甲狀腺功能減退致骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制及治療進(jìn)展

張凱凱 劉晉閩

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053 2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310053

隨著世界老齡化的浪潮，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病也呈不斷升高的趨勢(shì)。骨質(zhì)疏松癥最初由Pornmer于1885年提出，隨著更多的學(xué)者對(duì)其不斷的完善，骨質(zhì)疏松癥的定義及診斷也由最初的“全身骨質(zhì)減少”逐漸完善為“一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，骨質(zhì)脆性增加和易于骨折為特點(diǎn)的系統(tǒng)性骨病”[1]。

甲狀腺是人體的重要內(nèi)分泌器官，甲狀腺疾病導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制隨著研究的深入也逐漸明朗。當(dāng)前關(guān)于甲狀腺疾病與骨質(zhì)疏松癥的研究多著重于甲狀腺功能亢進(jìn)與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性，鮮有對(duì)甲狀腺功能減退與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性進(jìn)行明確分析。本文旨在對(duì)該方面研究進(jìn)展作一綜述。

甲狀腺分泌的甲狀腺激素(TH)在全身骨代謝過(guò)程(如骨骼的生長(zhǎng)、發(fā)育和成熟，骨重建，鈣、磷的代謝)有著至關(guān)重要的作用。TH主要包括表現(xiàn)為活性形式的三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)和非活性形式的四碘甲腺原氨酸(tetraiodothyronine,T4)兩種，而T4需在外周組織中轉(zhuǎn)變?yōu)門3后，才能發(fā)揮生物效能。

1 甲狀腺功能減退導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥

甲狀腺功能減退是由多因素導(dǎo)致的甲狀腺激素缺乏或相對(duì)缺乏或效應(yīng)抑制的臨床綜合癥候。張彬等[2]發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退大鼠牙槽骨骨代謝指標(biāo)、骨密度均低于正常。黃婧等[3]實(shí)驗(yàn)證明甲狀腺功能減退組大鼠骨吸收指標(biāo)抗酒石酸酸性磷酸酶(Acid resistant acid phosphatase-5b,TRACP-5b)和骨形成指標(biāo)骨堿性磷酸酶(Bone alkaline phosphatase,BALP)水平及全身骨密度均值均顯著低于正常組。

2 甲狀腺功能減退致骨質(zhì)疏松癥相關(guān)因素

2.1 甲狀腺激素對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞均有一定的調(diào)節(jié)作用

甲狀腺激素對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)主要可分為直接作用和間接作用。其中直接作用主要表現(xiàn)在甲狀腺激素對(duì)成骨細(xì)胞的刺激方面，甲狀腺激素可以通過(guò)生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(GH/IGF-1)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrP)反饋回路等[4]多條信號(hào)通路抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化，從而促進(jìn)骨的縱向生長(zhǎng)。對(duì)于成骨細(xì)胞，甲狀腺激素通過(guò)與其核受體、膜受體結(jié)合發(fā)揮細(xì)胞效應(yīng)。其中T3通過(guò)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1(FGFR-1)的活化來(lái)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化[5]。

甲狀腺激素調(diào)節(jié)骨代謝主要通過(guò)對(duì)破骨細(xì)胞的間接作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。破骨細(xì)胞由骨原細(xì)胞在破骨細(xì)胞分化因子(ODF)介導(dǎo)下發(fā)育成熟。甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-6(IL-6)與成骨細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，激活NF-IL-6等多種轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)ODF表達(dá)。此外，IL-6不僅能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成，亦能與多種骨吸收因子共同促進(jìn)骨吸收[6]。

梁利波[7]等發(fā)現(xiàn)，甲減時(shí)反映破骨細(xì)胞活性的尿吡啶啉(Urinary pyridinoline,U-Pyr)水平較低，甲狀腺激素亦可通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)破骨細(xì)胞活性。在一定范圍內(nèi)，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)成骨細(xì)胞活性隨之增加，反之則活性降低，亦反映了甲狀腺激素能直接刺激成骨細(xì)胞的興奮性。王艷、楊維等[8]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退患者的促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH)水平越高或游離三碘甲腺原氨酸(Free three iodine a glandular acid,FT3)，游離四碘甲腺原氨酸(free of four iodine a glandular acid,FT4)水平越低，血清骨鈣素(bone gla protein,BGP)水平越低。低含量甲狀腺激素對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的刺激均減弱，功能性成骨細(xì)胞數(shù)目減少，使得骨轉(zhuǎn)化整體表現(xiàn)為低轉(zhuǎn)換型。影像學(xué)檢查則表現(xiàn)為骨密度下降，骨量丟失。

