西那卡塞治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的研究進(jìn)展

王 琦，艾常虹，商慶輝（1.呼倫貝爾市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)部，內(nèi)蒙古呼倫貝爾 021000；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)呼倫貝爾醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古呼倫貝爾 021000；.呼倫貝爾市中蒙醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古呼倫貝爾 021000）

西那卡塞治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的研究進(jìn)展

王 琦1，2＊，艾常虹3，商慶輝1，2#（1.呼倫貝爾市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)部，內(nèi)蒙古呼倫貝爾 021000；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)呼倫貝爾醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古呼倫貝爾 021000；3.呼倫貝爾市中蒙醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古呼倫貝爾 021000）

目的：了解西那卡塞治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）的臨床研究進(jìn)展。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就西那卡塞對(duì)血管鈣化的影響、致心血管事件和死亡事件的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，并對(duì)西那卡塞潛在的生存獲益機(jī)制進(jìn)行分析。結(jié)果：西那卡塞可降低SHPT患者甲狀旁腺激素水平，提高其對(duì)礦物質(zhì)和骨代謝的控制力。盡管初期的研究結(jié)果尚無(wú)定論，但以ADVANCE和EVOLVE為代表的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果均提示西那卡塞對(duì)延緩心血管鈣化進(jìn)程、降低心血管事件發(fā)生率、降低死亡率和降低骨折風(fēng)險(xiǎn)等方面均有潛在作用。這些陽(yáng)性的研究成果與西那卡塞對(duì)骨代謝和血管鈣化的有益效應(yīng)數(shù)據(jù)具有一致性，為西那卡塞的潛在生存獲益作用提供了支持。結(jié)論：現(xiàn)有研究結(jié)果仍缺乏決定性的證據(jù)，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證西那卡塞對(duì)慢性腎臟病所致SHPT患者臨床結(jié)局的有利作用。

西那卡塞；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；慢性腎?。谎和肝?；擬鈣劑；血管鈣化

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.39

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）是終末期腎病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為甲狀旁腺激素（PTH）的過(guò)度合成和甲狀旁腺增生。SHPT引起的礦物質(zhì)代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致軟組織損傷和血管鈣化，從而顯著增加患者死亡和出現(xiàn)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D受體激動(dòng)劑（VDRAs）是治療終末期腎病患者SHPT的主要藥物，可減少甲狀旁腺中鈣敏感受體和維生素D受體的表達(dá)，但VDRAs可促進(jìn)腸道中鈣和磷的吸收，故其在合并礦物質(zhì)代謝紊亂的SHPT患者中使用受限。西那卡塞是治療SHPT的新型藥物，是目前唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床的擬鈣劑，可變構(gòu)調(diào)節(jié)甲狀旁腺的鈣敏感受體，提高機(jī)體對(duì)細(xì)胞外鈣離子的敏感性，減少PTH的合成和分泌。與VDRAs相比，西那卡塞在有效降低SHPT重癥患者PTH水平的同時(shí)，還可有效降低血鈣和血磷水平。西那卡塞是否會(huì)改善SHPT患者的臨床結(jié)局已成為當(dāng)前該領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)。鑒于此，筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就西那卡塞對(duì)SHPT患者血管鈣化的影響、致心血管事件和死亡事件的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，并對(duì)西那卡塞潛在的生存獲益機(jī)制進(jìn)行淺析，以期為其臨床使用提供依據(jù)。

