骨疏康膠囊治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

楊亞珊 羅云霞 竺紅

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風(fēng)濕科，銀川 750004

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。其中糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥(Glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP)是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因，也是繼絕經(jīng)后和老年性骨質(zhì)疏松癥之后最常見的骨質(zhì)疏松癥[2]。相對(duì)于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，GIOP患者具有更高的骨折風(fēng)險(xiǎn)[3]。在治療這類患者原發(fā)疾病的同時(shí)，采取有效措施防治骨質(zhì)疏松，增加骨密度，減少骨折的發(fā)生，緩解患者骨痛癥狀，已經(jīng)成為臨床工作的重點(diǎn)。本研究通過對(duì)試驗(yàn)組GIOP患者采用骨疏康膠囊(0.32 g×24粒，遼寧康辰藥業(yè)有限公司)聯(lián)合阿法骨化醇軟膠囊(0.5 μg×20粒)、碳酸鈣D3片(500 mg/200IU×36片)進(jìn)行治療，觀察其骨密度及其相關(guān)骨代謝指標(biāo)的改變，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，選取寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院門診及住院確診的風(fēng)濕性疾病并GIOP患者80例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組40例，對(duì)照組40例。試驗(yàn)組男性7例，女性33例；年齡22～78歲，平均55.03±15.00歲。對(duì)照組男性17例，女性23例，年齡17～79歲，平均年齡51.60±12.82歲。其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者43例，原發(fā)性干燥綜合征患者 3例，強(qiáng)直性脊柱炎患者5例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者 25例，白塞病患者3例，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者 1例。上述所有患者均使用糖波質(zhì)激素治療大于3個(gè)月，并確診為骨質(zhì)疏松癥。本研究中所有病例均隨訪12個(gè)月，無失訪病例，對(duì)測(cè)評(píng)的工作人員采取盲法，隨機(jī)方法采用區(qū)組隨機(jī)化方法。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)風(fēng)濕類疾病患者，使用糖皮質(zhì)激素治療超過3個(gè)月；(2)有自主行為能力，無行動(dòng)受限；(3)無脊柱側(cè)凸或者后凸畸形；(4)腰椎或髖部雙能X線骨密度檢測(cè)T≤-2.5，符合2011年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南[1]；(5)門診隨訪，能夠按時(shí)隨診者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者；(2)肝、腎等慢性疾患和內(nèi)分泌疾患：垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的疾病(亢進(jìn)或減退)等病史；(3)半年內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦血管意外者，患有腫瘤或者肝炎、結(jié)核等傳染病史；(4)半年內(nèi)曾服用影響骨代謝的藥物者；(5)脊椎后凸及側(cè)凸畸形者；(6)正在參與影響本研究結(jié)果評(píng)價(jià)的其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 分組及治療方法

將所有患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各40 例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。兩組均采用常規(guī)治療，包括健康教育，給予富含鈣、低鹽和適量?jī)?yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的均衡膳食，適當(dāng)進(jìn)行戶外活動(dòng)和日照，避免嗜煙酗酒，補(bǔ)充鈣劑和維生素 D，骨痛明顯者給予適量非甾體抗炎藥等治療。對(duì)照組口服阿爾法骨化醇軟膠囊，0.5 μg/次，1次/天，碳酸鈣D3片 1片/次，2次/天，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服骨疏康膠囊，4粒/次，2次/天。兩組均連續(xù)觀察12個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

骨密度(Bone mineral density，BMD)檢測(cè)采用法國(guó)邁迪公司生產(chǎn)的雙能 X 線骨密度測(cè)定儀(DEXA)，型號(hào)：OSTEOCORE2。分別于治療前、治療 12 個(gè)月時(shí)測(cè)定受檢者腰椎 (L1-4) 和髖部 (股骨頸、大轉(zhuǎn)子、全髖)的骨密度及血清鈣、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、骨鈣素(Osteocalcin，OC)、25-羥維生素D(25- hydroxy vitamin D，25- (OH) D)、I型前膠原N端前肽(N-terminal propeptide of type I precollagen，PINP)。

1.6 不良反應(yīng)

觀察并記錄兩組患者出現(xiàn)血象異常、肝功異常(ALT、AST增高)、腎功異常(血肌酐、尿素增高)、惡心嘔吐、尿路及呼吸道感染等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組與對(duì)照組BMD比較

試驗(yàn)組腰椎(L1～4)、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、全髖的BMD均較對(duì)照組升高，與治療前相比明顯升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后BMD在試驗(yàn)組和對(duì)照組的比較±s，n=40)Table 1 Comparison of BMD before and after treatment in the experimental group and the control group (±s，n=40)

