細(xì)胞自噬作用及其在相關(guān)疾病中的重要生理意義
—— 2016 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎解讀

牛超，金利泰

·綜述·

細(xì)胞自噬作用及其在相關(guān)疾病中的重要生理意義
—— 2016 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎解讀

牛超，金利泰

“自噬”的概念最早在 1963 年首先被提出，但受限于當(dāng)時的研究條件，人們對自噬的具體機制一直所知甚少。直至 20 世紀(jì) 90 年代早期，隨著大隅良典（Yoshinori Ohsumi）利用面包酵母定位了細(xì)胞自噬的關(guān)鍵基因并闡釋了酵母細(xì)胞自噬發(fā)生的機制，細(xì)胞自噬這一現(xiàn)象逐漸進入科學(xué)家們的視野并成為當(dāng)前生命科學(xué)最熱的研究領(lǐng)域。2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給了這位日本科學(xué)家，以表彰他在闡明細(xì)胞自噬的分子機制和生理功能上的開拓性研究。

1 細(xì)胞自噬的概念及分類

早在 20 世紀(jì) 50 年代，比利時科學(xué)家克里斯蒂安·德迪韋（Christian de Duve）就觀察到了細(xì)胞內(nèi)存在著一種日后被命名為自噬小體（autophagosome）的雙層膜囊狀結(jié)構(gòu)，并在 1963 年的溶酶體國際會議上，德迪韋首次使用了自噬這一合成詞來描述自噬小體與溶酶體結(jié)合進而降解胞內(nèi)“貨物（cargo）”的生理過程。

自噬一般被分為以下三種：①巨自噬（macroautophagy）：當(dāng)細(xì)胞接受自噬誘導(dǎo)信號（饑餓、生長因子、應(yīng)激以及自噬誘導(dǎo)劑如雷帕霉素刺激）后，在胞漿的某處形成一個小的雙層膜結(jié)構(gòu)，被稱為吞噬泡（phagophore）。隨著雙層膜不斷延展，并逐漸包裹細(xì)胞漿中受損的細(xì)胞器、錯誤折疊的蛋白質(zhì)等，形成自噬體（autophagosome），并最終與溶酶體融合形成自噬溶酶體（autophagolysosome），而自噬體及它所包裹的“貨物”也隨之被降解[1]。②微自噬（microautophagy）：細(xì)胞溶酶體膜主動包裹長壽命蛋白質(zhì)，并將其在溶酶體內(nèi)直接降解[2]。③分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy）：分子伴侶如熱應(yīng)激同源蛋白 70（heat shock cognate protein of 70 kD，HSC70）通過特異識別底物蛋白質(zhì)分子的特定氨基酸序列并形成分子伴侶-底物復(fù)合物，隨后與位于溶酶體膜上的受體如 Lamp2 結(jié)合后，底物去折疊，在另外一種分子伴侶介導(dǎo)下，底物在溶酶體膜轉(zhuǎn)位，進入溶酶體腔后被分解[3]。在人體內(nèi)以巨自噬最為常見，故本文將重點綜述調(diào)控巨自噬發(fā)生的分子機制及其在相關(guān)疾病中的重要角色。

2 大隅良典對自噬領(lǐng)域發(fā)展的巨大貢獻

2.1 酵母細(xì)胞中自噬現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)

盡管早在 19 世紀(jì) 60 年代，自噬就進入了人們的視野。但由于自噬過程本身的動態(tài)性以及復(fù)雜性，一直以來科學(xué)家們對自噬過程的觀察只能借助于電子顯微鏡，對調(diào)控自噬的具體信號通路及分子機制并不知曉。直到 19 世紀(jì)70 年代，大隅良典教授從美國回到東京大學(xué)，開始從事酵母液泡內(nèi)蛋白質(zhì)具體降解機制的研究。受限于酵母細(xì)胞本身的體積太小，而另一方面蛋白質(zhì)的降解是一個快速的過程，當(dāng)時的顯微技術(shù)不足以支撐酵母液泡內(nèi)蛋白質(zhì)降解機制的研究。因此，大隅良典教授無法證實自噬機制同樣存在于酵母液泡內(nèi)。基于此問題，大隅良典教授突破性地提出假如自噬過程最后的降解能被阻斷，那么自噬小體將會大量累積在酵母液泡中，而自噬現(xiàn)象將有可能被觀察到。到 19 世紀(jì)90 年代，大隅良典教授構(gòu)建了蛋白降解酶缺失的酵母突變株，并采用經(jīng)典的饑餓途徑誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生。實驗結(jié)果是令人振奮的，短時間內(nèi)液泡內(nèi)就累積了大量的無法被降解的自噬小體，這是自噬現(xiàn)象首次在酵母細(xì)胞中被揭示[4]。

