中藥治療骨質(zhì)疏松不良反應(yīng)的現(xiàn)狀初探

馬海珍 葛繼榮，2*

1. 福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122 2. 福建省中醫(yī)藥研究院，福建 福州 350003

骨質(zhì)疏松屬于中醫(yī)“骨萎”、“骨枯”、“骨痹”的范疇，“腎主骨，生髓”，其發(fā)病機(jī)制與腎密切相關(guān)，其次與脾胃、肝、血瘀脈阻等相關(guān)[1-2]，臨床上治療通常采用補(bǔ)益肝腎、壯骨、益氣健脾活血等治療原則。應(yīng)用中藥治療具有顯著的臨床療效，研究表明中藥治療能夠改變骨的生物力學(xué)，增加骨密度，促進(jìn)骨質(zhì)疏松骨折愈合，有效減輕患者的癥狀[3-5]；隨著科技的發(fā)展，中藥治療不但注重藥物本身特性與中醫(yī)理論相結(jié)合，而且開始注重藥物在人體中發(fā)揮作用機(jī)理以及藥物在患者體內(nèi)的代謝過程，研究表明中藥能夠影響成骨細(xì)胞的相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)，增加骨密度，有效預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松[6-7]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨質(zhì)疏松患者骨密度降低、脆性增加，易引起周身疼痛、骨折、駝背等特點(diǎn)[8],臨床上常用抗骨吸收、促骨形成、促進(jìn)骨礦化等三類藥物[9]，西醫(yī)的靶向療法，在療效上具有顯著的臨床優(yōu)勢，但卻過度關(guān)注局部治療而忽略了人體整體觀，易引起其他系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥[10]。與西醫(yī)治療相比，中醫(yī)治療具有整體辯證，標(biāo)本兼治，毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)；藥食同源性是中醫(yī)治療的另一大優(yōu)勢[11]。但是近年來，由中藥引起藥物不良反應(yīng)以及藥源性疾病呈逐年上升的趨勢，尤其相關(guān)中藥臨床試驗(yàn)引發(fā)急性肝功能損害報(bào)道[12]，引發(fā)醫(yī)藥工作者對(duì)中藥毒副作用的廣泛重視。本文歸納近幾年常見中藥治療骨質(zhì)疏松所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，并從中醫(yī)和現(xiàn)代藥理角度對(duì)其產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析，提出一些預(yù)防措施,希望能為今后臨床用藥及新藥的開發(fā)提供參考。

藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)[13]。目前關(guān)于中藥治療骨質(zhì)疏松癥的不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)告可以分為兩大類：①傳統(tǒng)中藥復(fù)方的不良反應(yīng)；②現(xiàn)代中藥提取物的不良反應(yīng)。

1 傳統(tǒng)中藥復(fù)方的不良反應(yīng)

傳統(tǒng)中藥復(fù)方既包括湯藥也包含中成藥。復(fù)方制劑通常從口給藥，常見的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道不適，如口干、口苦、便秘、惡心、腹瀉等，此外還有少見的肝腎損害。

1.1 湯藥的不良反應(yīng)

