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    類泛素化修飾Neddylation對免疫細(xì)胞的調(diào)控作用①

    2017-06-05 15:18:45靳家揚(yáng)敬兆飛
    中國免疫學(xué)雜志 2017年5期
    關(guān)鍵詞:泛素底物調(diào)節(jié)

    靳家揚(yáng) 敬兆飛 王 晶 魏 林

    (河北醫(yī)科大學(xué),石家莊050017)

    類泛素化修飾Neddylation對免疫細(xì)胞的調(diào)控作用①

    靳家揚(yáng) 敬兆飛②王 晶③魏 林

    (河北醫(yī)科大學(xué),石家莊050017)

    NEDD8(Neural precursor cell-expressed develop-mentally downregulated 8)是由81個(gè)氨基酸編碼的蛋白質(zhì),它和泛素蛋白(Ubiquitin)具有60%的一致性和80%的相似性[1]。NEDD8分子在真核生物中具有十分重要的生物學(xué)功能,其序列在真核生物中高度保守[2]。

    Neddylation修飾需要的酶包括E1激活酶、E2結(jié)合酶、E3連接酶和去NEDD化酶等[3]。已發(fā)現(xiàn)參與的E1激活酶是由APPBP1(Amyloid precursor protein-binding protein 1)和UBA3 (Ubiquitin-like modifier activating enzyme 3)組成的異源二聚體[4];E2結(jié)合酶有UBC12和UBE2F[5];E3連接酶包括Rbx1、Dcn1、Mdm2、SCFFBXO11、c-Cbl等[6]。與泛素有許多底物不同的是,已發(fā)現(xiàn)的NEDD8的內(nèi)源性蛋白底物非常有限[7-9]。Neddylation系統(tǒng)最具有特征性的底物是Cullins。Cullins是Cullin-RING E3泛素連接酶復(fù)合物的必要組成部分,對于蛋白降解起關(guān)鍵的作用[10]。其他底物包括NUB1、NUB1L、RNF168、DNMT3B、JunB等;這些分子的功能也在不斷地被發(fā)現(xiàn),例如NUB1和NUB1L與NEDD8相互作用,可引起26S蛋白酶體的降解,而RNF168則與DNA損傷有關(guān),但仍有已發(fā)現(xiàn)的底物分子功能不清楚,需要進(jìn)一步探究[9,11]。有報(bào)道稱,小分子MLN4924作為Neddylation抑制劑可以作為一種治療惡性腫瘤的方法,其作用機(jī)制為競爭性與ATP同E1酶結(jié)合,使其失去活性,從而阻止NEDD8的激活,抑制Neddylation的過程[12]。Neddylation對其底物蛋白的定位、穩(wěn)定性和功能均具有調(diào)節(jié)作用[13]。

    1 NEDD8和Neddylation

    NEDD8是類泛素化蛋白家族的成員,通過一系列與泛素類似的酶促反應(yīng),和底物蛋白的賴氨酸殘基共價(jià)結(jié)合,這個(gè)過程稱為Neddylation[7]。

    1.1 NEDD8成熟 NEDD8在酵母或者其他植物中被稱為RUB1(和泛素相關(guān))[14]。NEDD8的成熟需要其C 端剪切掉5個(gè)氨基酸,暴露76位甘氨酸,與底物上的賴氨酸形成異構(gòu)體;這種水解作用是由NEDD8特異性蛋白酶1(NEDD8-specific protease 1,NEDP1 )和UCH-LC3催化的, NEDP1也被稱為DEN1 或者SENP8[15]。NEDP1是NEDD8特異性蛋白酶,UCH-L3也是加工泛素前體的酶。UCH-L3敲低的小鼠是可以存活的,類泛素化的蛋白在沒有UCH-L3的細(xì)胞內(nèi)可以積累[16],這說明在體內(nèi)UCH-LC3對于NEDD8加工不是必要的。