2.2 試驗(yàn)組和對(duì)照組OC、血清鈣、ALP、25-(OH)D、PINP比較

試驗(yàn)組血清鈣治療前后無明顯變化(P>0.05)，OC、ALP降低，25- (OH) D、PINP升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組比較，血清鈣與OC無明顯變化(P>0.05)，ALP降低，25- (OH) D、PINP升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前與治療后血清學(xué)指標(biāo)在試驗(yàn)組與對(duì)照組比較±s，n=40)Table 2 Comparison of serum indexes before and after treatment in the experimental group and the control group (±s，n=40)

2.3 不良反應(yīng)

兩組治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于疾病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病[17]。其中很多藥物均可影響骨代謝，如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥、選擇性 5-HT 再攝取抑制劑、抗驚厥藥、袢利尿藥、肝素、口服抗凝血?jiǎng)?，以及質(zhì)子泵抑制劑等[18]，而GIOP在藥物導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥中最為常見。糖皮質(zhì)激素 (Glucocorticoids，GCs) 廣泛應(yīng)用于免疫系統(tǒng)疾病的治療，由于長(zhǎng)期大劑量 GCs應(yīng)用所致的不良反應(yīng)如感染擴(kuò)散、代謝紊亂、肌肉骨骼病變等近年來不斷受到重視，其中骨質(zhì)疏松為其最嚴(yán)重的副作用之一。文獻(xiàn)報(bào)道[19]，GIOP 的風(fēng)險(xiǎn)因素與一般骨質(zhì)疏松不同，具有以下顯著特點(diǎn)：1)老年人；2)使用時(shí)間長(zhǎng)于3個(gè)月；3)骨質(zhì)疏松家族史；4)低鈣飲食和維生素D缺乏。研究表明，有30%～50%的長(zhǎng)期接受GCs治療的患者會(huì)發(fā)生骨折[5]。GIOP的骨丟失分兩期，在第1年內(nèi)，BMD降低6%～12%，隨后每年緩慢減少3%。在最初3個(gè)月的治療中，特別是在骨密度明顯降低之前，骨折風(fēng)險(xiǎn)增高達(dá)75%。GCs明顯好發(fā)于富含骨松質(zhì)的部位，如腰椎，在一項(xiàng)對(duì)患各種疾病的患者接受GCs治療的隊(duì)列研究表明，10 mg/d潑尼松持續(xù)治療超過90天，與增加7倍髖部骨折和17倍椎骨骨折相關(guān)[6]。小劑量使用激素，患者骨密度也會(huì)明顯下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增高[7]。GCs對(duì)骨骼的作用呈時(shí)間和劑量依賴性，沒有安全劑量及性別差異。停用GCs后，在不合并其他致骨丟失原因時(shí)，一般BMD不再繼續(xù)下降，并可以在停藥后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)恢復(fù)至基線水平[19]。

GIOP的病理生理機(jī)制復(fù)雜，有研究認(rèn)為，GCs對(duì)骨骼的不良影響是直接作用于成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，減少成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的產(chǎn)生，增加成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡，延長(zhǎng)破骨細(xì)胞的壽命。這項(xiàng)證據(jù)來自于一系列的轉(zhuǎn)基因小鼠過表達(dá)11β-HSD2滅活酶的實(shí)驗(yàn)中[9]。Hakeda[4]研究也表明在GIOP患者中，破骨細(xì)胞生成減少，但其活性明顯增強(qiáng)及生存期明顯延長(zhǎng)。GCs也通過增強(qiáng)對(duì)骨形成非常重要的Wnt信號(hào)通路拮抗物(Dickkopf-1)的表達(dá)[10]及激活糖原合成酶激酶3β[20]、抑制骨形成蛋白和小牛相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2、多個(gè)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化所必需的因子，而間接作用于成骨細(xì)胞的生產(chǎn)。Yu W[10]等人最新研究表明神經(jīng)肽Y1受體能夠通過ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的小鼠成骨細(xì)胞分化的抑制。綜上，使用 GCs 的患者進(jìn)行有效的預(yù)防和早期藥物干預(yù)顯得尤為重要。同時(shí)SFR[21](French Society of Rheumatology)、IOF[22](International Osteoporosis Foundation)、ACR[23](American College of Rheumatology)等相關(guān)指南都指出長(zhǎng)期服用GCs者需通過DEXA監(jiān)測(cè) BMD，并將鈣和維生素D作為一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)用藥。