1 西那卡塞對(duì)血管鈣化的影響

血管鈣化現(xiàn)象在終末期腎病患者中普遍存在，礦物質(zhì)代謝障礙被認(rèn)為是血管鈣化的主要決定因素[1-2]。ADVANCE研究納入360例接受透析的慢性腎病合并SHPT患者，試驗(yàn)組患者給予西那卡塞聯(lián)用小劑量維生素D，對(duì)照組患者僅給予維生素D，旨在探討加用西那卡塞的治療方案在延緩血管鈣化進(jìn)展中是否可以更好地控制PTH升高，同時(shí)降低血鈣和血磷水平[3]。該研究最初的分析以冠狀動(dòng)脈鈣化積分法進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果表明兩組患者的評(píng)分差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但當(dāng)采用Volume評(píng)分法時(shí)，試驗(yàn)組患者的冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分明顯小于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[3]。隨著納入樣本量的增加，該研究后續(xù)的數(shù)據(jù)分析顯示，上述2種評(píng)分方法均表明試驗(yàn)組患者的冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分增長(zhǎng)幅度和主動(dòng)脈瓣膜鈣化程度均較對(duì)照組小/輕，可見(jiàn)西那卡塞聯(lián)用小劑量維生素D可減輕SHPT透析患者的血管和心瓣膜鈣化程度[4]。

增多的鈣磷聚集物是發(fā)生血管鈣化的誘因[5]。西那卡塞可降低鈣磷聚集物水平，同時(shí)降低PTH水平，因此西那卡塞對(duì)礦物質(zhì)代謝的作用可能是其減弱血管鈣化的作用機(jī)制。Hamano T等[6]的研究采用由磷酸鈣和胎球蛋白A組成的復(fù)合物作為評(píng)價(jià)要素，結(jié)果顯示應(yīng)用西那卡塞治療可降低SHPT患者的骨外鈣化壓力。另外，西那卡塞直接作用于血管壁，其作為擬鈣劑可阻止血管平滑肌細(xì)胞的礦化，作用機(jī)制可能是通過(guò)向上調(diào)節(jié)基質(zhì)-Gla蛋白，向下調(diào)節(jié)骨形態(tài)生成蛋白2，同時(shí)減少Ⅰ型膠原的分泌作用來(lái)介導(dǎo)的[7-11]。擬鈣劑通過(guò)向上調(diào)節(jié)鈣敏感受體在血管細(xì)胞中的表達(dá)，從而增強(qiáng)鈣敏感受體對(duì)血管鈣化的保護(hù)效應(yīng)。因此，西那卡塞可能直接或間接通過(guò)改善礦物質(zhì)代謝來(lái)阻止血管鈣化的發(fā)生。

2 西那卡塞致心血管不良事件和死亡事件

Cunningham J等[12]的研究通過(guò)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，率先驗(yàn)證了西那卡塞對(duì)SHPT患者心血管不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率的影響。該研究整合了4項(xiàng)設(shè)計(jì)方法類似的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)（n＝1 184），結(jié)果表明給予西那卡塞治療SHPT可顯著降低患者因發(fā)生心血管事件而住院的風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.61[95%置信區(qū)間（CI）：0.45～1.45]，但不能顯著降低全因死亡率（HR＝0.81，95%CI：0.43～0.86）。

Block GA等[13]進(jìn)行的觀察性研究共納入19 186例給予西那卡塞治療的維持血液透析的SHPT患者，其中包含以靜脈注射維生素D作為替代治療的SHPT患者，研究者將患者的數(shù)據(jù)整合于美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)（USRDS），并確定全因死亡率和心血管事件的死亡率。研究結(jié)果顯示，西那卡塞的使用可顯著降低患者的全因死亡率（HR＝0.74，95%CI：0.67～0.83）和心血管死亡率（HR＝0.76，95%CI：0.66～0.86）；研究還發(fā)現(xiàn)，SHPT的程度越嚴(yán)重，給予西那卡塞的生存獲益越顯著。然而，上述有研究前景的發(fā)現(xiàn)只能作為觀察性的研究結(jié)果，缺乏實(shí)質(zhì)性證據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)。

