基于中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)的骨質(zhì)疏松癥組方用藥規(guī)律分析

宋敏 劉濤* 鞏彥龍 董萬濤 周靈通

1. 甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是人類最常見的骨骼疾病，它的特點是低骨量，骨組織和骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨強度受損，以及骨折的風險增加[1]。骨質(zhì)疏松癥會影響到一個巨大的人口，無論男女，所有種族，其患病率將隨著人口年齡的增加而增加。西醫(yī)治療該病一般采用補鈣、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑，但對患者經(jīng)濟負擔大、胃腸副作用大以及依從性差。近年來中醫(yī)藥治療OP的機制研究取得了重大進展，可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、增強細胞和體液免疫功能，防止氧自由基的過量產(chǎn)生，促使骨密度增加，骨抗彎曲和抗壓縮能力增強，骨小梁顯微結(jié)構(gòu)破壞也得到改善和修復(fù)，從而達到防治OP的目的[2-3]，說明中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥具有良好的療效，并且還具有毒副作用小等優(yōu)勢。故總結(jié)歸納治療OP的組方規(guī)律對指導(dǎo)臨床規(guī)范合理用藥有積極的作用。依托于現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)軟件，本文通過中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫收集從1979年1月1日至2016年5月30日期刊文獻中中醫(yī)藥治療OP的方劑，錄入到中醫(yī)輔助平臺(V2.5)中，利用它的數(shù)據(jù)分析功能，發(fā)掘所錄組方的用藥特點與規(guī)律，為中醫(yī)藥治療OP提供新思路，以及對新藥開發(fā)利用提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料和方法

1.1 處方來源

計算機檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，運用高級檢索功能，檢索詞為“骨質(zhì)疏松癥”，檢索方式為“主題”檢索，匹配選擇“模糊”，排序方式選擇“發(fā)表時間”，其余為默認，共檢索到“骨質(zhì)疏松癥”相關(guān)文獻20927篇。

1.2 篩選標準

納入標準：選擇辨證治療骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合相關(guān)文獻及專家學術(shù)思想等文獻；閱讀全文選取組方符合中醫(yī)辨證論治理論、藥味具體完整、劑量準確詳細的中藥復(fù)方[4]。排除標準：文獻綜述、單味中藥研究等文獻未納入；同一中藥復(fù)方的多篇文獻只納入1篇。依據(jù)上述標準，在20927篇文獻中篩選出符合條件的方劑共168首。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

中藥藥名規(guī)范參考《中國藥典》上的中藥名稱，對所錄文獻涉及到的中藥名進行統(tǒng)一，如將“紅參”“曬參”統(tǒng)一為“人參”；如“全當歸”“當歸尾”“當歸”一律錄為“當歸”； “生黃芪”“炙黃芪”“黃芪”均錄為“黃芪”；將“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”等。

1.4 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助平臺軟件V2.5，由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。

1.5 方劑錄入

核對進入中醫(yī)輔助平臺的平臺管理—方劑管理，將篩選出的168首方劑逐一添加到系統(tǒng)中，每首方劑錄入完成后，必須由雙人負責對數(shù)據(jù)源審核，確保數(shù)據(jù)源的準確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析

進入平臺的“數(shù)據(jù)分析”模塊，在方劑名稱中輸入“骨質(zhì)疏松癥”點擊查詢，即可對錄入的168首方劑進行組方分析。利用“數(shù)據(jù)查詢”功能提取處方，并進行藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律分析、新方分析等。

2 結(jié)果

2.1 藥物性味和歸經(jīng)