骨生化標(biāo)志物可反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。其中能反映骨代謝轉(zhuǎn)換的指標(biāo)稱為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(Bone turnover markers,BTMs)。BTMs包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物，PINP、骨特異性堿性磷酸酶(Bone-specific alkaline phosphatase，BALP)、骨鈣素(OC)均屬于骨形成標(biāo)志物。成骨細(xì)胞中含有大的I型前膠原，骨形成時(shí)I型前膠原被分泌到細(xì)胞外，裂解為PINP、I型膠原羧基端前肽PICP和I型膠原3個(gè)片段，因此PINP可以反應(yīng)骨形成水平。骨礦化過程中，成骨細(xì)胞分泌BALP，BALP是總堿性磷酸酶的重要部分，當(dāng)BALP升高時(shí)，血清總堿性磷酸酶也相應(yīng)升高，當(dāng)肝功能正常時(shí)，肝臟和骨骼來源的堿性磷酸酶各占血液總堿性磷酸酶的一半，因此血清堿性磷酸酶受肝功能的影響。OC是骨機(jī)制中含量最豐富和骨形成過程產(chǎn)生較晚的標(biāo)志物，由成骨細(xì)胞合成類骨質(zhì)時(shí)釋放到細(xì)胞外基質(zhì)，其中一小部分進(jìn)入血液循環(huán)，其中作用尚不清楚，可能與影響類骨質(zhì)礦化并在骨重建過程中起負(fù)反饋?zhàn)饔糜嘘P(guān)。破骨細(xì)胞骨吸收時(shí)OC也會(huì)增高，因此OC除了反應(yīng)骨形成狀態(tài)外，更代表骨轉(zhuǎn)換水平的綜合狀態(tài)[8]。本研究結(jié)果顯示，在骨代謝指標(biāo)中，試驗(yàn)組血清鈣治療前后無明顯變化(P>0.05)，OC、ALP降低，25-(OH)D、PINP升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組比較，血清鈣與OC無明顯變化(P>0.05)，ALP降低，25-(OH)D、PINP升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。綜上，提示骨疏康膠囊與阿法骨化醇及鈣劑聯(lián)合應(yīng)用可以改善相關(guān)的骨代謝指標(biāo)，降低骨轉(zhuǎn)化。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎藏精”，腎所藏之精氣是維持機(jī)體生命活動(dòng)的根本物質(zhì)基礎(chǔ)。骨骼正常機(jī)能的發(fā)揮也離不開腎精的“生髓養(yǎng)骨”作用，即“腎主骨”。所以，骨質(zhì)疏松作為代謝性骨病，腎虛是其發(fā)病的主要病機(jī)。糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生的骨骼副作用，屬于中醫(yī)學(xué)的“藥邪”傷腎，致腎精損傷、骨失所養(yǎng)而引發(fā)的骨質(zhì)疏松。以補(bǔ)腎為主防止GIOP的療效也得到大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐的證實(shí)[11,13]。骨疏康為臨床較常用的用于治療腎虛兼血?dú)獠蛔闼碌脑l(fā)性骨質(zhì)疏松癥的中藥制劑，其主要成分為熟地黃、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、黃芪、丹參等，具有補(bǔ)腎填精壯骨、益氣活血化瘀的作用。有研究表明，骨疏康膠囊能夠有效提高去卵巢大鼠體內(nèi)的雌激素水平，改善雌激素受體水平，發(fā)揮了類雌激素的效果，從而改善了骨代謝，增加骨密度[24]。張倚的骨疏康膠囊對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨密度的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)[16]。同時(shí)大量的臨床試驗(yàn)表明骨疏康可抑制骨吸收，減緩骨量丟失，提高骨密度，能有效地防治骨質(zhì)疏松癥。如從飛、劉建等研究觀察了疏康膠囊聯(lián)合骨化三醇和阿侖膦酸鈉與對(duì)照組使用骨化三醇和阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥6個(gè)月，顯著提高了腰椎及全髖部的骨密度[14]。黃莉等關(guān)于骨疏康治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥隨機(jī)對(duì)照臨床研究Meta分析中顯示，骨疏康可提高原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的骨密度、改善骨痛情況，且在維持正常血鈣水平方面優(yōu)于其他抗骨質(zhì)疏松藥[15]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于GIOP患者，試驗(yàn)組腰椎(L1～4)、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、全髖的骨密度均較對(duì)照組升高，與治療前相比明顯升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示骨疏康膠囊與阿法骨化醇及鈣劑聯(lián)合應(yīng)用可以提高GIOP患者骨密度，與上述研究結(jié)果相一致。

綜上所述，骨疏康膠囊與阿法骨化醇及鈣劑聯(lián)合應(yīng)用可明顯增高 GIOP患者的骨密度，并且能降低骨轉(zhuǎn)換。