EVOLVE試驗(yàn)的開(kāi)展旨在證實(shí)西那卡塞具有降低伴有SHPT的血液透析患者的死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用[14]。該試驗(yàn)納入來(lái)自22個(gè)國(guó)家共3 883例SHPT患者為期64個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，初期的臨床終點(diǎn)是各種因素所致死亡或非致死性心血管事件（包括心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭和周圍性血管疾病等）。初期的分析建立在意向性治療（ITT）的基礎(chǔ)上，得出的結(jié)論是西那卡塞對(duì)初期臨床終點(diǎn)的有利作用并不顯著（HR＝0.93，95%CI：0.85～1.02）。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)過(guò)程中的幾項(xiàng)重要因素是導(dǎo)致研究結(jié)果與預(yù)期不一致的根本原因：（1）盡管患者是隨機(jī)挑選的，但其年齡存在1歲左右的差異，年齡是死亡和心血管事件最重要的影響因素之一，因此年齡差異可能影響了研究結(jié)果。（2）患者治療過(guò)程中改變治療方案使該試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析變得復(fù)雜。研究者在患者停止用藥6個(gè)月后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，保證數(shù)據(jù)符合試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求的基礎(chǔ)上進(jìn)行分析，結(jié)果表明西那卡塞組患者可顯著降低早期的臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率（HR＝0.85，95%CI：0.76～0.95）及死亡率（HR＝0.83，95%CI：0.73～0.96）。（3）給予西那卡塞可顯著減少甲狀旁腺切除術(shù)的實(shí)施比例（HR＝0.44，95%CI：0.36～0.54），但由于對(duì)照組患者實(shí)施甲狀旁腺切除術(shù)的例數(shù)多于試驗(yàn)組，而手術(shù)可使SHPT癥狀得到有效控制，最終導(dǎo)致西那卡塞的治療作用評(píng)估結(jié)果發(fā)生偏倚。研究者對(duì)實(shí)施甲狀旁腺切除術(shù)后的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行修正并按照試驗(yàn)初始方案進(jìn)行分析，結(jié)果顯示初期臨床終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為0.90（95%CI：0.82～0.99），符合試驗(yàn)設(shè)計(jì)的預(yù)期結(jié)果。此外，針對(duì)年齡因素的分析顯示，試驗(yàn)組65歲以上患者中可觀察到初期臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，這也許在一定程度上是由于低齡患者實(shí)施甲狀旁腺切除術(shù)的概率較高齡患者高3倍導(dǎo)致的[15]。因此，盡管EVOLVE試驗(yàn)的初期分析結(jié)果不理想，但后續(xù)的分析結(jié)果顯示西那卡塞可顯著降低患者死亡或心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

鑒于西那卡塞對(duì)臨床終點(diǎn)影響的證據(jù)有限，Palmer SC等[16]的一項(xiàng)Meta分析，納入18項(xiàng)試驗(yàn)共7 446例SHPT患者，其中超過(guò)50%的數(shù)據(jù)衍生于EVOLVE試驗(yàn)。結(jié)果顯示，西那卡塞對(duì)患者的全因死亡率（RR＝0.97，95%CI：0.89～1.05）和心血管事件死亡率（RR＝0.67，95%CI：0.16～2.87）并無(wú)顯著影響。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)西那卡塞雖可使患者避免甲狀旁腺切除術(shù)和高鈣血癥，卻增加了低鈣血癥和胃腸道不良反應(yīng)。盡管該項(xiàng)研究對(duì)各項(xiàng)試驗(yàn)的特異性和偏倚性都進(jìn)行了考量，但仍有不足之處：（1）該研究開(kāi)展的薈萃分析只包括主要的ITT分析，未考慮附加分析臨床相關(guān)結(jié)果。（2）該研究數(shù)據(jù)除了EVOLVE試驗(yàn)外，其他試驗(yàn)規(guī)模相對(duì)較小、持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短，并且并非為評(píng)價(jià)心血管事件的臨床終點(diǎn)而設(shè)計(jì)；且EVOLVE試驗(yàn)自身也存在負(fù)面結(jié)果。（3）與EVOLVE試驗(yàn)類似，由于西那卡塞可避免甲狀旁腺切除術(shù)的實(shí)施，從而抵消了西那卡塞降低心血管事件發(fā)生率的作用[17]。因此，該項(xiàng)研究的結(jié)果仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 西那卡塞潛在的生存獲益機(jī)制

