以視神經(jīng)炎為主的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病17例臨床分析

韋企平，谷新怡，孫艷紅，周劍，郝美玲

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica,NMO）是主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘性疾病。以視神經(jīng)炎為主要臨床表現(xiàn)，并有血清或腦脊液水通道蛋白-4抗體（AQP4-Ab）陽性的視神經(jīng)炎（optic neuritis,ON）可稱為NMO相關性視神經(jīng)炎（neuromyelitis optica related optic neuritis,NMO-ON）。根據(jù)Wingerchuk等新提出的NMO譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD）診斷標準[1]，NMO-ON可歸入NMOSD。本文報告17例以視神經(jīng)炎為主或僅有視神經(jīng)炎臨床表現(xiàn)的NMOSD，對其發(fā)病特點和臨床病程做回顧性分析，旨在加強對本病的認識和明確其治療方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象來自于2016年1月—2017年7月北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院眼科門診（9例）和住院病例（8例），共計17例32只眼（2例單眼發(fā)?。?，由視神經(jīng)專病醫(yī)師完成系列檢查，包括查閱既往病歷記錄、詳細詢問病史、視力和矯正視力、眼壓、眼前節(jié)和眼底、視野、視覺誘發(fā)電位（VEP）、光學相關斷層掃描（OCT）等；因大多數(shù)病例已在外院完成或重復進行過多項尋找病因的檢查，故除常規(guī)血、尿及生化檢查外，血清或/和腦脊液的免疫相關指標、生物標記物檢測及磁共振（MRI）顱腦、脊髓掃描均以補查的方式完成缺項檢查（其中5例血清或腦脊液AQP4-Ab送外院檢查）。

NMOSD診斷標準 依據(jù)近年新提出的診斷標準[1]：至少有1個核心臨床癥狀，血清和/或腦脊液AQP4-IgG呈陽性[細胞轉染免疫熒光法（CBA）]，排除其他可能的診斷。其中6個核心臨床癥狀包括：①ON；②急性脊髓炎；③延髓最后區(qū)綜合征：無其他原因能解釋的發(fā)作性呃逆、惡心、嘔吐；④急性腦干綜合征：頭暈、復視、共濟失調等；⑤急性間腦綜合征：癥狀性發(fā)作性睡病、低鈉血癥、體溫調節(jié)異常等，腦MRI有NMOSD的特征性間腦病變；⑥大腦綜合征（意識水平下降，認知語言等高級皮層功能減退、頭痛等）伴有NMODS特征性大腦病變。NMO-ON的診斷參考中華醫(yī)學會眼科學分會神經(jīng)眼科學組專家共識[2]。

治療過程 因就診的患者病程、病情及用藥種類及療程各不相同，故本組17例治療未設對照組，對外院轉診或患者希望中醫(yī)治療的12例患者，在基本遵循原有激素或/和免疫抑制劑治療的原則上，根據(jù)病情辨證論治加用中藥，住院患者同時配合針刺治療。對首診我科的5例則以激素治療為主，配合中藥治療。根據(jù)激素應用劑量、持續(xù)時間和患者對激素治療的反應，或以滋陰地黃湯滋陰降火為主，或以鎖靈溫腎湯溫腎壯陽，益氣養(yǎng)陰為重。有視神經(jīng)萎縮者輔助針刺治療。每個療程2周，平均治療4～6個療程。

1.2 分析方法

對所收集病例的一般情況、發(fā)病特點、治療情況、病程經(jīng)過及預后進行歸納分析。

2 結果

17例血清或/和腦脊液AQP4-Ab均呈陽性或強陽性，并以ON為主要或唯一臨床表現(xiàn)。其中女性15例，男性僅2例；年齡15～54歲，其中＜20歲2例，21～40歲11例，＞41歲4例。病程最短1個月，最長20年，其中＜3個月2例，3～12個月5例，1～3年2例，4～6年5例，7年、8年和20年各1例。

可能發(fā)病誘因中2例為產(chǎn)后發(fā)病，2例妊娠中發(fā)病 （其中1例終止妊娠），1例感冒后發(fā)病，1例有干燥綜合征，1例有抑郁癥；另1例打狂犬疫苗后皮膚過敏未在意，打第三針疫苗后發(fā)病。17例中除1例1只眼外，均有復發(fā)，16例31只眼的復發(fā)次數(shù)為1次5只眼，2次13只眼，3次11只眼，4次和11次各1只眼。