    1.2 Neddylation修飾 與泛素化類似,成熟的NEDD8與目標(biāo)蛋白的結(jié)合需要E1-E2-E3多酶系統(tǒng)的激活。Neddylation第一步是成熟的NEDD8被E1 即NEDD8激活酶(NEDD8 activating enzyme,NAE)激活,NAE是由APPBP1和UBA3形成的二聚體組成,在ATP的作用下,NAE與NEDD8形成硫酯鍵[17]。第二步為激活的NEDD8轉(zhuǎn)移到E2 即NEDD8結(jié)合酶UBC12上,與其形成另一個(gè)硫酯鍵[17]。E3即NEDD8連接酶短暫的與帶有NEDD8的E2相互作用,然后通過在NEDD8 C端甘氨酸與底物賴氨酸殘基形成異構(gòu)肽將NEDD8轉(zhuǎn)移到底物上。然后E3將E2釋放掉,接受下一個(gè)帶有NEDD8的E2,進(jìn)行下一個(gè)循環(huán)(圖1)。

    NAE是Neddylation唯一的E1。小分子物質(zhì)MLN4924可以特異性的抑制NAE,阻止NAE與NEDD8結(jié)合,因此,可以特異并有效的抑制Neddylation的激活[18]。除了NAE,泛素E1激活酶UBE1也可以作為非典型的E1,調(diào)節(jié)NEDD8與泛素鏈的結(jié)合[19]。到目前為止,只有兩個(gè)E2被發(fā)現(xiàn),UBC12和UBE2F。在體內(nèi),UBC12和UBE2F表現(xiàn)為兩種Cullin Nedddylation的不同類型:UBC12激活Cullins 1-4,而UBE2F激活CUL5[5,20]。E3連接酶有很多種,在酵母,DCN1(defective in cullin neddylation 1 protein)是其E3連接酶,作為底物和Neddylation E2 UBC12相互作用的平臺(tái)[21]。在哺乳動(dòng)物,有5種DCN1類似的蛋白(DCNL)作為其E3,其中DCNL1促進(jìn)Cullin 1 neddylation,DCNL3促進(jìn)cullin 3 neddylation[19]。其他E3 neddylation連接酶例如MDM2、c-CBI、parkin和IAP,均可以促進(jìn)多種細(xì)胞內(nèi)蛋白發(fā)生Neddylation[22]。

    圖1 Neddylation生化反應(yīng)過程Fig.1 Neddylation biochemical process

    2 Deneddylation

    Neddylation在去Neddylation酶的作用下,與Deneddylation維持著動(dòng)態(tài)平衡。去Neddylation的酶能夠?qū)EDD8從修飾蛋白中解離下來,這些酶包括CSN(the CDP9 signalosome)、NEDP1、USP21、Ataxin-3、UCHL1和UCH-L3[3]。在這些酶中,只有CSN和NEDP1是NEDD8專一性,其他也可以調(diào)節(jié)泛素化修飾的去泛素化[23]。CSN是最具有特征性的去Neddylation酶,它在動(dòng)植物中高度保守。CSN已反復(fù)被證明可以將NEDD8從Cullin蛋白和非Cullin蛋白上移除[24]。

    3 Neddylation修飾對免疫細(xì)胞及炎癥因子的影響

    正是因?yàn)镹eddylation修飾的功能重要性,其在腫瘤、神經(jīng)發(fā)育、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中均發(fā)揮重要作用,下面重點(diǎn)介紹Neddylation修飾在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞中的作用。