甄文君等[14]用骨痹湯聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥，2例患者服藥后出現(xiàn)胃腸道不適：1 例胃部不適，1 例反酸，發(fā)生率4.0%。方藥配伍特點(diǎn)：熟地黃、杜仲、淫羊藿、骨碎補(bǔ)等補(bǔ)腎壯骨，刺五加、香附、丹參、地龍、土鱉蟲行氣活血化瘀，白術(shù)、山藥、白芍健脾益氣斂陰,全方補(bǔ)腎活血化瘀、益氣健脾；整體藥性偏于溫補(bǔ)，主入肝腎經(jīng)，長時(shí)間服用可能會(huì)影響脾胃功能，導(dǎo)致脾胃功能失常；現(xiàn)代藥理研究表明：熟地黃中含有多種糖類物質(zhì)，有患者在服用后出現(xiàn)腹瀉、腹痛等胃腸道疾病報(bào)道[15]；白術(shù)含有的一些成分能夠作用于胃腸道，調(diào)節(jié)胃腸道菌群，能夠增強(qiáng)小腸平滑肌收縮幅度、頻率，加快胃腸蠕動(dòng)[16-17]；山藥能抑制胃的排空和腸的推進(jìn)運(yùn)動(dòng)[18]；丹參能夠抑制胃腸蠕動(dòng)。這些藥可能與出現(xiàn)的胃腸道不適具有相關(guān)性[19]。黃中強(qiáng)等[20]選用補(bǔ)腎強(qiáng)筋湯為期2個(gè)月的治療，服藥后有1例患者出現(xiàn)輕度瘙癢,伴BUN升高(由7.1mmol/L上升至7.8mmol/L)；方中淫羊藿、補(bǔ)骨脂等藥物配伍性偏重溫補(bǔ)，容易導(dǎo)致體內(nèi)陰陽失衡、營衛(wèi)失調(diào)，陰液耗損而致皮膚出現(xiàn)干燥、輕度瘙癢癥狀；本方主入肝腎經(jīng)，久服可能會(huì)影響肝腎功能。溫腎壯骨湯治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松，連續(xù)用藥6個(gè)月，服藥期間1例出現(xiàn)上腹部隱痛,1例口干、便秘[21]；藥物配伍特點(diǎn)：淫羊藿、補(bǔ)骨脂等溫補(bǔ)腎陽為主，配伍屬性偏于溫補(bǔ)，易耗傷陰液，耗損胃陰可導(dǎo)致上腹部隱痛、口干等癥狀；陰液不足，六腑傳化水谷失衡，則導(dǎo)致大便秘結(jié)；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，白芍能夠減慢腸蠕動(dòng)、松弛腸平滑肌[22]，因此用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)可能與白芍有關(guān)。廖康漢等[23]自擬補(bǔ)腎填精活血方進(jìn)行為期24周治療，用藥期間有1例輕度腹瀉，通過飲食調(diào)整后自行改善；現(xiàn)代藥理研究：方中茯苓[24]、丹參，白術(shù)等藥物能夠直接作用于胃腸道，引起胃腸反應(yīng)。孫紅霞等[25]用復(fù)方加味六味地黃湯治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥，連續(xù)用藥6個(gè)月，有1例發(fā)生腹瀉；根據(jù)女性體質(zhì)特點(diǎn)：陰有余，而陽不足，用加味六味地黃丸治療，重加滋陰之品容易傷到胃陽，引起腹瀉等癥狀；現(xiàn)代研究：熟地、澤瀉[26]、茯苓等藥物成分能直接作用于胃腸道，可能會(huì)引起胃腸道反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)研究表明杜仲、懷牛膝、淫羊藿、補(bǔ)骨脂等[27]藥物對(duì)治療骨質(zhì)疏松具有一定的療效，但是由于骨質(zhì)疏松疾病的復(fù)雜性，以及中藥相須相使等應(yīng)用配伍特點(diǎn)，因此在臨床上很少單獨(dú)使用某一味藥煎成湯劑應(yīng)用，一般都是通過現(xiàn)代技術(shù)提取其有效成分，制成單體注射應(yīng)用，對(duì)此種類型的不良反應(yīng)分析放在中藥提取物里面。

1.2 中成藥的不良反應(yīng)