統(tǒng)計報表分析在統(tǒng)計報表系統(tǒng)中，選擇方劑統(tǒng)計，在“中醫(yī)疾病”欄中輸入“骨質(zhì)疏松癥”，點擊“開始查詢”，后點擊“基本信息統(tǒng)計”，可以對骨質(zhì)疏松癥的證候分布、四氣、五味、歸經(jīng)等進行統(tǒng)計分析。168首中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松處方中使用溫性藥物的頻次最多，為1030次，其次是平性(381次)、寒性(221次)、涼性(24次)、熱性(20次)等。對于藥物的五味而言，處方中以甘味出現(xiàn)頻次最多(1127次)，其次為苦味(635次)、辛味(565 次)、酸味(151次)、咸味(138次)、澀味(85次)。168首中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松處方中歸肝經(jīng)的藥物最多(1216 次)，其次為腎經(jīng)(1106次)、脾經(jīng)(568次)、心經(jīng)(369次)、肺經(jīng)(268次)、胃經(jīng)(153次)、膽經(jīng)(61次)、大腸經(jīng)(60次)、心包經(jīng)(48次)、膀胱經(jīng)(45次)、三焦經(jīng)(5次)、小腸經(jīng)(3次)。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計

藥物頻次分析對錄入的168首方劑進行“頻次統(tǒng)計”，平臺會將135種中藥的使用頻次順序全部列出，處方中使用頻次≥10次的藥物有39味，其中前3位是淫羊藿、熟地黃、當歸，見表1。

表1 中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥處方使用頻次≥10以上的藥物統(tǒng)計Table 1 The drugs frequently used more than 10 times in the prescription of traditional Chinese medicine for the treatment of osteoporosis

2.3 高頻藥物及關(guān)聯(lián)分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析，將支持度個數(shù)設(shè)定為30，置信度為0.8，得到常用藥物組合42組，包含中藥13味，使用頻率前3的組合分別是熟地黃-淫羊藿，黃芪-淫羊藿，骨碎補-淫羊藿，見表2。點擊“網(wǎng)絡(luò)展示”得到13味中藥之間的網(wǎng)絡(luò)圖，見圖1。藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則見表3。

表2 中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥處方藥物組合頻次(置信度>0.8)Table 2 The prescription drug combination frequency of traditional Chinese medicine in the treatment of osteoporosis (confidence level >0.8)

圖1 中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥處方藥物組合關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)(置信度>0.8)Fig.1 The prescription drug combination association network of traditional Chinese medicine in the treatment of osteoporosis (confidence level >0.8)

序號關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度1黃芪→淫羊藿0 8676470592山藥→淫羊藿0 8196721313丹參→淫羊藿0 8695652174山茱萸→熟地黃0 8800000005熟地黃，牛膝→淫羊藿0 8571428576黃芪，當歸→淫羊藿0 8611111117熟地黃，黃芪→淫羊藿0 926829268

2.4 基于熵聚類的組方分析

基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析[6]，根據(jù)方劑的數(shù)量設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2[7]，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法提取相關(guān)組合，演化得到潛在的3～4味藥物新組合20個，見表4。進而演化出10個中藥治療骨質(zhì)疏松癥的核心組合新方劑，即：肉蓯蓉_菟絲子_菊花_大棗；牡蠣_全蝎_伸筋草_烏梢蛇；土鱉蟲_狗脊_穿山甲_血竭_乳香；桑寄生_骨碎補_香附_續(xù)斷_杜仲；白芍_川芎_當歸_大棗；茯苓_山藥_紫河車_澤瀉_牡丹皮；黃柏_知母_仙茅_黃芪；淫羊藿_獨活_黃芪_秦艽；山藥_澤瀉_水蛭_山茱萸_牡丹皮；鹿角膠_知母_穿山甲_肉桂_生地黃_水蛭_三棱。

表4 用于新方聚類的中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松處方核心組合Table 4 The core prescription combination of traditional Chinese medicine for the treatment of osteoporosis

3 討論

中醫(yī)對骨質(zhì)疏松的記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“刺腰痛”專篇。根據(jù)骨質(zhì)疏松臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制，當屬“骨痿”“骨痹”范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)從辨證角度分析骨質(zhì)疏松，認為本病的病因、病機歸納為本虛以肝脾腎多見，標實主要為血瘀、痰濁互結(jié)，病位在腎，而涉及肝、脾，因此臨床上對骨質(zhì)疏松癥的治療應(yīng)以溫補腎陽、強筋壯骨、填精生髓為主，兼以益氣養(yǎng)血、通絡(luò)止痛化痰為輔[8]。