歸納本組17例32只眼的臨床特點為：①青年女性發(fā)病為主，占53%（9/17）。②多呈急性或亞急性嚴重的雙側視力同時或相繼下降，伴有眼球疼痛（19/32，59%）。本組32只眼中無光感～手動13只眼， 數(shù)指～0.08有 7只眼，0.1～0.3有 7只眼，0.4～0.6及0.7～1.0的分別有2只眼和3只眼；即ON發(fā)病就有62.5%（20/32）的患眼急速失明或近失明。③ON具有臨床反復發(fā)作及發(fā)作后殘疾疊加的特點，17例中16例31只眼有復發(fā)，占96.8%（31/32），其中1例女性24歲發(fā)病，20年病程中復發(fā)11次，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科和眼科積極治療，隨訪視力右眼0.05，左眼0.2，但視野嚴重缺損呈管狀縮小。最終復診仍有17只眼（53%）失明（9 只眼）或近失明（8 只眼），0.1～0.3 的 7只眼，0.4～0.6及0.7～1.0的僅各有4只眼。說明本病復發(fā)率及視力致殘率均高。④眼底以球后視神經(jīng)炎為主（根據(jù)就診時外院病歷記錄），少數(shù)可有視盤輕度水腫，但反復發(fā)病后均有不同程度視神經(jīng)萎縮。視力≥0.1的12只眼視野檢查有中心或旁中心暗點。視覺誘發(fā)電位和OCT檢查與視力、視野損害程度相符。⑤本病大多有亞臨床的≥3個節(jié)段的橫貫性脊髓炎的MRI影像表現(xiàn)，如本組有9例（9/17，53%）累及頸段和/或上胸段的脊髓隱匿病灶，其中5例有肢體無力或麻木感，1例腰部有束帶感及小便輕度障礙。另有2例病變侵犯延髓，但無發(fā)作性呃逆、惡心。

3 討論

3.1 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病研究進展

從NMO到NMOSD，診斷的內(nèi)涵是不斷變化的,并通過階梯式的發(fā)展向所謂精準性邁進。NMO又稱Devic綜合征或Devic病，既往對本病是一種單獨的疾病，還是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）或其他免疫性疾病的綜合癥狀之一，或僅是MS的變異型或臨床亞型，一直有爭議。1999年Wingerchuk等[3]根據(jù)71例NMO的臨床特點、腦脊液及血清檢查、MRI顯像和長期病程評估，認為NMO病程、病理、神經(jīng)影像學特點及部位均與MS不同，可能是一個獨立的疾病，并提出了NMO的診斷標準：①ON，②急性脊髓炎，③除視神經(jīng)和脊髓外無其他視經(jīng)系統(tǒng)病變證據(jù)；主要支持標準：頭顱MRI陰性，脊髓病變節(jié)段≥3個椎體，腦積液WBC＞50/mm3。自從Lennon等[4]于2004年提出AQP4-Ab作為NMO的生物標記物 （該新型血清自身抗體由美國Mayo醫(yī)院研究組發(fā)現(xiàn)）在鑒別MS和NMO時具有很高的敏感性和特異性以來，Wingerchuk等根據(jù)血清AQP4-Ab是否陽性，修訂了NMO的診斷標準[5]：①必要條件：ON，急性脊髓炎；②支持條件：脊髓MRI異常病變≥3個椎體節(jié)段，腦MRI病變不符合MS診斷標準，血清NMO-IgG陽性；③確診：具備全部必要條件和2項支持條件。 2014年該學者又在ANN會議上建議將NMO和NMOSD合并為NMOSD，并于2015年Neurology雜志發(fā)文正式更新了NMOSD的診斷標準[1]（見前文）。最新的診斷標準取消了NMO的單獨定義，將NMO整合入NMOSD的大范疇內(nèi)，并把NMOSD分為2組，AQP4-Ab陽性組和AQP4-Ab陰性組，分別制定相應的診斷細則。采用該診斷法的理由是：①NMO和NMOSD患者在生物學特性上、如臨床表現(xiàn)、血液和腦脊液結果及影像特征并無明顯差異。 ②雖然部分患者最初發(fā)病時沒有ON或脊髓炎表現(xiàn)，僅出現(xiàn)NMO顱內(nèi)典型部位病灶及相應的典型臨床表現(xiàn)，但發(fā)生后續(xù)發(fā)作從而最終滿足NMO診斷的可能性很高。③當前的免疫治療策略對于NMO和NMOSD是完全相同的。毛志鋒等認為[6]，該新診斷標準具有如下特點：①高度依賴AQP4-Ab的檢測結果，并特別推薦細胞轉染免疫熒光法（CBA）。②對于AQP4-Ab陽性的NMOSD，診斷標準較舊版本寬松。新標準允許NMOSD的診斷既無ON，又無急性脊髓炎，只要AQP4-Ab陽性并有其他顱內(nèi)典型部位病灶即可滿足診斷。其意義在于使得診斷時間前移并盡早開始干預治療。③AQP4-Ab陽性的診斷標準中，不再對脊髓病灶的長度做出規(guī)定，因脊髓病灶的長短和MRI檢查的時間點有關，明確診斷的NMO也可以顯示短節(jié)段脊髓病灶。④AQP4-Ab陰性的NMOSD可能具有更多診斷上的不確定性，所以臨床和MRI條件設定的更為嚴格。筆者認為新診斷標準將AQP4-Ab陰性的NMOSD單獨列出，嚴格其診斷，具有一定的前瞻性和為不斷變遷的診斷標準預留空間。實際上，作為在NMO中起免疫反應的主要目標抗原AQP4家族有多位成員（AQP0-AQP12）。迄今已在血清AQP4-Ab陰性的NMOSD患者中先后檢測出抗水通道蛋白1（AQP1）抗體和抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（MOG-Ab），且MOG-Ab陽性的NMOSD患者臨床表現(xiàn)和預后與AQP4-Ab陽性的NMOSD不同[7]。