    3.1 Neddylation修飾在巨噬細(xì)胞中的作用 巨噬細(xì)胞屬于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng),是固有免疫病原微生物入侵的應(yīng)答中的關(guān)鍵細(xì)胞成分[25]。巨噬細(xì)胞不僅具有吞噬功能,還具有分泌炎癥因子,調(diào)節(jié)宿主防御的能力[17]。這些炎癥介質(zhì)通過自分泌和旁分泌,影響鄰近細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的這些介質(zhì)的分泌失調(diào),已被證明在各種疾病過程中發(fā)揮作用,包括不孕、纖維化、代謝綜合征、肝癌等[26]。最近有研究表明,MLN4924作為Neddylation的抑制劑在不影響巨噬細(xì)胞存活的情況,下調(diào)LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子,包括IL-6、TNF-α和IL-1β[27,28]。下調(diào)IL-6和TNF-α的機(jī)制為MLN4924抑制了Cullin的Neddylation,使CRL E3酶失活,導(dǎo)致IκB-α的積累。IκB-α是CRL的底物和核因子-κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)信號(hào)通路的抑制劑。因此,MLN4924阻斷了NF-κB調(diào)節(jié)的炎癥因子的表達(dá)[28]。而IL-1β水平降低,是由于 MLN4924或者NEDD8缺陷影響caspase-1加工,進(jìn)而影響IL-1β的成熟[27]。這表明,Neddylation途徑在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)功能上起著重要作用,并預(yù)示Neddylation抑制劑MLN4924可以作為潛在的抗炎藥物[28]。除此之外,有文獻(xiàn)報(bào)道,在巨噬細(xì)胞系Raw264.7中,持久而強(qiáng)烈的抑制Neddylation修飾可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞G2期細(xì)胞阻滯,明顯影響細(xì)胞阻滯,進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,這說明Neddylation在影響巨噬細(xì)胞存活和增殖方面也具有非常重要的意義[29]。

    另有研究發(fā)現(xiàn),Neddylation對于人類單純皰疹病毒Ⅰ 型(Herpes simplex virus typeⅠ,HSV-1)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞Ⅰ 型干擾素的早期產(chǎn)生是必需的[30]。HSV-1在人群中普遍感染,在80%的成年人中終身感染[31]。HSV-1主要引起口腔損害,偶爾引起夜盲和致命的散發(fā)腦炎[31]。抗HSV-1感染的固有免疫中,Ⅰ型干擾素比如IFN-β具有重要抗病毒作用[32]。Ⅰ型干擾素的轉(zhuǎn)錄是由NF-κB和干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon regulatory factor,IRF)例如IRF3調(diào)節(jié)[33]。機(jī)制與上述影響TNF-α和IL-6炎癥因子的表達(dá)類似,Neddylation抑制劑MLN4924和E1酶UBA3缺陷,并未影響IRF3信號(hào)通路,而是導(dǎo)致HSV感染早期階段NF-κB信號(hào)通路的激活障礙,從而導(dǎo)致早期IFN-β產(chǎn)生減少[30]。由此可見,Neddylation對于巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗病毒效應(yīng)早期有重要作用[30]。

    3.2 T細(xì)胞 CD4+T細(xì)胞的活化是T細(xì)胞抗原受體(T cell receptor,TCR)和共刺激的分子通過激活某些信號(hào)通路,誘導(dǎo)其增殖,細(xì)胞因子產(chǎn)生,以及分化為輔助T細(xì)胞(TH)和記憶T細(xì)胞亞群的過程[34]。已有報(bào)道泛素和類泛素蛋白翻譯后修飾是調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的一個(gè)重要機(jī)制[35]。研究表明,Neddylation對于TCR誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞增殖和激活是必需的[36]。TCR興奮導(dǎo)致胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)的激活需要完整的Neddylation系統(tǒng);研究發(fā)現(xiàn)Shc蛋白是Neddylation影響ERK信號(hào)通路的靶分子,Shc蛋白促進(jìn)信號(hào)復(fù)合物ZAP70-Shc-Grb2的形成,從而影響ERK信號(hào)通路下游分子的活化[36]。Neddylation E2酶UBC12表達(dá)降低會(huì)使初始CD4+T細(xì)胞比例增加,記憶CD4+T細(xì)胞比例降低;初始CD4+T細(xì)胞增殖能力也降低,UBC12敲低的CD4+T細(xì)胞增殖被阻滯在細(xì)胞周期G0/G1期,不能順利進(jìn)入S 期,同時(shí)影響其向Th1和Th2 分化;但UBC12缺陷并不影響CD4+T細(xì)胞的存活[36]。進(jìn)一步檢測Neddylation對CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的影響,發(fā)現(xiàn)TCR活化時(shí),抑制Neddylation,使CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2減少;UBC12敲低的脾CD4+T細(xì)胞在體外接受抗原刺激時(shí),產(chǎn)生IFN-γ和IL-2 的能力受損,這說明Neddylation參與CD4+T細(xì)胞對抗原刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生;并且UBC12敲低的CD4+T細(xì)胞在向Th1和Th2分化環(huán)境中,產(chǎn)生IFN-γ和IL-4的能力也下降,說明Neddylation對于其向Th1和Th2 分化是必要的[36]。用MLN4924抑制Neddylation影響CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力與敲低UBC12基因的效果相同[36]。除此之外,研究還發(fā)現(xiàn)NEDD8途徑對Th2調(diào)節(jié)的肺部炎癥起促進(jìn)作用,抑制neddylation可以減輕氣道炎癥,這也許為T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病和自身免疫病提供了治療方法[13,36]。

