睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)調(diào)控StAR影響睪酮合成因素的研究進(jìn)展

董偉航孫大林綜述 金保方吳萍審校

1. 青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院（西寧 810001）；2. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合男科

·綜述·

睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)調(diào)控StAR影響睪酮合成因素的研究進(jìn)展

董偉航1孫大林2綜述 金保方2吳萍1審校

1. 青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院（西寧 810001）；2. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合男科

StAR（steroidogenic acute regulatory）是睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig cells）內(nèi)促進(jìn)膽固醇作為睪酮合成前體從線粒體外膜轉(zhuǎn)運至內(nèi)膜的關(guān)鍵因子[1,2]，膽固醇在StAR的調(diào)控下通過線粒體外膜TSPO（translocator protein）與VDAC1（voltage-dependent anion channel 1）進(jìn)入線粒體內(nèi)膜，再經(jīng)CYP11A1（cytochrome P450 family 11 subfamily A member 1）裂解其側(cè)鏈成為孕烯醇酮，孕烯醇酮經(jīng)線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的3βHSD（3β-hydroxysteroid dehydrogenase）轉(zhuǎn)化為孕酮，孕酮在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)被CYP17A1（cytochrome P450 steroid 17-α-monooxygenase）轉(zhuǎn)化為脫氫表雄酮最后經(jīng)17-βHSD代謝為睪酮[3]。本文從睪丸間質(zhì)細(xì)胞膽固醇來源開始，以cAMP-PKA、Notch、ERK1/2、PI3K-AKt信號通路，非編碼RNA及其他StAR影響因素展開綜述，意在為今后國內(nèi)睪丸類固醇合成實驗研究提供思路與參照。

一、脂滴與睪丸間質(zhì)細(xì)胞

與在脂肪細(xì)胞中占滿幾乎整個細(xì)胞容積并作為能量倉庫的脂滴不同，睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的脂滴以小體積貯存形式短暫存在，其利用受黃體生成素誘導(dǎo)的類固醇合成過程調(diào)節(jié)[4]。脂滴內(nèi)有一個被單層磷脂包圍的膽固醇脂（cholesteryl ester，CE）核心，磷脂單層嵌有相關(guān)蛋白（PLINs、CIDEs、lipases、SNAREs、vimentin、Rabs、VDACs及一些類固醇生成酶）。間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的膽固醇優(yōu)先來源于受激素刺激而從脂滴分離的游離膽固醇，而HSL（hormone sensitive lipase）是將膽固醇酯轉(zhuǎn)換成游離膽固醇的主要中性膽固醇酯酶。通過HSL與vimentin及StAR的相互作用，游離膽固醇被轉(zhuǎn)運到線粒體用于類固醇激素的合成[5]。

二、StAR相關(guān)通路及相關(guān)因子

（一）cAMP-PKA通路

cAMP-PKA通路是包括類固醇合成在內(nèi)多種生理進(jìn)程的調(diào)控者。

細(xì)胞內(nèi)cAMP（3',5'-cyclicadenosine monophosphate）濃度受LH/CG受體LHCGR（the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor）、ACs（adenylyl cyclases）與PDEs（cyclic nucleotide phosphodiesterases）調(diào)控，LH與LHCGR結(jié)合促使ACs將ATP轉(zhuǎn)換成cAMP，cAMP將其下游效應(yīng)器PKA（protein kinase A）磷酸化并激活Creb（cyclic AMP-responsive element-binding protein），進(jìn)而誘導(dǎo)StAR與CYP（cytochrome P450）家族表達(dá)以促進(jìn)類固醇合成；而PDE4與PDE8抑制cAMP對PKA的磷酸化作用。PKA還可磷酸化PLIN1、StAR與HSL以促進(jìn)CEs水解[6]。