中成藥的廣泛應(yīng)用之處在于它的定量、定性的科學(xué)分析以及方便攜帶和服用。

李靜偉等[28]把五禽戲鍛煉和強(qiáng)骨飲顆粒結(jié)合治療骨質(zhì)疏松，為期6個(gè)月，有4 例患者服用強(qiáng)骨顆粒一段時(shí)間后出現(xiàn)胃腸道不適，發(fā)生率3.33%；方中川斷、鹿角霜、骨碎補(bǔ)、杜仲等重用以補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活筋骨；雞血藤、黃芪、肉桂、川芎等益氣活血通經(jīng)，營養(yǎng)骨骼；秦艽、防風(fēng)、蜂房、忍冬藤等止痹痛、利筋骨；整體藥性偏溫，無固護(hù)脾胃，長時(shí)間服用可能會(huì)傷及胃陰引起胃腸不良反應(yīng)；現(xiàn)代藥理研究：蜂房能夠促進(jìn)胃蠕動(dòng)[29]，秦艽的某些成分能夠促進(jìn)胃腸排空[30],防風(fēng)能夠抑制結(jié)腸平滑肌收縮、抑制小腸推進(jìn)及胃排空[31-32],腹痛、腹瀉等胃腸不適可能與此相關(guān)。通過查閱應(yīng)用仙靈骨葆在臨床上出現(xiàn)不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道不適,如口干、便秘、惡心、腹痛等[33-34]，個(gè)別報(bào)道服藥后出現(xiàn)輕度腹瀉等[35]。方中淫羊藿、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、地黃補(bǔ)益肝腎強(qiáng)健筋骨，丹參活血化瘀，知母滋陰降火。根據(jù)藥物的歸經(jīng)屬性，知母主胃腎經(jīng)，其他藥物主肝腎；知母性甘寒易傷脾胃之陽；現(xiàn)代藥理研究：丹參能夠抑制胃蠕動(dòng)，地黃長時(shí)間運(yùn)用會(huì)影響胃腸功能[36]；出現(xiàn)輕度腹瀉的個(gè)別不良案例可能與患者飲食、體質(zhì)等相關(guān)。骨疏康是臨床上治療骨質(zhì)疏松的常用藥物，具有補(bǔ)腎壯骨、益氣養(yǎng)血功效，王和鳴[37]、費(fèi)炳紅[38]等以骨疏康做臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：服藥后部分患者出現(xiàn)胃腸道不適，主要表現(xiàn)為惡心、腹脹、便秘、上腹部不適等不良反應(yīng)；方中淫羊藿、補(bǔ)骨脂、熟地黃、黃瓜子補(bǔ)腎壯骨，黃芪、丹參、木耳益氣活血，全方以補(bǔ)腎益氣為主，偏重溫補(bǔ)，木耳、黃瓜子歸屬于胃、腸，且都具有潤滑大腸的作用，久服可能會(huì)導(dǎo)致患者的胃腸功能失調(diào)而出現(xiàn)不適反應(yīng)；現(xiàn)代的藥理研究：丹參、熟地等藥物中某些成分能夠作用于胃腸，引起胃腸反應(yīng)。單小雯等[39]對(duì)骨康膠囊致不良反應(yīng)(ARD)93例分析：胃腸系統(tǒng)損害占35.85%；肝膽系統(tǒng)損害占18.87%;皮膚及其附件損害占15.09%。方中補(bǔ)骨脂、續(xù)斷和三七補(bǔ)肝腎、溫腎陽；醡漿草、芭蕉根具有清熱解毒散瘀的功效[40]；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)骨脂水提物具有肝毒性[41]，三七中提取的三七皂苷能夠直接作用與皮膚[42]，這可能是導(dǎo)致肝臟的損害、藥疹和皮膚過敏主要原因。王曉東[43]和洪曼杰[44]等用護(hù)骨膠囊治療骨質(zhì)疏松癥，治療時(shí)間分別為6個(gè)月和3個(gè)月；兩組患者服藥后都出現(xiàn)輕度便秘的不良反應(yīng)：前者有3例輕度便秘，發(fā)生率4.92%；后者主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、口干、咽痛、便秘、瘙癢等，發(fā)生率0.9%。本方以補(bǔ)腎壯骨為主，兼以養(yǎng)血活血，整體藥性偏于溫補(bǔ)，長時(shí)間服用可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的陰陽失調(diào)，引起患者胃腸不適；何首烏是一種臨床上確定對(duì)肝腎有很大損害的藥物[45]，對(duì)皮膚、胃腸道有嚴(yán)重不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道[46]；熟地、山藥等一些成分能夠影響胃腸功能；不同患者服藥后表現(xiàn)便秘、腹瀉相反的癥狀可能與患者飲食結(jié)構(gòu)和體質(zhì)相關(guān)。

2 現(xiàn)代中藥提取物的不良反應(yīng)

中藥提取物是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物，其提取對(duì)象主要是傳統(tǒng)方藥中治療骨質(zhì)疏松的重要藥物，杜仲、淫羊藿、補(bǔ)骨脂等，提取其有效成分，制成具有高療效、成分比較簡單的單體，制成注射藥品或者口服藥物?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)提取某些中藥的有效成分能夠有效防治骨質(zhì)疏松[57、48]。但臨床上的不良反應(yīng)案例卻不容忽視。

