蛋氨酸腦啡肽的免疫調(diào)節(jié)作用及應(yīng)用新進(jìn)展①

張克瑩 都 健 單風(fēng)平

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科,沈陽110032)

蛋氨酸腦啡肽的免疫調(diào)節(jié)作用及應(yīng)用新進(jìn)展①

張克瑩 都 健 單風(fēng)平

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科,沈陽110032)

蛋氨酸腦啡肽(Methionine enkephalin,MENK)最早在1975年被Hughes發(fā)現(xiàn)，由前腦啡肽衍生而來的5個氨基酸組成的內(nèi)源性阿片肽[1]，正常體內(nèi)含量極低，每毫升血漿含50～150 pg[2]。對MENK的早期研究是將其作為鎮(zhèn)痛劑和神經(jīng)遞質(zhì)來進(jìn)行的，隨著內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抗原或有絲分裂原刺激免疫細(xì)胞時，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞可以分泌產(chǎn)生MENK，MENK還可以調(diào)節(jié)某些細(xì)胞因子的分泌水平[3]，阿片受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)及某些腫瘤組織和正常組織細(xì)胞中均有分布；隨著神經(jīng)化學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是基因剔除鼠的應(yīng)用，許多研究證實(shí)阿片肽與細(xì)胞表面不同的受體結(jié)合后可以產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)，如調(diào)節(jié)免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞生長等，這些結(jié)果說明MENK參與免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，具有免疫調(diào)節(jié)作用，也是一類重要的細(xì)胞因子。MENK的生物學(xué)功能使其在免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病和腫瘤疾病的治療上發(fā)揮重要的作用，并取得了一定的進(jìn)展[4]。

1 MENK的免疫調(diào)節(jié)作用

內(nèi)分泌系統(tǒng)通過控制刺激信號分子的表達(dá)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性，同時反饋?zhàn)饔糜趦?nèi)分泌系統(tǒng)，而且免疫細(xì)胞間也能通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)環(huán)相互作用，這有助于我們理解MENK對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。蛋氨酸腦啡肽受體又稱阿片生長因子受體(OGFr)，均為G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，包括μ、δ和κ受體等幾種亞型，適宜濃度下MENK與免疫細(xì)胞表面κ和δ受體結(jié)合，參與cAMP-PKA、Ca2+-鈣調(diào)蛋白、PKC等信號調(diào)節(jié)通路，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用[5]。

1.1 對巨噬細(xì)胞的作用 巨噬細(xì)胞屬于專職抗原提呈細(xì)胞，具有抗原提呈、細(xì)胞毒性作用、細(xì)胞碎片清除、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)維持穩(wěn)態(tài)等生理功能[6]。MENK作為調(diào)節(jié)分子可使巨噬細(xì)胞通過自分泌或旁分泌方式調(diào)節(jié)其吞噬作用及表型極化。巨噬細(xì)胞具有2種極化表型，即經(jīng)典活化的M1表型和替代性活化的M2表型。M1表型能產(chǎn)生促炎癥分子如TNF-α、IL-12，主要誘導(dǎo)Th1應(yīng)答，有利于清除細(xì)胞內(nèi)病原體和腫瘤。M2表型主要產(chǎn)生抗炎癥分子，例如IL-10、IL-1受體拮抗劑中和炎癥反應(yīng)，主要誘導(dǎo)Th2應(yīng)答。1984年研究發(fā)現(xiàn)MENK可雙向調(diào)節(jié)鼠腹腔巨噬細(xì)胞功能[7]。MENK在低劑量(10-9～10-7mol/L)可以增加抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，此時MENK與δ受體特異結(jié)合，它的活性與鳥苷酸環(huán)化酶水平正相關(guān)。在高劑量(10-6～10-5mol/L)時作用相反，此時MENK活性不被特異δ阿片受體介導(dǎo)，而是通過鈣離子通道，腺苷酸環(huán)化酶激活[8]。細(xì)胞表面的配體-受體相互作用在調(diào)節(jié)和表達(dá)巨噬細(xì)胞功能上起著重要作用，阿片受體也包括在這些巨噬細(xì)胞膜受體中。近期研究發(fā)現(xiàn)MENK與受體結(jié)合可刺激腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能并刺激巨噬細(xì)胞釋放H2O2和NO的產(chǎn)生，這兩種活性物質(zhì)與巨噬細(xì)胞殺菌和抗腫瘤作用相關(guān)[9]。另外，MENK增加巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6和TNF等細(xì)胞因子，增加巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化作用[10]。Shan的團(tuán)隊研究表明在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)MENK能下調(diào)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞CD206的表達(dá)和精氨酸酶-1(M2標(biāo)志物)的產(chǎn)生，同時上調(diào)CD64、MHC Ⅱ的表達(dá)和NO合酶(M1標(biāo)志物)的產(chǎn)生，在體外MENK可促進(jìn)骨髓源性巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用[11]。MENK可通過抑制由IL-4介導(dǎo)的STAT6信號通路的激活，有效上調(diào)NF-κB的表達(dá)，有利于M1型細(xì)胞因子和NF-κB位點(diǎn)的結(jié)合，從而有效調(diào)控巨噬細(xì)胞由M2型向M1型轉(zhuǎn)化[12]?？傊?，MENK能有效地誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化為M1型巨噬細(xì)胞，繼而調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答，顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。