Nur77由Nr4a1基因表達(dá)，是孤核受體超家族中的一個轉(zhuǎn)錄因子，其作為端點效應(yīng)器作用于PKA信號通路上促進(jìn)StAR表達(dá)乃至類固醇合成[7]。本研究小組前期實驗已證實，用AD-siNur77阻斷Nur77后，StAR與3βHSD的表達(dá)明顯下降[8]。而另有研究證實20αHSD（20a-hydroxysteroid dehydrogenase）、3βHSD、P450c17與StAR的表達(dá)均受Nur77調(diào)控，而Nur77基因表達(dá)受ERα（estrogen receptor α）抑制[9]。

ARR19（androgen receptor corepressor-19kDa）是趨化因子與跨膜4超家族間的調(diào)節(jié)蛋白，ARR19基因在睪丸中大量編碼一種19kDa的富含亮氨酸的疏水性蛋白（前列腺亦有適度表達(dá)）。ARR19在間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育早期階段高表達(dá)之后逐步減少，ARR19的表達(dá)通過GATA-1轉(zhuǎn)錄因子及cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白受LH-cAMP調(diào)控。ARR19作為抗類固醇生成因子，通過抑制Nur77誘導(dǎo)的類固醇生成酶基因的表達(dá)從而抑制睪丸類固醇合成。以腺病毒轉(zhuǎn)染小鼠睪丸使ARR19過表達(dá)，可使小鼠睪丸與前列腺縮小，但精囊大小無明顯變化。ARR19還可通過減少3βHSD、 P450c17（CYP17A1）及StAR的表達(dá)并抑制孕酮及睪酮分泌[10]。

有研究認(rèn)為視黃酸亦在cAMP-PKA通路上起重要作用，視黃酸作用于RXR（retinoid X receptor）、LXR（liver X receptor）乃至RAR（retinoic acid receptor），促進(jìn)cAMP-PKA磷酸化Creb，進(jìn)而活化HSL、LXR與SREBP-1c（sterol regulatory element-binding protein-1c）以促進(jìn)StAR轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[11]。

（二）Notch通路

Notch基因可在睪丸及睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，在生殖腺發(fā)生過程中，Notch信號通路可調(diào)節(jié)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分化——抑制其通路可增加睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量；反之則減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，過表達(dá)或沉默Notch都會引起睪丸畸形以及生殖細(xì)胞缺乏[12]。

NOTCHICD（the Notch intracellular domain）在輔因子RBPJK的作用下黏附于胞核DNA上從而激活其下游因子HES與HEY，其中HEY能與GATA組成復(fù)合體抑制諸如ANF、MHC及MIS等基因的表達(dá)。類固醇合成途徑受SF1上調(diào)、Dax1下調(diào)，Notch信號通路可抑制SF1并增強(qiáng)Dax1的轉(zhuǎn)錄以抑制類固醇合成；GATA4在間質(zhì)及顆粒細(xì)胞內(nèi)都有表達(dá)，是類固醇合成途徑基因（SF1、Cyp19a1、StAR、Hsd3b1、Hsd3b2及Cyp11A1）的正向調(diào)控者，而Notch可抑制GATA4介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄[12]。

SF1（steroidogenic factor 1，Ad4BP or Nr5a1）屬于腎上腺與性腺核受體家族，其功能主要作用于腎上腺及丘腦-垂體-性腺軸。SF1敲除后，成年小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞成熟相關(guān)基因Sult1e1（estrogen sulfotransferase）、Vcam1（vascular celladhesion molecule I）與Hsd3b6（hydroxy-delta-5-steroiddehydrogenase, 3 beta- and steroid deltaisomerase 6）的轉(zhuǎn)錄完全阻斷[13]，睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，StAR及CYP11A1表達(dá)顯著減少（敲除兩者之一亦表現(xiàn)為脂質(zhì)堆積，同時敲除效果疊加），游離膽固醇的顯著增加而雄激素明顯降低[14]。