淫羊藿總黃酮膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松有發(fā)生24例不良事件的文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)生率為 6.67%，主要表現(xiàn)為皮疹、頭暈、便秘、腹瀉、心悸、耳鳴、腹痛、口瘡性口炎、潰瘍性口炎、胃功能紊亂、咽炎、盜汗、尿異常等[49]。淫羊藿總黃酮是從淫羊藿提取治療骨質(zhì)疏松的有效成分，實(shí)驗(yàn)研究表明總黃酮具有中樞抑制、減慢心率及增加冠脈流量等作用，在長時(shí)間服用之后可能會(huì)產(chǎn)生一系列的內(nèi)分泌功能紊亂和神經(jīng)功能障礙[50]。王和鳴等[51]做有關(guān)骨碎補(bǔ)總黃酮治療骨質(zhì)疏松癥骨痛的療效觀察實(shí)驗(yàn)，有9例服藥后出現(xiàn)輕度便秘,2例出現(xiàn)輕度口干,1例出現(xiàn)輕度胃脘不適。張曉燕等[52]根據(jù)臨床用藥研究：523個(gè)患者注射同一批號(hào)骨瓜提取物，出現(xiàn)5例不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)多以過敏反應(yīng), 4例為皮疹、皮膚騷癢，1例為胸悶、口麻、頭暈。有個(gè)別患者在快速靜脈注射骨瓜提取物時(shí)出現(xiàn)面部潮紅、惡心的相關(guān)文獻(xiàn)記錄[53]。骨瓜提取物系列產(chǎn)品是含多種骨代謝物的活性肽類，屬于一種異型蛋白，在人體內(nèi)與多種生物活性介質(zhì)共同參與下，可引起血管擴(kuò)張，通透性增加，平滑肌痙攣，腺體分泌增加，進(jìn)而導(dǎo)致出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、胸悶及呼吸困難、過敏性休克等不良反應(yīng)[54]。

3 不良反應(yīng)的原因及應(yīng)對(duì)措施

不良反應(yīng)是藥物對(duì)機(jī)體的二次傷害，因此如何應(yīng)用藥物既能達(dá)到治療目的又能降低對(duì)機(jī)體的損害，一直是醫(yī)療工作者所面臨的難題。

3.1 原因

3.1.1服藥時(shí)間：從列舉的文獻(xiàn)報(bào)道，中藥治療一般需要長時(shí)間的服用，而久服中藥復(fù)方制劑，可能會(huì)導(dǎo)致某些毒害物質(zhì)在體內(nèi)積蓄，尤其對(duì)于需要長時(shí)間服用礦物質(zhì)類藥物制劑患者，會(huì)導(dǎo)致原本在體內(nèi)含量較少的微量金屬元素在體內(nèi)大量蓄積，而產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。

3.1.2方藥整體藥性：中藥具有寒涼溫?zé)岬奶匦?，因此?fù)方制劑的整體藥性具有寒涼溫?zé)嶂心骋惶囟ǖ膶傩裕恢嗅t(yī)認(rèn)為人由陰陽二氣構(gòu)成，寒涼屬陰，溫?zé)釋訇?，由于整體藥物總是偏于陰陽某一屬性的特點(diǎn)，長時(shí)間服用藥物制劑可能會(huì)引起體內(nèi)陰陽失衡，而產(chǎn)生不適反應(yīng)。

3.1.3醫(yī)師對(duì)病的辯證和對(duì)藥的配伍及量的準(zhǔn)確與否：中醫(yī)不僅重視病，而且重視病的各個(gè)階段即病的癥候，因此有同病異治和異病同治；中藥不僅有寒涼溫?zé)?，還有性味歸經(jīng)、有毒無毒、升降浮沉等特性，以及中藥的不同用量具有截然相反功效的特點(diǎn)，因此醫(yī)師對(duì)病辯證或藥的配伍或某一味藥量，任何一種情況出現(xiàn)偏差就能夠影響到疾病的治療效果，而且還可能會(huì)引起不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.1.4其他：還有如季節(jié)、地域、相配伍的藥物之間產(chǎn)生的化學(xué)反應(yīng)等因素，以及個(gè)體差異、機(jī)體對(duì)藥物的敏感性等因素也會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。由中藥提取的單體，其成分并不像西藥成分單一，直接皮下注射或者靜脈滴注等導(dǎo)致其復(fù)雜的成分進(jìn)入血液循環(huán)，和身體里的活性成分發(fā)生各種不可預(yù)測的生化反應(yīng)，其不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率以及嚴(yán)重程度更甚于復(fù)方制劑。