1.2 對T淋巴細(xì)胞的作用 1979年Wybran等[13]發(fā)現(xiàn)人血T淋巴細(xì)胞表面存在MENK受體將神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)聯(lián)系在一起。有實(shí)驗(yàn)表明，MENK體內(nèi)外應(yīng)用均能增加小鼠CD4+T細(xì)胞數(shù)量，CD4+T細(xì)胞mRNA表達(dá)量，說明可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖[14]。MENK可以通過T細(xì)胞有絲分裂加強(qiáng)淋巴細(xì)胞增殖[15]，還可增加活性T細(xì)胞玫瑰花節(jié)形成率而增加T淋巴細(xì)胞活性，同時MENK還可以加強(qiáng)人外周血T淋巴細(xì)胞的遷移，這種活性可能依賴肽的NH2終端序列，尤其是對δ和μ阿片受體。Shan等[16]發(fā)現(xiàn)當(dāng)MENK單獨(dú)使用、MENK與IL-2或IFN-γ聯(lián)用時，可以顯著增加CD4+T細(xì)胞的擴(kuò)增及分子表達(dá)，通過直接或間接途徑促使其他免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ；還發(fā)現(xiàn)MENK可以激活T細(xì)胞，增加對鼠S180腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，增加鼠的生存率[17]。分子顯像證實(shí)δ受體和κ阿片受體在T細(xì)胞表面主要呈現(xiàn)可調(diào)節(jié)表達(dá)。MENK體外刺激能促進(jìn)小鼠CD4+T細(xì)胞阿片受體mRNA轉(zhuǎn)錄的高表達(dá)[18]；Li等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，MENK與表達(dá)增多的阿片受體結(jié)合后在CTL活化中起到關(guān)鍵作用；Zagon[19]證明阻斷阿片受體軸能抑制T細(xì)胞增殖?？梢奙ENK對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，不僅能增加CD4+T細(xì)胞的數(shù)量，同時也通過增加其表面阿片受體的含量來間接調(diào)節(jié)。CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群。最近，在大鼠及人類腫瘤模型表明Foxp3+Tregs的數(shù)量在外周血、骨髓、腫瘤外周淋巴結(jié)和腫瘤組織均有所增加[20]。因此Tregs成為腫瘤免疫治療的一個致命障礙。我們的研究認(rèn)為MENK能抑制大鼠Tregs的活性和通過下調(diào)Tregs抑制腫瘤的進(jìn)展[4]，還能通過抑制Tregs調(diào)節(jié)腫瘤患者外周血淋巴細(xì)胞亞群，延長大多數(shù)腫瘤患者的生命[21]。