    3.3 樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DCs)對于固有免疫和適應(yīng)性免疫具有非常重要的作用[37]。DCs受到炎性刺激物、細(xì)菌以及病毒刺激,就會(huì)上調(diào)共刺激分子[38],并釋放炎性因子[39]。有研究報(bào)道,Neddylation在調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞炎癥因子分泌的至關(guān)重要[40]。抑制Neddylation在未影響樹突狀細(xì)胞的存活的前提下,可以抑制DC的Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)和核苷酸低聚反應(yīng)區(qū)域樣受體下游信號(hào)通路激活,從而大大降低DC分泌TNF-α、IL-6炎癥因子的水平[40]。Neddylation還抑制了DC對T細(xì)胞的激活功能和產(chǎn)生干擾素-γ的能力[40]。機(jī)制為MLN4924抑制了NF-κB的激活:MLN4924抑制了IκB的降解,阻礙NF-κB的入核,并降低其活性,但是沒有影響到絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路(MAPK/ERK)[40]。炎癥因子促進(jìn)很多疾病的發(fā)生,包括慢性炎癥性疾病、休克、自身免疫和移植物抗宿主免疫疾病[41,42]。因此,阻斷Neddylation也許可以緩解免疫調(diào)節(jié)性疾病的進(jìn)程。

    4 展望

    綜上所述,Neddylation是一系列獨(dú)特的活化酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程,最終使 NEDD8與底物蛋白結(jié)合,完成蛋白質(zhì)的修飾,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)。雖然Neddylation研究在不斷取得重大進(jìn)展,但是還有許多問題有待解決。例如,反應(yīng)體系中的酶及其底物還在不斷被發(fā)現(xiàn),其生物學(xué)功能也在不斷被闡明。E3連接酶對于相同的底物是如何區(qū)別Neddylation和泛素化,仍不清楚。Neddylation與疾病的關(guān)系密切,已有大量報(bào)道發(fā)現(xiàn)Neddylation促進(jìn)腫瘤發(fā)生,MLN4924作為Neddylation的抑制劑已進(jìn)入臨床Ⅰ 期試驗(yàn)。而Neddylation與免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的關(guān)系,仍在不斷被探索發(fā)現(xiàn)。以上研究結(jié)果表明,Neddylation與免疫細(xì)胞關(guān)系密切,與炎癥性疾病和自身免疫疾病密切相關(guān)。因此,更進(jìn)一步的研究Neddylation與免疫系統(tǒng)的關(guān)系,可能有助于緩解免疫調(diào)節(jié)性疾病的進(jìn)程。

    [1] Kamitani T,Kito K,Fukuda-Kamitani T,etal.Targeting of NEDD8 and its conjugates for proteasomal degradation by NUB1[J].J Biol Chem,2001,276(49):46655-46660.

    [2] Guthrie LA,McPhail LC,Henson PM,etal.Priming of neutrophils for enhanced release of oxygen metabolites by bacterial lipopolysaccharide.Evidence for increased activity of the superoxide-producing enzyme[J].J Exp Med,1984,160(6):1656-1671.

    [3] Watson IR,Irwin MS,Ohh M.NEDD8 pathways in cancer,Sine Quibus Non[J].Cancer Cell,2011,19(2):168-176.

    [4] Tateishi K,Omata M,Tanaka K,etal.The NEDD8 system is essential for cell cycle progression and morphogenetic pathway in mice[J].J Cell Biol,2001,155(4):571-579.