Dax1(dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia congenita (AHC) and critical region on the X chromosome gene1)由Nr0a1基因表達(dá)，亦屬于孤核受體超家族，它可以抑制SF1表達(dá)乃至類固醇合成[15]。

GATA轉(zhuǎn)錄因子是一鋅指結(jié)構(gòu)蛋白，GATA1/4/6主要在胚胎期于睪丸支持細(xì)胞（Sertoli cells）與睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，其中GATA4在睪丸的主要靶基因為性別決定基因Sry、Sox9、Dmrt1，肽激素分泌基因Inha、Inhb、Amh，促性腺激素信號通路基因Fshr、Lhcgr，類固醇激素的合成基因StAR、Cyp11a1、Cyp17a1，以及細(xì)胞間作用基因Clmp、Cldn11、Cx30.2。在睪丸支持細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞中，GATA-4可與SF1、LRH1（liver receptor homolog 1，NR5A2）、FOG1、FOG2協(xié)同作用[16]。

Wt1（the Wilms' tumor suppressor gene）編碼一鋅指結(jié)構(gòu)核轉(zhuǎn)錄因子，Wt1直接沉默SF1啟動子從而抑制SF1表達(dá)，而敲除Wt1則SF1表達(dá)上調(diào)且睪丸支持細(xì)胞與顆粒細(xì)胞的分化被阻斷，相應(yīng)的多數(shù)生殖嵴細(xì)胞分化為類固醇合成細(xì)胞（睪丸間質(zhì)細(xì)胞與膜-間隙細(xì)胞）[17]。

（三）ERK1/2通路

ERK1/2（extracellular regulated protein kinases）是MAPK（mitogen-activated protein kinase）的亞族，本身包含在MAP3K-MEK-MAPK三級激酶通路中。

ERK1/2通路參與調(diào)節(jié)睪丸間質(zhì)細(xì)胞類固醇合成，其本身受LH與LHR調(diào)控，抑制ERK1/2則cAMP誘導(dǎo)的類固醇合成受阻，敲除睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)MEK1/2，StAR、HSD3B6、CYP17A1與Hsd17b3表達(dá)下降，Nr0a1表達(dá)上升，睪酮分泌下降但Creb1、Nr4a1與Nr5a1表達(dá)上升[18]。ERK1/2磷酸化后才具有相應(yīng)活性，MKP-1抑制MAPK的磷酸化，黃體生成素與cAMP可促進(jìn)ERK1/2的磷酸化并誘導(dǎo)MKP-1（MAPK phosphatase-1）的分泌。通過過表達(dá)與敲除MKP-1，發(fā)現(xiàn)上調(diào)MKP-1可減少8Br-cAMP與hCG對ERK1/2磷酸化的促進(jìn)作用并減少StAR的蛋白表達(dá)乃至睪酮合成。而藥物抑制ERK1/2活性則cAMP對Nr4a1信使水平以及啟動子活性的提升作用亦降低。MKP-1亦可受應(yīng)激誘導(dǎo)分泌[19]。

AMPK（adenosine 5'-monophosphate-Activated protein kinase）即AMP蛋白激酶，屬能量調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶。一組實驗認(rèn)為AMPK可激活睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)睪酮分泌，并可通過抑制ERK1/2的磷酸化以上調(diào)3β-HSD、p450scc及StAR的蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞睪酮分泌[20]。但另一組實驗結(jié)果顯示，活化的AMPK通過下調(diào)StAR與Nr4a1明顯抑制cAMP誘導(dǎo)的類固醇合成，但卻對SF1蛋白水平無影響[21]。

Annexin A5作為膜聯(lián)蛋白家族成員，其在睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)也有表達(dá)。Annexin A5在睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可上調(diào) StAR、P450scc、3β-HSD與17β-HSD的表達(dá)和睪酮分泌，實驗發(fā)現(xiàn)ERK1/2通路在Annexin A5加入后被激活，而抑制ERK1/2通路則Annexin A5的上調(diào)作用被阻斷[22]。

