)致線粒體鈣超載引起心肌損傷[18]。國內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)，用三氯化釓 (GdCl3) 激動CaSR后細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK) 磷酸化和Bcl-2表達(dá)增加，而caspase-3表達(dá)也上調(diào)，細(xì)胞凋亡增加；使用酪氨酸蛋白激酶阻斷劑PD98059后，ERK磷酸化降低，Bcl-2表達(dá)減少，心肌凋亡增加?？梢?，CaSR促進(jìn)ERK磷酸化與酪氨酸蛋白激酶有關(guān)，而且CaSR激活的促凋亡作用大于抑凋亡作用[14]。有人在動物實(shí)驗(yàn)中觀察到，糖尿病心肌病模型組的心肌凋亡率較對照組顯著升高，但是加入CaSR阻斷劑NSP2390后，細(xì)胞凋亡率明顯下降[18]。此外，人們還觀察到，心肌I/R損傷大鼠和高位截癱受損小鼠，其心肌細(xì)胞上CaSR表達(dá)都顯著升高?？梢姡珻aSR在心肌細(xì)胞凋亡中的作用，各家實(shí)驗(yàn)結(jié)果不盡相同，需要進(jìn)一步深入研究。有人發(fā)現(xiàn)，ATP敏感鉀通道開放劑預(yù)處理可抵抗心肌I/R損傷，同時(shí)使CaSR表達(dá)和細(xì)胞凋亡減少[19]，提示ATP敏感鉀通道開放劑的心肌保護(hù)作用可能和CaSR的表達(dá)降低有關(guān)。Yang等[20]在細(xì)胞培養(yǎng)的研究中，同樣觀察到ATP敏感性鉀通道開放劑吡那地爾可減少缺氧復(fù)氧所致的CaSR表達(dá)和細(xì)胞凋亡增加。顯然，心肌細(xì)胞CaSR的表達(dá)和活性異常與心肌損傷關(guān)系密切。

4 PTH與CaSR

PTH與CaSR息息相關(guān)，都參與體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。CaSR在甲狀旁腺和腎小管上均有表達(dá)，可感受細(xì)胞外鈣離子濃度的變化，繼而發(fā)揮不同的生理功能。CaSR調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素分泌的具體機(jī)制尚不清楚，主要有2種假說。在細(xì)胞外鈣升高時(shí)，CaSR主要通過2條通路影響PTH分泌，其一是Gq蛋白激活引起肌醇磷脂集聚，其二是Gi蛋白激活導(dǎo)致ERK1/2磷酸化，二者均能抑制PTH的分泌[21]。位于3q21.1的CaSR基因突變會導(dǎo)致甲狀旁腺功能紊亂。失活突變可導(dǎo)致新生兒嚴(yán)重甲亢、繼發(fā)性甲亢和家族性低尿鈣高鈣血癥；激活突變則可導(dǎo)致低鈣血癥、巴氏綜合征和自身免疫性甲狀旁腺功能減退[22]。CaSR基因突變常呈劑量效應(yīng)。例如單個(gè)CaSR基因的失活突變可引起輕微高鈣血癥，無明顯臨床癥狀，然而純合突變則可引起新生兒嚴(yán)重甲亢。失活突變的機(jī)制主要有：(1)CaSR受體在細(xì)胞內(nèi)生物合成障礙或降解增加[23]；(2)CaSR的細(xì)胞內(nèi)生物合成及表達(dá)正常，但是向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)異常[24]；(3)CaSR表達(dá)及轉(zhuǎn)運(yùn)正常，但是對鈣離子等配體的結(jié)合力下降[25]。CaSR基因的失活突變，可引起原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)，進(jìn)而對心肌產(chǎn)生毒性。針對CaSR這個(gè)靶點(diǎn)，采用CaSR激動劑可抑制PTH的釋放，減少心臟毒性等并發(fā)癥。Block等[26]用擬鈣劑西那卡塞(30～180 mg)對741例繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示西那卡塞治療組PTH下降43%(對照組上升9%)，血鈣血磷明顯下降。國內(nèi)研究人員分別對于36例繼發(fā)性甲狀旁腺患者進(jìn)行維生素D3沖擊療法和西那卡塞療法，結(jié)果顯示2組鈣磷濃度和PTH都較對照組顯著下降，而且PTH在西那卡塞治療組下降比維生素D3組更為明顯[27]。從PTH作為心肌毒素的角度看，擬鈣劑確實(shí)可以保護(hù)心臟，但是缺少確切的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。反過來，PTH也會影響CaSR的激活。CaSR對于細(xì)胞外鈣極度敏感，當(dāng)細(xì)胞外鈣超過1.3 mmol/L(正常血清游離鈣為1.0 mmol/L～1.25 mmol/L)，CaSR激活，通過一系列信號傳導(dǎo)通路，發(fā)揮不同生物學(xué)效應(yīng)。有研究顯示，PTH可升高細(xì)胞外鈣，從而激活細(xì)胞表面CaSR，活化細(xì)胞內(nèi)MAPKK通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖[28]。但是，在心肌損傷方面，PTH是否也是經(jīng)過相同的途徑升高細(xì)胞外鈣，再激活CaSR引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，繼而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，這個(gè)假設(shè)尚沒有實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。如果該假說得到證實(shí)，CaSR有望成為未來治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)所致心肌損傷的新靶點(diǎn)。