    [5] Huang DT,Ayrault O,Hunt HW,etal.E2-RING expansion of the NEDD8 cascade confers specificity to cullin modification[J].Mol Cell,2009,33(4):483-495.

    [6] Zhao Y,Sun Y.Cullin-RING Ligases as attractive anti-cancer targets[J].Curr Pharm Des,2013,19(18):3215-3225.

    [7] Xirodimas DP.Novel substrates and functions for the ubiquitin-like molecule NEDD8[J].Biochem Soc Trans,2008,36(Pt 5):802-806.

    [8] Kim W,Bennett EJ,Huttlin EL,etal.Systematic and quantitative assessment of the ubiquitin-modified proteome[J].Mol Cell,2011,44(2):325-340.

    [9] Enchev RI,Schulman BA,Peter M.Protein neddylation:beyond cullin-RING ligases[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2015,16(1):30-44.

    [10] Xie P,Zhang M,He S,etal.The covalent modifier Nedd8 is critical for the activation of Smurf1 ubiquitin ligase in tumorigenesis[J].Nat Commun,2014,5:3733.

    [11] Li H,Zhu H,Liu Y,etal.Itch promotes the neddylation of JunB and regulates JunB-dependent transcription[J].Cell Signal,2016,28(9):1186-1195.

    [12] Godbersen JC,Humphries LA,Danilova OV,etal.The Nedd8-activating enzyme inhibitor MLN4924 thwarts microenvironment-driven NF-kappaB activation and induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia B cells[J].Clin Cancer Res,2014,20(6):1576-1589.

    [13] Zuo W,Huang F,Chiang YJ,etal.c-Cbl-mediated neddylation antagonizes ubiquitination and degradation of the TGF-beta type II receptor[J].Mol Cell,2013,49(3):499-510.

    [14] Kumar S,Yoshida Y,Noda M.Cloning of a cDNA which encodes a novel ubiquitin-like protein[J].Biochem Biophys Res Commun,1993,195(1):393-399.

    [15] Frickel EM,Quesada V,Muething L,etal.Apicomplexan UCHL3 retains dual specificity for ubiquitin and Nedd8 throughout evolution[J].Cell Microbiol,2007,9(6):1601-1610.

    [16] Kwon J,Wang YL,Setsuie R,etal.Two closely related ubiquitin C-terminal hydrolase isozymes function as reciprocal modulators of germ cell apoptosis in cryptorchid testis[J].Am J Pathol,2004,165(4):1367-1374.

    [17] Gong L,Yeh ET.Identification of the activating and conjugating enzymes of the NEDD8 conjugation pathway[J].J Biol Chem,1999,274(17):12036-12042.

    [18] Soucy TA,Smith PG,Milhollen MA,etal.An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J].Nature,2009,458(7239):732-736.

    [19] Huang G,Kaufman AJ,Ramanathan Y,etal.SCCRO (DCUN1D1) promotes nuclear translocation and assembly of the neddylation E3 complex[J].J Biol Chem,2011,286(12):10297-10304.

    [20] Embade N,Fernandez-Ramos D,Varela-Rey M,etal.Murine double minute 2 regulates Hu antigen R stability in human liver and colon cancer through Neddylation[J].Hepatology,2012,55(4):1237-1248.

    [21] Kurz T,Chou YC,Willems AR,etal.Dcn1 functions as a scaffold-type E3 ligase for cullin neddylation[J].Mol Cell,2008,29(1):23-35.

    [22] Broemer M,Tenev T,Rigbolt KT,etal.Systematic in vivo RNAi analysis identifies IAPs as NEDD8-E3 ligases[J].Mol Cell,2010,40(5):810-822.

    [23] Rabut G,Peter M.Function and regulation of protein neddylation.′Protein modifications:beyond the usual suspects′ review series[J].EMBO Rep,2008,9(10):969-976.

    [24] Wei N,Serino G,Deng XW.The COP9 signalosome:more than a protease[J].Trends Biochem Sci,2008,33(12):592-600.

    [25] Hume DA.The mononuclear phagocyte system[J].Curr Opin Immunol,2006,18(1):49-53.