炎性壞死因子TNF-α（tumor necrosis factor alpha）亦被發(fā)現(xiàn)在睪丸間質(zhì)細(xì)胞類固醇合成中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，它通過JNK-ERK通路磷酸化并激活Dax1，同時下調(diào)StAR、3βHSD與17βHSD的表達(dá)以進(jìn)一步抑制睪酮合成[23]。

（四）PI3K-AKt通路

PI3K-AKt通路在以往的研究中主要以抗細(xì)胞凋亡為主，但近幾年的實驗研究提示PI3K-AKt通路調(diào)控睪酮分泌的機(jī)制或與StAR相關(guān)。

FGF9（f broblast growth factor 9）在性腺發(fā)育過程中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)FGF9可以通過Ras-MAPK及PI3K通路上調(diào)睪酮分泌，并可進(jìn)一步激活JNK、p38、ERK1/2以及AKt通路[24]。

Foxo（forkhead box class O）是應(yīng)激、衰老、發(fā)育、胰島素敏感性相關(guān)蛋白，PI3K磷酸化AKT進(jìn)而磷酸化Foxo3的Ser24、Thr32、Ser56三個殘端以促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。黃體生成素處理的R2C細(xì)胞（間質(zhì)細(xì)胞系），F(xiàn)oxo3磷酸化增加；PIK3敲除后，F(xiàn)oxo3對應(yīng)磷酸化減少。當(dāng)Foxo3過表達(dá)時，睪酮及StAR蛋白表達(dá)減少；而將Foxo3及一個StAR啟動子同時轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞（外源基因研究細(xì)胞系），發(fā)現(xiàn)Foxo3可抑制StAR啟動子活性[25]。

H2R（histamine H2 receptor）屬于G蛋白偶聯(lián)家族，一般認(rèn)為其與細(xì)胞的增殖與分化相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)H2R可抑制間質(zhì)細(xì)胞PI3K-Akt通路并激活ERK通路，刺激腺苷酸環(huán)化酶上調(diào)cAMP乃至PKA的表達(dá)[26]。而cAMP-PKA通路上調(diào)StAR的表達(dá)，暗示H2R促進(jìn)StAR分泌的可能。

三、非編碼RNA

非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）中存在著影響StAR活性的因子，已有實驗證實部分miRNAs與睪丸間質(zhì)細(xì)胞激素調(diào)節(jié)相關(guān)[27]。

如前面所述，vimentin與StAR共同參與游離膽固醇轉(zhuǎn)運。mi-RNA 200c可以抑制vimentin的表達(dá)。以10-7M MBP（mono-butyl phthalate）處理睪丸間質(zhì)細(xì)胞，StAR與vimentin表達(dá)均上升；而過表達(dá)mi-RNA 200c，睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)孕酮分泌減少；沉默vimentin，孕酮分泌亦減少[28]。該實驗提示mi-RNA 200c或可抑制StAR的表達(dá)。

長鏈非編碼RNA（IncRNA）H19屬于一個高度保守的印記基因簇，H19作為miRNA let-7的分子海綿，可下調(diào)let-7的活性。實驗證實過表達(dá)H19能上調(diào)StAR的蛋白水平，且StAR mRNA的3'UTR段有l(wèi)et-7結(jié)合位點，用let-7轉(zhuǎn)染小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞后StAR表達(dá)下降[29]。而RNA沉默蛋白Lin28a與Lin28b被發(fā)現(xiàn)可在小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，且兩者能與let-7前體結(jié)合以阻斷l(xiāng)et-7成熟[30]，尚未證實Lin28可否通過下調(diào)let-7以上調(diào)StAR的表達(dá)。

實驗發(fā)現(xiàn)miRNA mi R-140-5p與mi R-140-3p抑制睪丸間質(zhì)細(xì)胞分化，mi R-140-5p/mi R-140-3p敲除小鼠與Notch敲除小鼠在睪丸間質(zhì)細(xì)胞分化程度上極為相似[31]，提示mi R-140-5p/mi R-140-3p影響Notch通路進(jìn)而調(diào)控StAR的可能。