1.3 對NK細(xì)胞的作用 NK細(xì)胞具有直接殺傷靶細(xì)胞的作用，能夠通過釋放含穿孔素蛋白和顆粒酶的顆?；騀asL誘導(dǎo)凋亡的非特異性殺傷，還可以通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)，利用細(xì)胞表面的IgG Fc受體來識別與抗體特異性結(jié)合的靶細(xì)胞。因此，作用于任何途徑都能調(diào)節(jié)NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷活性，使調(diào)節(jié)NK細(xì)胞能應(yīng)用于腫瘤及免疫相關(guān)疾病的治療。1988年Faith[22]發(fā)現(xiàn)MENK能激活NK細(xì)胞、加強(qiáng)NK細(xì)胞的活性、抑制肺轉(zhuǎn)移癌進(jìn)展。Hua等[23]發(fā)現(xiàn)在10-12mol/L時，MENK實(shí)驗(yàn)組的NK細(xì)胞陽性率明顯增高。在研究癌癥患者免疫細(xì)胞時，通過FCM檢測NK細(xì)胞(CD16+、CD56+)表面標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)用MENK治療后癌癥患者體內(nèi)NK細(xì)胞百分率明顯增加[21]。體內(nèi)注射MENK能增強(qiáng)流感病毒A感染小鼠的NK細(xì)胞活性[24]。接下來的許多研究支持MENK在適宜濃度時能加強(qiáng)正常機(jī)體和癌癥患者外周血中NK細(xì)胞活性，上調(diào)免疫系統(tǒng)功能，特別是對于NK細(xì)胞水平很低的患者，這種活性的提升更為顯著，促進(jìn)分泌細(xì)胞因子如IL-2、IL-12和TNF-α[25,26]。

1.4 對樹突狀細(xì)胞的作用 樹突狀細(xì)胞(DC)是一類成熟時具有許多樹突樣突起的、能夠識別、攝取和加工外源性抗原并將抗原提呈給初始T細(xì)胞并誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增殖的、功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞。成熟DC可加強(qiáng)組織相容性復(fù)合體MHC和共刺激分子CD40、CD80/CD86高表達(dá)、遷移到次級淋巴器官激活T細(xì)胞分化為Th1及Th2，因此促進(jìn)DC成熟有助于發(fā)揮其體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)作用[27]。Meng等[28]發(fā)現(xiàn)MENK具有雙向調(diào)節(jié)的作用，在生理濃度為10-15～10-11mol/L時能促進(jìn)DC細(xì)胞增殖成熟，當(dāng)濃度高達(dá)10-6或低于10-18mol/L時會延遲樹突狀細(xì)胞的生長。MENK刺激下，DC的突起增多、CD40、CD80和MHCⅡ共刺激分子的表達(dá)增加，提示MENK促進(jìn)了DC的成熟，增強(qiáng)其免疫學(xué)功能成熟，RT-PCR實(shí)驗(yàn)顯示MENK能夠增加骨髓源性樹突狀細(xì)胞δ、κ受體的表達(dá)，分泌更高水平的促炎細(xì)胞因子IL-12P70、TNF-α[29-31]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明MENK可以誘導(dǎo)DCs主要極化為髓樣樹突狀細(xì)胞mDC亞型，而不是漿樣樹突狀細(xì)胞pDC，這有利于Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[31]。Toll樣受體(TLRs)表達(dá)于樹突狀細(xì)胞表面，可以通過上調(diào)DC表面的MHC Ⅱ 類分子和共刺激分子，促進(jìn)DC的成熟，指導(dǎo)抗原特異的免疫應(yīng)答尤其是Th1型反應(yīng)的產(chǎn)生。MENK可以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞TLR-4的表達(dá)，TLR-4活化后激活NF-κB信號通路，上調(diào)了Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放，激活獲得性免疫系統(tǒng)將病原體及其產(chǎn)物清除[32]。