西那卡塞治療SHPT的生存獲益優(yōu)勢(shì)可能與以下機(jī)制有關(guān)：（1）西那卡塞對(duì)血管鈣化的有利效應(yīng)。如EVOLVE試驗(yàn)的ITT分析顯示西那卡塞組患者心衰竭風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，可見(jiàn)西那卡塞對(duì)血管中層鈣化、動(dòng)脈硬化和心臟肥大存在潛在影響，而對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病、周圍性血管疾病和卒中等動(dòng)脈粥樣硬化疾病的影響較小[14]。同時(shí)，EVOLVE試驗(yàn)還證實(shí)西那卡塞可顯著降低鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病的發(fā)生率[18]。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了西那卡塞對(duì)血管鈣化的保護(hù)作用。（2）西那卡塞能降低患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，從而轉(zhuǎn)化為生存獲益。DOPPS研究顯示透析患者因骨折導(dǎo)致住院或死亡的比例較高，而西那卡塞可防止骨折相關(guān)不良事件（例如長(zhǎng)期臥床、營(yíng)養(yǎng)不良和感染等）的發(fā)生，從而提高患者生存率[19]。（3）西那卡塞可降低循環(huán)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）的水平[20-22]。FGF23是一種新發(fā)現(xiàn)的可誘發(fā)左心室肥大的骨源因子，其水平降低即提示左心室肥大的發(fā)生率降低[23-24]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，西那卡塞可降低SHPT患者的PTH水平，提高其對(duì)礦物質(zhì)和骨代謝的控制力。盡管初期的研究結(jié)果還沒(méi)定論，但以ADVANCE和EVOLVE為代表的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果均提示西那卡塞對(duì)延緩心血管鈣化進(jìn)程、降低心血管事件發(fā)生率、降低死亡率和降低骨折風(fēng)險(xiǎn)等方面均有潛在作用。這些陽(yáng)性的研究成果與西那卡塞對(duì)骨代謝和血管鈣化的有益效應(yīng)的數(shù)據(jù)具有一致性，為西那卡塞的潛在生存獲益作用提供了支持。但是，現(xiàn)有研究結(jié)果仍缺乏決定性的證據(jù)，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證西那卡塞對(duì)慢性腎臟病所致SHPT患者臨床結(jié)局的有利作用。

[1] Goodman WG，Goldin J，Kuizon BD，et al.Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal dis-ease who are undergoing dialysis[J].N Engl J Med，2000，342（20）：1478-1483.

[2] Raggi P，BoulayA，Chasan-Taber S，et al.Cardiac calcification in adult hemodialysis patients：a link between endstage renal disease and cardiovascular disease?[J].J Am Coll Cardiol，2002，39（4）：695-701.

[3] Raggi P，Chertow GM，Torres PU，et al.The ADVANCE study：a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26（4）：1327-1339.

[4] Ure?a-Torres PA，F(xiàn)loege J，Hawley CM，et al.Protocol adherence and the progression of cardiovascular calcification in the ADVANCE study[J].Nephrol Dial Transplant，2013，28（1）：146-152.

[5] Shanahan CM，Crouthamel MH，Kapustin A，et al.Arterial calcification in chronic kidney disease：key roles for calcium and phosphate[J].Circ Res，2011，109（6）：697-711.

[6] Hamano T，Matsui I，Mikami S，et al.Fetuin-mineral complex reflects extraosseous calcification stress in CKD[J]. J Am Soc Nephrol，2010，21（11）：1998-2007.

[7] Torres PA，De Broe M.Calcium-sensing receptor，calcimimetics，and cardiovascular calcifications in chronic kidney disease[J].Kidney Int，2012，82（1）：19-25.