5 PTH、細(xì)胞內(nèi)鈣與心肌損傷

PTH主要生理功能是升高細(xì)胞外鈣和降低血磷。但是研究表明，PTH對細(xì)胞內(nèi)鈣也有調(diào)節(jié)作用。趙衛(wèi)紅等[29]將原代培養(yǎng)的小鼠心肌細(xì)胞，分別用PTH以及PTH和硝苯地平聯(lián)合處理，發(fā)現(xiàn)單純PTH處理組小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣較對照組明顯升高，而且細(xì)胞凋亡率升高。而硝苯地平和PTH聯(lián)合處理組細(xì)胞內(nèi)鈣和細(xì)胞凋亡率較單純PTH處理組有所降低，但仍比正常對照組高。加入硝苯地平后細(xì)胞內(nèi)鈣離子和細(xì)胞凋亡率下降說明PTH通過G蛋白偶聯(lián)激活腺苷酸環(huán)化酶，開放細(xì)胞膜上電壓依賴型鈣通道，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣超載；而和對照組比較，依然有較高細(xì)胞凋亡率，暗示還有其它途徑引起鈣超載和細(xì)胞凋亡。亦有研究顯示，鈣三醇也可以改善PTH引起的心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載和心肌細(xì)胞凋亡[30]。

綜上所述，PTH、CaSR和細(xì)胞內(nèi)鈣之間存在復(fù)雜而又緊密的關(guān)系。PTH可以間接激動CaSR，引起一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，而CaSR又可以抑制PTH的分泌。PTH可以升高細(xì)胞內(nèi)游離鈣，發(fā)揮第二信使的正常生理功能；在病理狀態(tài)下，則可引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載。CaSR也可以通過G蛋白偶聯(lián)途徑，升高細(xì)胞內(nèi)鈣，引起心肌凋亡。所以，PTH、CaSR和細(xì)胞內(nèi)游離鈣之間形成一個(gè)互相影響的三角關(guān)系，最終以細(xì)胞內(nèi)鈣超載為核心環(huán)節(jié)，導(dǎo)致心肌損傷。PTH是否可以通過升高細(xì)胞外鈣，間接激活CaSR，進(jìn)而升高細(xì)胞內(nèi)鈣，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，這一假想有待于通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。如果得到證實(shí)，將進(jìn)一步揭示繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)心肌損傷的新機(jī)制(圖1)。

Figure 1.The triangle relationship of PTH, CaSR and intracellular calcium and their potential mechanism of apoptosis. PTH can activate CaSR by increasing the concentration of the extracellular calcium, while the activation of CaSR is able to inhibit the release of PTH in reverse. Moreover, excessive increase in PTH activates CaSR, which contributes to the opening of L-type calcium channel and IP3R calcium channel. Intracellular calcium overload caused by the opening of those channels is capable of inducing mitochondrial apoptosis pathway.

圖1 PTH、CaSR和細(xì)胞內(nèi)鈣之間的潛在關(guān)系及其導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的推測圖示

6 展望

隨著人們物質(zhì)生活水平的提高和精神壓力的增加，慢性腎衰竭的主要病因糖尿病和高血壓病的發(fā)病率將越來越高。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)誘發(fā)心肌損傷是慢性腎衰竭致死的主要原因。因此，進(jìn)一步闡明甲狀旁腺亢進(jìn)心肌病的機(jī)制顯得分外重要。對于PTH是否可以通過增加細(xì)胞外鈣間接激動CaSR進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載的這一假設(shè)，如果得到證實(shí)，將可能指導(dǎo)臨床用藥，給慢性腎衰竭患者帶來福音。

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(責(zé)任編輯：林白霜， 羅 森)

Triangle relationship of PTH, intracellular calcium and CaSR in myocardial damage

LUO Xing, XU Chang-qing

(DepartmentofPathophysiology,HarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China.E-mail:xucq45@126.com)

Parathyroid hormone (PTH) is an important hormone secreted by parathyroid cells, and regulates the metabolism of calcium and phosphorus in the body. In recent years, the toxic effect of PTH on myocardium has been reported. Calcium-sensing receptor (CaSR), a member of G protein-coupled receptor family, can feel the subtle change of extracellular calcium concentration and regulate intracellular calcium concentration through multifarious ways in order to control the secretion of PTH. The expression of CaSR is observed in parathyroid cells, renal tubular epithelial cells, myocardial cells, etc. Intracellular calcium, as a second messenger, participates in various cell functions, such as excitation-contraction coupling, fertilization and so on. The injury of myocardial cells is intimately linked with high concentrations of PTH and intracellular calcium, and high expression of CaSR.

Parathyroid hormone; Intracellular calcium; Calcium-sensing receptor; Myocardial damage

1000- 4718(2017)01- 0179- 05

2016- 06- 30

2016- 10- 28

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81270311)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.01.031

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△通訊作者 Tel: 0451-86674548; E-mail: xucq45@126.com