1.5 對B淋巴細(xì)胞的作用 B細(xì)胞在骨髓內(nèi)發(fā)育歷經(jīng)從淋巴樣前體細(xì)胞到未成熟的B細(xì)胞，之后遷移到外周免疫器官與組織如淋巴結(jié)、脾發(fā)育成熟至細(xì)胞表面出現(xiàn)完整的IgM、IgD分子，具有分泌抗體、提呈抗原和免疫調(diào)節(jié)等功能。Gabrilovac等[15]在對雌性和雄性鼠分別予以MENK后發(fā)現(xiàn)，雄性鼠LPS刺激的脾源性B淋巴細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)，但在雌鼠中作用相反；同時，若在注射MENK之前注射納曲酮該增殖作用會被可逆性抑制。Zagon等[33]研究發(fā)現(xiàn)MENK對B細(xì)胞生長具有雙向調(diào)控作用，即在低濃度時抑制細(xì)胞生長，高濃度時卻促進(jìn)細(xì)胞生長。適宜濃度的MENK能通過與受體作用增加CD2、CD4、CD8等受體分子的表達(dá)。

1.6 對細(xì)胞因子的作用 MENK通過影響細(xì)胞因子的釋放間接調(diào)控免疫反應(yīng)和細(xì)胞增殖。IL-2是免疫調(diào)節(jié)中起重要作用的細(xì)胞因子，它能激活多種免疫細(xì)胞，特別是誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖，發(fā)揮免疫效應(yīng)；同時能促進(jìn)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞等的增殖，還具有誘生分泌多種細(xì)胞因子等免疫活性物質(zhì)的作用，通過復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)使機(jī)體表現(xiàn)出抗感染、抗腫瘤、改善免疫功能和狀態(tài)等。有研究發(fā)現(xiàn)，MENK能促進(jìn)人T細(xì)胞IL-2分泌和IL-2受體高表達(dá)[16]。MENK還能夠增強(qiáng)DC對IL-12的分泌，IL-12是DC的功能性產(chǎn)物，其含量的增高以及抗原提呈功能方面的成熟和形態(tài)學(xué)上的成熟是對應(yīng)的，IL-12含量的增加可以進(jìn)一步促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)CTL殺傷活性，刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，抑制IgE合成[30]。IFN-γ是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的干擾素，主要由活化的Th細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，其生物學(xué)功能主要是免疫調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)多種抗原提呈細(xì)胞表達(dá)MHCⅠ/Ⅱ類分子，活化單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞，促進(jìn)Th1細(xì)胞發(fā)育和抑制Th2細(xì)胞活化和增殖，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體類型向調(diào)理素方向轉(zhuǎn)變。