經(jīng)過軟件統(tǒng)計分析，從藥物的四氣、五味分布可以看出，現(xiàn)代治療骨質(zhì)疏松癥的中藥藥性多偏于溫平，藥味多甘苦辛，體現(xiàn)骨質(zhì)疏松的“甘溫補虛，苦寒瀉實”的治療原理，甘能補、能和、能緩，多針對腎精不足、脾胃虛弱等虛證，佐以藥物苦寒，能瀉熱、燥濕、堅陰，多針對于肝失調(diào)達和瘀血阻絡(luò)等實證。從藥物的歸經(jīng)分布上也能看出來，藥物歸經(jīng)的前2位分別是肝經(jīng)、腎經(jīng)，故中醫(yī)有“肝腎同源”“乙癸同源”“精血同源”之稱，腎精與肝血相互資生和轉(zhuǎn)化，盛則同盛，衰則同衰，進一步總結(jié)出治療骨質(zhì)疏松的常見藥物有淫羊藿、熟地黃、當歸、杜仲、骨碎補、補骨脂、黃芪、山藥、牛膝、續(xù)斷等。治療骨質(zhì)疏松癥多甘溫，淫羊藿《本草綱目》中稱有“補命門，益精氣，堅筋骨，實腰膝，強心力”之功效，淫羊藿在骨質(zhì)疏松癥治療中有不可或缺的作用[9]。熟地黃歸肝腎經(jīng)，可補血滋潤，益精填髓。熟地黃、骨碎補補腎強骨，培元固本，使腎精充足，而骨髓化生有源；當歸、杜仲、牛膝補肝腎，強筋骨，活血通經(jīng)；黃芪健脾補中，升陽舉陷，均為治療骨質(zhì)疏松癥之要藥[10]。進一步對其用藥模式進行分析，出現(xiàn)頻次較高的藥物組合有(前10位)：①熟地黃，淫羊藿；②黃芪，淫羊藿；③骨碎補，淫羊藿；④淫羊藿，杜仲；⑤淫羊藿，補骨脂；⑥熟地黃，杜仲；⑦山藥，淫羊藿；⑧熟地黃，山藥；⑨熟地黃，當歸；⑩牛膝，淫羊藿，以上這些藥物及組合為臨床治療骨質(zhì)疏松癥經(jīng)驗方中的主要藥物及組合，充分驗證了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機理，即：年老體弱、腎氣不足、腎陽虛和腎陰虛、經(jīng)絡(luò)不通、氣血瘀阻，屬本虛標實之疾。

通過軟件集成的熵聚類方法，可以聚類獲得能夠組合成新方的潛在組合10首。發(fā)現(xiàn)其組成并非全以補肝腎為主，而呈現(xiàn)出藥物組合配伍的多樣性，如新處方5組成為理氣補血組合，新處方1、7和8為補腎益氣、清熱化瘀組合，新處方2、3和10為補腎活血通絡(luò)藥物組合，新處方6和9為補腎健脾、利水滲濕，新處方4為補腎壯骨、活血止痛。這些組合中有常用的藥物組合，如：桑寄生_骨碎補_香附_續(xù)斷_杜仲等；也有不常用的藥物組合，如：牡蠣_全蝎_伸筋草_烏梢蛇等。這些潛在組合通過進一步配伍后可以生成與已有的168 首方劑不同的新方，為臨床用藥提供了新思路。

總之，藥物組合的多樣性和用藥的集中性，蘊含著治療骨質(zhì)疏松癥的規(guī)律，其臨床價值還需進一步驗證，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下繼續(xù)對骨質(zhì)疏松癥組方用藥規(guī)律進行探索。