    [26] Wynn TA,Barron L.Macrophages:master regulators of inflammation and fibrosis[J].Semin Liver Dis,2010,30(3):245-257.

    [27] Segovia JA,Tsai SY,Chang TH,etal.Nedd8 regulates inflammasome-dependent caspase-1 activation[J].Mol Cell Biol,2015,35(3):582-597.

    [28] Chang FM,Reyna SM,Granados JC,etal.Inhibition of neddylation represses lipopolysaccharide-induced proinflammatory cytokine production in macrophage cells[J].J Biol Chem,2012,287(42):35756-35767.

    [29] Li L,Liu B,Dong T,etal.Neddylation pathway regulates the proliferation and survival of macrophages[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,432(3):494-498.

    [30] Zhang X,Ye Z,Pei Y,etal.Neddylation is required for herpes simplex virus type I (HSV-1)-induced early phase interferon-beta production[J].Cell Mole Immunol,2015,13(5):578-583.

    [31] Johnson KE,Bottero V,Flaherty S,etal.IFI16 restricts HSV-1 replication by accumulating on the hsv-1 genome,repressing HSV-1 gene expression,and directly or indirectly modulating histone modifications[J].PLoS Pathog,2014,10(11):e1004503.

    [32] Murphy AA,Rosato PC,Parker ZM,etal.Synergistic control of herpes simplex virus pathogenesis by IRF-3,and IRF-7 revealed through non-invasive biolu minescence imaging[J].Virology,2013,444(1-2):71-79.

    [33] Clement JF,Meloche S,Servant MJ.The IKK-related kinases:from innate immunity to oncogenesis[J].Cell Res,2008,18(9):889-899.

    [34] Ockinger J,Hagemann-Jensen M,Kullberg S,etal.T-cell activation and HLA-regulated response to smoking in the deep airways of patients with multiple sclerosis[J].Clin Immunol,2016,169:114-120.

    [35] Liu YC,Penninger J,Karin M.Immunity by ubiquitylation:a reversible process of modification[J].Nat Rev Immunol,2005,5(12):941-952.

    [36] Jin HS,Liao L,Park Y,etal.Neddylation pathway regulates T-cell function by targeting an adaptor protein Shc and a protein kinase Erk signaling[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(2):624-629.

    [37] Satpathy AT,Wu X,Albring JC,etal.Re(de)fining the dendritic cell lineage[J].Nat Immunol,2012,13(12):1145-1154.

    [38] Turley SJ,Inaba K,Garrett WS,etal.Transport of peptide-MHC class II complexes in developing dendritic cells[J].Science,2000,288(5465):522-527.

    [39] Mellman I,Steinman RM.Dendritic cells:specialized and regulated antigen processing machines[J].Cell,2001,106(3):255-258.

    [40] Mathewson N,Toubai T,Kapeles S,etal.Neddylation plays an important role in the regulation of murine and human dendritic cell function[J].Blood,2013,122(12):2062-2073.

    [41] Tabas I,Glass CK.Anti-inflammatory therapy in chronic disease:challenges and opportunities[J].Science,2013,339(6116):166-172.

    [42] Tawara I,Koyama M,Liu C,etal.Interleukin-6 modulates graft-versus-host responses after experimental allogeneic bone marrow transplantation[J].Clin Cancer Res,2011,17(1):77-88.

    [收稿2016-07-19 修回2016-09-12]

    (編輯 倪 鵬)

    10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.031

    ①本文受北京市自然科學(xué)基金(5162026)的資助。

    靳家揚(yáng)(1990年-),女,在讀碩士,主要從事Neddylation對巨噬細(xì)胞功能方面的研究,E-mail:861313901@qq.com。

    及指導(dǎo)教師:魏 林(1961年-),女,博士,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事分子免疫、感染免疫、補(bǔ)體與鏈球菌感染機(jī)制方面的研究,E-mail:weilin21@sina.com。

    R392.11 R392.12

    A

    1000-484X(2017)05-0777-04

    ②福建醫(yī)科大學(xué)蛇毒研究所,福建350108。

    ③軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫研究室,北京100850。

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