2 對免疫相關(guān)疾病的作用

2.1 抗腫瘤 1980年后大量研究發(fā)現(xiàn)MENK參與腫瘤細(xì)胞生長調(diào)控。Zagon等[18]使用多種癌細(xì)胞系，通過一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，MENK通過與其受體結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞增殖。MENK治療一段時間可使腫瘤發(fā)生率降低，腫瘤周期延長，同時能延長施藥對象的生存期。阿片生長因子(OGF)是腫瘤形成的抑制因子，OGF-OGFr軸能通過延遲細(xì)胞周期G1/S期來緊張性地調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。對胰腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，OGF亦可直接通過增加P21周期蛋白依賴抑制性激酶或減少細(xì)胞周期依賴性激酶CDK-2的作用方式抑制DNA合成和胰腺癌細(xì)胞增殖[34]。Donahue等[35]在研究卵巢癌時發(fā)現(xiàn)，對荷瘤鼠以MENK治療后腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量減少42%，腫瘤累積重量減少69%，可以看出OGF能在很大程度上抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。肝母細(xì)胞瘤是2歲以下兒童最常見的惡性肝臟腫瘤，手術(shù)聯(lián)合化療能顯著提高生存率，但傳統(tǒng)化療藥物的毒性誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重增加全身性感染的幾率及其并發(fā)癥，而應(yīng)用MENK在抑制腫瘤細(xì)胞生長的同時不會引起類似副反應(yīng)[36]。對甲狀腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，OGF-OGFr軸也存在于甲狀腺未分化癌ATC細(xì)胞中，可逆性地以受體介導(dǎo)的劑量依賴性方式，10-6mol/L時96 h的周期內(nèi)OGF對腫瘤細(xì)胞復(fù)制抑制率達(dá)到13%-30%[37]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，MENK對SH-SY5Y瘤細(xì)胞的生長有明顯的抑制作用，主要將細(xì)胞抑制于生長周期的G0/G1期，并通過影響細(xì)胞周期相關(guān)蛋白及酶類表達(dá)和活性(p21Waf1/Cip1、p16INK4a蛋白表達(dá)量增加，磷酸Rb蛋白表達(dá)量降低，細(xì)胞內(nèi)SOD酶活性增加)和鈣離子濃度等多種途徑發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用[38,39]。體外實(shí)驗(yàn)還證實(shí)MENK與化療藥物聯(lián)用可增強(qiáng)藥物的抗腫瘤效果[40,41]。MENK通過將細(xì)胞抑制于生長周期的G0/G1期對乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞發(fā)揮抑制細(xì)胞生長作用[42]。基于MENK 對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)恢復(fù)作用，對于因放療化療免疫系統(tǒng)受損的癌癥患者而言，MENK將有望作為治療物幫助恢復(fù)紊亂的免疫系統(tǒng)，同時可輔助化療，減少其副作用。

2.2 抗自身免疫病 多發(fā)性硬化癥是一種慢性、炎癥性、自身免疫性疾病，由于目前病因未明仍缺乏特異性療法。MENK被報道可以改善小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎癥狀，治療機(jī)制與抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖有關(guān)[3]。應(yīng)用代謝組學(xué)分析顯示，MENK治療后通過配體-受體途徑可增加細(xì)胞內(nèi)酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸及甘氨酰甘氨酸含量，甘氨酰甘氨酸可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞增殖，增加髓鞘再生相關(guān)基因的表達(dá)，從而發(fā)揮對多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)保護(hù)作用[43]。OGF-OGFr軸可通過與P16、P21這一類周期素依賴性激酶抑制物相互作用，而在細(xì)胞分裂的G1期參與調(diào)節(jié)，最終抑制細(xì)胞增殖，以緊張性激活的方式抑制用PHA植物素刺激的T細(xì)胞增殖，嚴(yán)格地維持著細(xì)胞更新與恢復(fù)機(jī)制，從而抑制小鼠的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，進(jìn)而調(diào)節(jié)自身免疫病[19]。

2.3 抗AIDS 獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的，患者受到HIV感染后體內(nèi)CD4+T細(xì)胞顯著減少，導(dǎo)致體液和細(xì)胞免疫功能均出現(xiàn)缺陷，感染者免疫力低下，因此提高機(jī)體免疫力可減少機(jī)會感染、延長HIV感染者的生存時間。有報道刺激OGFr可抑制淋巴細(xì)胞中該病毒的增殖[44]。在對AIDS患者應(yīng)用MENK治療后發(fā)現(xiàn)外周血中的CD4+T細(xì)胞亞群的活性和數(shù)量有顯著增加，可以延緩病程、減輕癥狀[45]，MENK所具有的鎮(zhèn)痛作用還有利于緩解患者晚期的疼痛。Li等[46]研究MENK延長猿免疫缺陷病毒(SIV)感染淋巴細(xì)胞生存的信號通路，結(jié)果顯示MENK明顯增加細(xì)胞內(nèi)鈣含量并保持在高水平，同時提高PKC活性水平和磷酸化的胞間信號調(diào)節(jié)激酶水平，所以MENK使細(xì)胞生存率顯著增加可能是通過Ca2+-PKC-MAPK級聯(lián)作用在病毒感染早期階段發(fā)揮作用。多年研究總結(jié)出一套有效提高機(jī)體免疫力的方案，該方案是通過間歇使用MENK來誘導(dǎo)可持續(xù)的免疫應(yīng)答，可應(yīng)用于所有與免疫力低下有關(guān)的疾病的治療[45]。