四、其他影響因素

已有研究表明鋅（Zn）是男性生殖必需的微量元素。在CD-1小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞中，ZnT7（Zn transporter 7）與StAR協(xié)同表達(dá)。缺鋅飲食小鼠ZnT7表達(dá)下調(diào)，而P450scc與3βHSD的分泌降低，血清睪酮水平下降；ZnT7基因靜默的hCG刺激下的睪丸間質(zhì)細(xì)胞其StAR、P450scc及3βHSD表達(dá)均下降，孕酮表達(dá)亦降低[32]。

ALPK1（alpha-kinase 1）在小鼠睪丸表達(dá)豐富，已知睪酮能降低炎性細(xì)胞因子與黏附分子的表達(dá)以達(dá)到抗炎效果。ALPK1轉(zhuǎn)基因小鼠睪丸與血清睪酮含量均降低，而降低內(nèi)源性ALPK1則能提高TM3間質(zhì)細(xì)胞系睪酮水平及上調(diào)睪酮正向基因（P450scc、3βHSD、 P450C17、17βHSD、StAR及INSL3）的表達(dá)；反之則提高睪酮水平則TM3間質(zhì)與THP1單核細(xì)胞系的ALPK1表達(dá)下降，且炎性細(xì)胞因子亦伴隨減少。提高ALPK1水平還能拮抗睪酮在THP1細(xì)胞內(nèi)的作用。ALPK1還能增加TNFα與TGFβ的分泌，而睪酮拮抗其對TNFα與TGFβ的上調(diào)作用[33]。

Nesfatin-1是前體蛋白NUCB-2 N端的神經(jīng)肽，于雄性大鼠主要分布于下丘腦、腺垂體和睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。側(cè)腦室注射Nesfatin-1后，下丘腦GnRH、Kiss1，垂體FSHβ、LHβ和睪丸StAR的基因水平均明顯下降。青春期大鼠睪丸3βHSD、17βHSD、P450scc的基因水平顯著提升，但成年大鼠睪丸相應(yīng)基因水平與血清卵泡刺激素、黃體生成素與睪酮濃度明顯降低[34]。

糖尿病嚴(yán)重影響男性生殖。AGEs（advanced glycation end products）明顯抑制以hCG誘導(dǎo)的大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)睪酮的分泌，并明顯下調(diào)StAR、3βHSD和P450scc的蛋白與mRNA表達(dá)。抗氧化劑NAC（N-acetyl-L-cysteine）與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑TUDCA（tauroursodeoxycholic acid）可逆轉(zhuǎn)AGEs的抑制作用。AGEs處理的睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)ROS（reactive oxygen species）明顯上升，應(yīng)激相關(guān)蛋白CHOP（C/EBP homologous protein）與GRP78（glucose-regulated protein 78）的蛋白表達(dá)顯著上調(diào)?？芍狝GEs通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以抑制大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞睪酮分泌[35]。

肥胖狀態(tài)同時增加短期與長期肥胖大鼠的血清雌二醇（E2）和瘦素水平，抑制長期肥胖大鼠StAR和CYP11A1基因的表達(dá)并使長期肥胖大鼠睪丸內(nèi)睪酮保持在低水平狀態(tài)。此外，長期肥胖會降低睪丸間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)目，升高睪丸促炎脂肪細(xì)胞因子TNF-α水平并增加睪丸巨噬細(xì)胞數(shù)量?？芍L期肥胖可能誘發(fā)睪丸慢性炎癥并對睪丸間質(zhì)細(xì)胞類固醇激素合成造成負(fù)面影響[36]。