2.2 甲狀腺功能減退常協(xié)同體內(nèi)低濃度降鈣素水平

降鈣素(calcitonin,CT)含量下降促使骨代謝速率減慢。一方面，降鈣素能抑制腎小管對(duì)鈣磷的重吸收，減緩骨礦化速率，使得骨量下降；另一方面，降鈣素能促進(jìn)成骨作用，抑制功能性破骨細(xì)胞數(shù)目及活性而抑制骨吸收。因此，降鈣素水平下降，使得全身骨質(zhì)表現(xiàn)為低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥。

2.3 甲狀腺功能減退常協(xié)同體內(nèi)高濃度泌乳素水平

促甲狀腺激素釋放激素(Thyrotropin releasing hormone,TRH)、催乳素釋放因子(Prolactin releasing factor,PRF)均由下丘腦分泌。TRH和PRF作用于垂體前葉及后葉，分別分泌促TSH和泌乳素(prolactin,PRL)。甲狀腺素水平降低可通過(guò)負(fù)反饋調(diào)機(jī)制刺激下丘腦，促進(jìn)TSH、PRL的釋放，進(jìn)而引起高濃度泌乳素水平。Wongdee等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，泌乳素可作用于成骨樣細(xì)胞，使某些成骨細(xì)胞介導(dǎo)的溶骨因子表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致骨量丟失。一方面，高濃度的PRL能抑制成骨細(xì)胞中的PRL受體，使得成骨細(xì)胞活性下降，減緩骨的形成與礦化過(guò)程；另一方面，PRL可以通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制，使下丘腦促性腺激素釋放激素(Gonadotropin releasing hormone,GnRH)的分泌失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致促性腺激素及性腺激素(雌激素、雄激素)的缺乏。

2.4 甲狀腺激素的相對(duì)或絕對(duì)低效應(yīng)，使得促成骨類激素(如生長(zhǎng)激素、性激素等)分泌紊亂，影響骨代謝

甲狀腺激素缺乏，對(duì)GF刺激減弱，使得GF夜間分泌減少[10]，骨骼發(fā)育減慢。此外，胰島素生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)缺乏，以及機(jī)體對(duì)胰島素生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)的應(yīng)答下降，導(dǎo)致骨祖細(xì)胞生成減少，骨細(xì)胞的分化與增殖障礙。

2.5 性腺激素(雄激素、雌激素)與骨質(zhì)疏松癥

雄激素一方面能直接作用于成骨細(xì)胞的雄激素受體產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)；另一方面需經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に卦僮饔糜诖萍に厥荏w。雄性激素缺乏使調(diào)控骨量代謝的細(xì)胞因子平衡紊亂，是導(dǎo)致男性骨形成降低和骨量丟失的原因之一。 研究表明[11]，前列腺癌患者接受去勢(shì)治療后，體內(nèi)睪酮水平迅速下降，同時(shí)睪酮可在芳香化酶作用下，氧化脫去自身的19-甲基，使A環(huán)芳香化(反應(yīng)以后增加了苯環(huán))，轉(zhuǎn)變成C18雌激素(雌酮和雌二醇)。因此，去勢(shì)治療也減少了雌二醇水平，最終出現(xiàn)性功能障礙，激素代謝紊亂，骨質(zhì)疏松癥等一系列臨床癥狀。

雌激素可與成骨細(xì)胞中雌激素受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。較低的雌激素水平促使成骨細(xì)胞分泌BGP數(shù)量減少，而刺激破骨細(xì)胞對(duì)I型膠原交聯(lián)氨基末端肽(pyridinoline cross-linked N-telopeptides of Type I collagen,NTx)分泌增多，最終導(dǎo)致骨吸收與骨形成動(dòng)態(tài)機(jī)制失衡，發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥。性腺激素水平低下還可通過(guò)激活I(lǐng)L-6等[12]炎癥因子刺激破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)骨吸收。其亦能通過(guò)降低CT水平，增加骨組織對(duì)甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)的敏感性等多種途徑，協(xié)同導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加，增強(qiáng)骨吸收速率，骨丟失加快。