2.4 抗炎癥、抗微生物感染作用 炎癥是機(jī)體對損傷因子產(chǎn)生的防御性的反應(yīng)，是一種損傷與抗損傷的統(tǒng)一表現(xiàn)。MENK 通過調(diào)節(jié)促炎癥和抗炎癥細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[47]。白細(xì)胞分泌的MENK在炎癥反應(yīng)中起到鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)的重要作用[48]。Owczarek等[49]通過對比潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩氏病患者腸炎病灶切片后發(fā)現(xiàn)，MENK的含量明顯高于非炎癥部位。Spetea等[50]研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎接種鼠的紋狀體、額皮質(zhì)和枕皮質(zhì)組織MENK含量增加，最為明顯的是腰部脊髓中MENK增加達(dá)到232%。有文獻(xiàn)報道，適宜劑量的MENK與重組小鼠粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合應(yīng)用，對瘧原蟲感染的小鼠具有較好的療效，該治療組小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬活性顯著增強(qiáng)[51]。MENK在流感病毒感染的小鼠中能通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮間接抗病毒作用[52]。以上發(fā)現(xiàn)均表明MENK在炎癥反應(yīng)與抗炎癥反應(yīng)的平衡調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。

2.5 肥胖癥的治療 新興的研究表明免疫細(xì)胞包括單核細(xì)胞、粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可以調(diào)控代謝穩(wěn)態(tài)及肥胖癥。兩組先天淋巴細(xì)胞(ILC2s)存在于人類白色脂肪組織，研究發(fā)現(xiàn)ILC2s可產(chǎn)生MENK直接作用于脂肪細(xì)胞上調(diào)Ucp1的表達(dá)、促進(jìn)白色脂肪組織褐色化，增加熱量消耗從而限制肥胖癥；同時發(fā)現(xiàn)內(nèi)生的IL-33對于維持正常白色脂肪組織內(nèi)ILC2反應(yīng)和限制自發(fā)性肥胖癥的發(fā)展是必要的，IL-33刺激后ILC2產(chǎn)生MENK量明顯增加[53]。因此對于IL-33/ILC2/褐色化途徑的目標(biāo)調(diào)節(jié)可以為肥胖和肥胖相關(guān)疾病的治療提供新方法。

MENK的生物學(xué)功能已經(jīng)比較確定，其臨床應(yīng)用也取得了一定進(jìn)展。糖尿病患病率在全球快速增長并成為嚴(yán)重危害我國人民身體健康的疾病，2型糖尿病是一種免疫相關(guān)性慢性炎癥性疾病，免疫細(xì)胞介導(dǎo)的β細(xì)胞的免疫損傷可能在2型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展中起核心作用?；贛ENK介導(dǎo)的免疫干預(yù)作用，所以從理論上對于存在免疫損傷缺陷的糖尿病患者而言，MENK將有望作為治療物來幫助恢復(fù)紊亂的免疫系統(tǒng)，起到輔助降糖作用提供一個新的思考方向。相信隨著對MENK研究的不斷深入，將進(jìn)一步闡明其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，提高M(jìn)ENK的治療效果和擴(kuò)大其應(yīng)用領(lǐng)域。

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[收稿2016-12-20 修回2017-01-18]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.034

①本文受遼寧省科技廳公益項目(2014001016)和遼寧省教育廳項目(L2015567)資助。

張克瑩(1985年-)，女，在讀博士，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病與免疫調(diào)節(jié)治療方面的研究，E-mail：drzhangky@163.com。

及指導(dǎo)教師：都 健(1962年-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病治療研究， E-mail：dujian.com@medmail.com.cn。 單風(fēng)平(1959年-)，男，博士,教授，博士生導(dǎo)師，主要從事抗腫瘤免疫研究， E-mail：profshan9@163.com。

R392.6

A

1000-484X(2017)05-0788-05