應(yīng)激（stress）可誘發(fā)腎上腺素與糖皮質(zhì)激素快速上升，并使睪酮分泌急速減少；但反復(fù)應(yīng)激刺激下，黃體生成素分泌雖然下降但睪酮分泌回升。腎上腺素受體(adrenergic receptors,ADRs)參與雄激素代謝，應(yīng)激可誘導(dǎo)睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)所有ADRs的表達(dá)提高，包括α1-ADRs，腎上腺素誘導(dǎo)的α1-ADRs能通過 PRKA、 ERK1/2和PI3K通路下調(diào)睪丸間質(zhì)細(xì)胞中Nur77的轉(zhuǎn)錄并上調(diào)Arr19及Dax1的轉(zhuǎn)錄。以IMO法（immobilization stress）制造應(yīng)激大鼠模型，部分模型鼠造模前睪丸注射哌唑嗪（prazosin阻斷α1-ADRs），發(fā)現(xiàn)α1-ADRs阻斷后，10×IMO大鼠睪酮回升，StAR的上升趨勢亦被阻斷，LHcgr轉(zhuǎn)錄減少，原本表達(dá)下降的Nur77轉(zhuǎn)錄升高，而原本上升的Arr19及Dax1表達(dá)下降[37]。

由松果體分泌的褪黑素（melatonin）是生物節(jié)律蛋白。研究褪黑素對松果體切除術(shù)后小鼠及其間質(zhì)細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)松果體切除術(shù)后小鼠血清睪酮含量上升，間質(zhì)細(xì)胞cAMP水平上升，Insl3、Per1、StAR、Hsd3b1/2、Nr4a1基因表達(dá)上升，ARR19基因表達(dá)下降，Per2節(jié)律表達(dá)消失，而在下丘腦-垂體水平Gnrh、Lhb及Mntr1a的表達(dá)提升；而加予褪黑素處理后，動物水平基因表達(dá)改變均恢復(fù)，但間質(zhì)細(xì)胞層面時鐘基因及類固醇生成基因無明顯變化[38]。

五、討論與展望

圍繞睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的StAR相關(guān)通路，cAMPPKA與Notch通路的研究已較為成熟，可以預(yù)見未來在這兩條通路上的實驗研究會繼續(xù)橫向縱深多元發(fā)展；ERK1/2通路實驗尚未明確ERK1/2與StAR及上游相關(guān)因子的作用機(jī)制，短期內(nèi)實驗仍應(yīng)以通路機(jī)制研究為主；PI3K-AKT通路研究剛剛起步，以現(xiàn)有實驗結(jié)果可預(yù)期其與StAR關(guān)系密切，可以適度橫向鋪展。圍繞睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)ncRNA調(diào)控StAR表達(dá)的研究雖少，但我們已能看到其中更深的研究價值。微量元素、炎性反應(yīng)、神經(jīng)調(diào)控、糖尿病、肥胖、應(yīng)激、生物節(jié)律，看似獨立的StAR影響因素亦可聯(lián)系起來，譬如應(yīng)激實驗就提示α1-ADRs可能作用在Nur77與StAR之間上調(diào)StAR轉(zhuǎn)錄而負(fù)反饋于Nur77，其與StAR抑制因子Arr19及Dax1間可能為拮抗關(guān)系；MKP-1亦可受應(yīng)激誘導(dǎo)，ERK1/2通路實驗的不穩(wěn)定結(jié)果是否能與應(yīng)激實驗聯(lián)系起來。以此類思考為出發(fā)點展開研究，不但可以為睪酮代謝異常、性功能障礙乃至男性不育癥等臨床研究提供實驗擴(kuò)展，更可為多病種之間的發(fā)病機(jī)制以及交叉機(jī)制的研究提供思路。

致謝：本課題由國家自然科學(xué)基金（編號：81403402；81473678）項目資助。

間質(zhì)細(xì)胞; 睪酮; StAR; 信號通路;非編碼RNA

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（2017-02-08收稿）

:10.3969/j.issn.1008-0848.2017.02.015

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