[8] Ivanovski O，Nikolov IG，Joki N，et al.The calcimimetic R-568 retards uremia-enhanced vascular calcification and atherosclerosis in apolipoprotein E deficient（apoE-/-）mice[J].Atherosclerosis，2009，205（1）：55-62.

[9] Mendoza FJ，Martinez-Moreno J，Almaden Y，et al.Effect of calcium and the calcimimetic AMG 641 on matrix-Gla protein in vascular smooth muscle cells[J].Calcif Tissue Int，2011，88（3）：169-178.

[10] Ciceri P，Elli F，Brenna I，et al.The calcimimetic calindol prevents high phosphate-induced vascular calcification by upregulating matrix GLA protein[J].Nephron Exp Nephrol，2012，122（3/4）：75-82.

[11] Hénaut L，Boudot C，Massy ZA，et al.Calcimimetics increase CaSR expression and reduce mineralization in vascular smooth muscle cells：mechanisms of action[J].Cardiovasc Res，2014，101（2）：256-265.

[12] Cunningham J，Danese M，Olson K，et al.Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease，fracture，and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism[J].Kidney Int，2005，68（4）：1793-1800.

[13] Block GA，Zaun D，Smits G，et al.Cinacalcet hydrochloride treatment significantly improves all-cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodialysis patients [J].Kidney Int，2010，78（6）：578-589.

[14] Chertow GM，Block GA，Correa-Rotter R，et al.Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis[J].N Engl J Med，2012，367（26）：2482-2494.

[15] Parfrey PS，Drueke TB，Block GA，et al.The effects of cinacalcet in older and younger patients on hemodialysis：the valuation of Cinacalcet HCl Therapy to Lower Cardiovascular Events（EVOLVE）Trial[J].Clin J Am Soc Nephrol，2015，10（5）：791-799.

[16] Palmer SC，Nistor I，Craig JC，et al.Cinacalcet in patients with chronic kidney disease：a cumulative metaanalysis of randomized controlled trials[J].PLoS Med，2013，10（4）：e1001436.

[17] Komaba H，F(xiàn)ukagawa M.Dialysis：effect of cinacalcet on survival：the saga continues[J].Nat Rev Nephrol，2013，9（8）：435-436.

[18] Floege J，Kubo Y，F(xiàn)loege A，et al.The effect of cinacalcet on calcific uremic arteriolopathy events in patients receiving hemodialysis：the EVOLVE trial[J].Clin J Am Soc Nephrol，2015，10（5）：800-807.

[19] Tentori F，McCullough K，Kilpatrick RD，et al.High rates of death and hospitalization follow bone fracture among hemodialysis patients[J].Kidney Int，2014，85（1）：166-173.

[20] Wetmore JB，Liu S，Krebill R，et al.Effects of cinacalcet and concurrent low-dose vitamin D on FGF23 levels in ESRD[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（1）：110-116.

[21] Koizumi M，Komaba H，Nakanishi S，et al.Cinacalcet treatment and serum FGF23 levels in haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism[J].Nephrol Dial Transplant，2012，27（2）：784-790.

[22] Moe SM，Chertow GM，Parfrey PS，et al.Cinacalcet，fibroblast growth factor-23，and cardiovascular disease in hemodialysis：the evaluation of cinacalcet HCl therapy to lower cardiovascular events（EVOLVE）trial[J].Circulation，2015，132（1）：27-39.

[23] Faul C，Amaral AP，Oskouei B，et al.FGF23 induces left ventricular hypertrophy[J].J Clin Invest，2011，121（11）：4393-4408.

[24] Komaba H，F(xiàn)ukagawa M.The role of FGF23 in CKD：with or without Klotho[J].Nat Rev Nephrol，2012，8（8）：484-490.

（編輯：陶婷婷）

R969；R582+.1

A

1001-0408（2017）23-3310-03

2016-09-16

2017-01-04）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0470-3997654。E-mail：wangqi20160418@126.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0470-3997297。E-mail：shangqh126@163.com