甲狀腺激素還可與PTH、1,25(OH)2D3等多種因子協(xié)同調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)鈣、磷動(dòng)態(tài)平衡，控制骨骼的吸收與形成。但也有學(xué)者[13]在對(duì)比患有甲狀腺功能減退癥與甲狀腺功能亢進(jìn)癥的絕經(jīng)期前婦女骨代謝及骨密度指標(biāo)變化的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者骨代謝及骨密度6個(gè)月后均明顯降低，但甲狀腺功能減退癥患者與正常對(duì)照組女性相比，骨代謝指標(biāo)與腰椎及股骨頸部位骨密度沒(méi)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 甲狀腺功能減退致骨質(zhì)疏松癥的治療

對(duì)于甲狀腺功能減退致骨質(zhì)疏松癥的治療，臨床常包括化學(xué)藥物和中醫(yī)中藥療法。

3.1 補(bǔ)充鈣劑與維生素D

補(bǔ)充鈣劑是針對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療辦法中最基礎(chǔ)的一類，補(bǔ)充足夠的鈣可以糾正機(jī)體內(nèi)失衡的骨吸收和骨形成過(guò)程，彌補(bǔ)負(fù)鈣機(jī)制，從而提高骨鈣儲(chǔ)備。鈣劑吸收入血還依據(jù)維生素D的調(diào)節(jié)，維生素D能促進(jìn)鈣劑的吸收與利用，因此臨床用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，二者一般聯(lián)合應(yīng)用。但目前亦有活性維生素D3治療骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致肝損害的散在報(bào)道[14,15]。

3.2 促甲狀腺素(TSH)替代療法

TSH替代療法是目前較為常用的特異性治療甲狀腺功能減退致骨質(zhì)疏松癥的方法之一，Abe等[16]與 Novack等認(rèn)為，TSH 是骨重建過(guò)程一種負(fù)性調(diào)節(jié)激素：既抑制成骨細(xì)胞形成又抑制破骨細(xì)胞分化，但Schneider 等[17]研究表明，采用左旋甲狀腺素(levothyroxine,L-T4)治療可促進(jìn)骨密度降低。包曉都等[18]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用甲狀腺癌切除術(shù)后伴骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)用L-T4可以顯著提升患者骨密度水平。黃婧等[19]發(fā)現(xiàn)L-T4替代治療可使甲減組大鼠TSH恢復(fù)至正常水平,骨代謝指標(biāo)和血脂也相應(yīng)恢復(fù)。

3.3 中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)理論認(rèn)為: “腎為先天之本，主骨生髓，腎虛則骨枯髓削；脾為后天之本，主運(yùn)化氣血，充養(yǎng)四肢百骸，脾虛則氣血乏源筋骨失養(yǎng)，脾腎同病，發(fā)于筋骨，終致骨痿(骨質(zhì)疏松癥)”[20]。骨質(zhì)疏松癥病機(jī)多屬本虛標(biāo)實(shí)，以虛為主，血瘀相兼，病位多責(zé)之于腎，與肝、脾等多個(gè)臟腑相關(guān)；治法主要以補(bǔ)益肝腎、健脾活血，使腎充則髓足，髓足則骨堅(jiān)。處方用藥中，臨床多于六味地黃丸、左歸丸、虎潛丸[21]等經(jīng)典方劑基礎(chǔ)上加減化裁。如孫同郊等[22]運(yùn)動(dòng)雞血藤、木瓜等宣痹通絡(luò)在治療骨質(zhì)疏松癥方面都取得良好療效；而武密山等[23]在運(yùn)用補(bǔ)腎方藥治療腎虛型大鼠發(fā)現(xiàn)其能提高促甲狀腺釋放激素、雌激素等水平，進(jìn)一步提高骨密度。

中醫(yī)中藥療法治療骨質(zhì)疏松癥在臨床中已取得較好的療效，但由于病機(jī)復(fù)雜，中藥處方種類繁多，用藥含量標(biāo)準(zhǔn)不一，個(gè)性化較強(qiáng)，且較為缺乏大樣本的流行病學(xué)資料證實(shí)，目前的研究多以藥效學(xué)為主，對(duì)于方藥具體的作用機(jī)制尚不明確。

4 小結(jié)

骨質(zhì)疏松癥隨著日漸提高的人均壽命和醫(yī)療水平愈加受到廣泛關(guān)注，甲狀腺激素的分泌、調(diào)控與機(jī)體鈣磷代謝，骨密度等息息相關(guān)，目前對(duì)甲狀腺功能減退引起骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制尚有待進(jìn)一步印證，但可以肯定的是，深入探討甲狀腺激素減退對(duì)骨吸收及骨礦化的作用原理，無(wú)疑會(huì)為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診治提供新的思路與方向。