另一方面，大約90%NMO患者和50%NMOSD患者AQP4抗體陽性[8]，有部分NMO及NMOSD患者盡管采用最可靠的檢驗方法檢驗患者急性期治療前樣本血清，AQP4抗體仍為陰性。故僅靠1次血清或/和腦脊液AQP4-Ab陰性尚不足以確認或排除NMO-ON或NMOSD，綜合神經(jīng)影像學所見、全身癥狀，并隨診觀察對最終診斷很有價值。如筆者曾診療1例25歲女性患者，2016年10月28日因左側胸部以下喪失冷熱感，曾到某醫(yī)院檢查MRI、AQP4及MOG等均正常，用甲強龍沖擊3 d后癥狀緩解。2017年1月1日左眼視力急劇下降并有牽引痛，在美國某醫(yī)院檢查AQP4-Ab陰性，經(jīng)激素沖擊治療6d，左眼視力穩(wěn)定在0.6～0.8。2月22日在美國Mayo醫(yī)院檢測AQP4-Ab仍屬陰性，但接近臨界值。8月29日因有輕度眼痛不適，視力波動，再查AQP4-Ab呈陽性，但MRI及MOG抗體仍為陰性。包括Mayo醫(yī)院在內(nèi)的兩家醫(yī)院都診斷NMOSD，并建議注射利妥昔單抗。先后注射兩次該藥后，筆者微信隨訪病情穩(wěn)定。

3.2 治療

目前對于以ON為主的NMOSD的治療，急性期應盡快控制病情，減輕視神經(jīng)損害，通常以大劑量激素治療為主，必要時加用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等；近年臨床隨診發(fā)現(xiàn)對激素或其他免疫抑制劑治療無效的部分病例，利妥昔單抗治療有效，但該藥可引起低血壓、白細胞減少等副作用，且價格昂貴影響其臨床使用及推廣[6]。對部分病情嚴重或藥物難以控制的患者，根據(jù)2016年美國單采協(xié)會 （The American Society for Apheresis,ASFA）血漿置換（plasma exchange,PE）臨床治療指南[9]，國內(nèi)有條件的綜合醫(yī)院已開展PE治療，并取得初步成效。神經(jīng)眼科學組已反復論證并初步形成專家共識。PE治療危重ON或NMO-ON的適宜癥可參考相關臨床治療指南[8]。對不同免疫抑制劑的應用原則、投用時機、劑量和選用方法，應主要參考神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的用藥意見。筆者臨床實踐發(fā)現(xiàn)，由于許多患者急性發(fā)病期需要大劑量激素治療，病情反復發(fā)作的，激素序貫遞減療程大多在1～2年以上。故此，我們對該類患者常在全身辨證的基礎上用中藥調理，觀察發(fā)現(xiàn)對于減輕激素的副作用和緩解全身癥狀有益。在病情緩解期或復發(fā)期，除繼續(xù)用免疫抑制或調節(jié)藥物穩(wěn)定病情外，采用中藥扶正祛邪，培元固本治療有助于減少復發(fā)和部分取代毒、副作用較大的免疫抑制藥物。已有明顯視神經(jīng)萎縮的晚期的康復治療，除必要的小劑量免疫維持用藥外，中藥配合針刺治療可能發(fā)揮積極作用。當然，中醫(yī)參與本類疾病的確切療效尚待積累更多病例，設計嚴謹?shù)碾S機對照研究進行探索。