3.2 應(yīng)對(duì)措施

應(yīng)對(duì)中藥治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，作者認(rèn)為可針對(duì)以上原因采取如下措施：

(1)對(duì)于需要長時(shí)間服用的中藥制劑：復(fù)方制劑中久服對(duì)身體有害的非主要藥物可以用功能相似的其他藥物替換，避免由于長時(shí)間服用相同的藥物而使有害物質(zhì)在體內(nèi)積蓄。

(2)對(duì)于一些患者服藥后由于藥物整體藥性寒涼溫?zé)岢霈F(xiàn)胃脘熱、便秘、口干或胃寒等不適反應(yīng)，可以在不影響藥效的前提下，通過改變服藥的方法，選用不同方法炮制的佐使藥或者換用佐使藥，通過這些方法既不影響治療效果又能兼顧藥物的整體藥性。

(3)中藥復(fù)方制劑往往不止一味中藥，成分復(fù)雜，藥物配伍、藥的計(jì)量以及對(duì)病的辯證都要依靠醫(yī)師的理論知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合。中醫(yī)一種實(shí)踐性很強(qiáng)的醫(yī)學(xué)，因此醫(yī)師在學(xué)習(xí)鞏固理論知識(shí)的同時(shí)也要加強(qiáng)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累。

因人、因時(shí)、因地的三因辯證不僅是辯證施治的重要方法也是應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)的重要途徑。為應(yīng)對(duì)發(fā)生的不良反應(yīng)，中國老年學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)中醫(yī)藥與骨病學(xué)科組提出以下應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)的措施：首先，應(yīng)關(guān)注和檢測患者生命體征(心率、體溫、血壓、呼吸)，尿、便、血常規(guī)，心電圖、血鈣、血磷及肝、腎功能等安全性指標(biāo)。其次，應(yīng)根據(jù)中藥制劑藥物配伍、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及適應(yīng)癥特點(diǎn)、患者全身狀況等選擇必要的、有針對(duì)性的、敏感性高的安全性檢測指標(biāo)，定期進(jìn)行監(jiān)測。出現(xiàn)安全性問題后，予以相應(yīng)的處理措施，如對(duì)癥處理、停藥、隨訪等[55]。

4 小結(jié)和展望

臨床療效的緩慢性和骨質(zhì)疏松病程的長期性決定了需要長時(shí)間服用中藥治療，這會(huì)使藥物有害物質(zhì)在體內(nèi)的蓄積而發(fā)生不良反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥是由于腎虛累及肝脾導(dǎo)致氣血不足而血瘀，復(fù)方制劑中往往含有補(bǔ)益肝腎的藥物，從中醫(yī)角度的藥物性味歸經(jīng)以及藥物在體內(nèi)代謝的現(xiàn)代研究都表明肝腎是藥物作用的重要場所，久服會(huì)加重肝腎的負(fù)擔(dān)，引起肝腎損害，復(fù)方制劑從口而入，久服會(huì)刺激胃黏膜，引起胃腸道不適反應(yīng)；兼具有中藥療效和西藥起效快特點(diǎn)的中藥注射劑，由于其成分復(fù)雜性和體內(nèi)代謝的不確定性，會(huì)導(dǎo)致更多的不可預(yù)測的毒副作用。不良反應(yīng)的發(fā)生在一定程度上限制了中藥在臨床上的應(yīng)用。臨床上最常見的是胃腸道不適反應(yīng)，如口干、便秘、胃脹、上腹部不舒、惡心、腹瀉、尿異常等，其次是肝腎損害。臨床上出現(xiàn)不良反應(yīng)因素是復(fù)雜的，一方面以科學(xué)的態(tài)度、實(shí)事求是的精神記錄及研究其不良反應(yīng)；另一方面對(duì)其進(jìn)行必要的監(jiān)測、隨訪等，從而找出應(yīng)對(duì)的措施，避免因藥物的不良反應(yīng)而造成機(jī)體的二次損害，為臨床用藥和新藥的研發(fā)提供參考。