2.2 自噬基因的發(fā)現(xiàn)

基于上述研究成果，大隅良典教授大膽設(shè)想，自噬過程一定是由一系列相關(guān)基因調(diào)控的，而如果其中某一關(guān)鍵基因發(fā)生突變，就將導(dǎo)致自噬過程不能順利進行，那么在酵母突變株中研究者們將在饑餓條件下觀察不到或觀察到遠(yuǎn)少于非突變株的自噬小體。因此，為了揭示調(diào)控酵母細(xì)胞自噬過程的一系列自噬相關(guān)基因，利用上述構(gòu)建的蛋白降解酶缺失的酵母突變株，大隅良典教授采用一種特定的化學(xué)物質(zhì)暴露酵母細(xì)胞，隨機誘發(fā)多種基因的突變，隨后同樣采用饑餓誘導(dǎo)自噬。經(jīng)過大范圍的遺傳篩選，在酵母自噬現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)一年內(nèi)，大隅良典教授就揭示并克隆出了第一個調(diào)控酵母自噬的關(guān)鍵基因，并將其命名為 Atg1（autophagy related gene 1）[5]，隨后越來越多的 Atg 基因被揭示。隨著對這些基因的克隆以及相關(guān)功能的研究，大隅良典教授發(fā)現(xiàn)這些基因在自噬發(fā)生的不同階段產(chǎn)生各自的關(guān)鍵作用，有的位于自噬信號的頂端，感知酵母細(xì)胞能量狀態(tài)的改變；有的位于自噬小體的形成階段，促進自噬小體對酵母細(xì)胞內(nèi)“貨物”的包裹；有的則與自噬小體的膜狀結(jié)構(gòu)相關(guān)。大隅良典教授對于一系列自噬相關(guān)基因的闡明，揭示了酵母細(xì)胞循環(huán)利用自身物質(zhì)的基本生理過程，為后人的研究奠定了堅實的分子理論基礎(chǔ)。

2.3 自噬領(lǐng)域的研究進展

自噬領(lǐng)域發(fā)展到當(dāng)今的程度，大隅良典教授的貢獻功不可沒，但這個領(lǐng)域其他杰出科學(xué)家們也同樣做出了卓越的貢獻。大隅良典教授的弟子水島昇（Noboru Mizushima）教授在此前研究的基礎(chǔ)之上，成功揭示了 Atg12 偶聯(lián)的分子機制及其在自噬過程中的重要作用，并發(fā)現(xiàn)人類的 Atg12 同源基因[6]；另一位學(xué)生吉森保（Tamotsu Yoshimori）教授則發(fā)現(xiàn)了酵母自噬的標(biāo)志基因 Atg8 在哺乳動物體內(nèi)的同源基因 LC3[7]，并提出了基于 LC3 含量變化的經(jīng)典自噬水平檢測手段，并被后續(xù)的自噬研究者們廣泛使用。

美國密歇根大學(xué)的丹尼爾·克利昂斯基（Daniel Klionsky）教授實驗室詳細(xì)研究了氨肽酶（aminopeptidase I，ApeI）在酵母細(xì)胞中被運送到液泡內(nèi)的具體機制，研究證實ApeI 同樣是被一種類似自噬小體的膜結(jié)構(gòu)包裹并運輸?shù)揭号葜械腫8]，與此同時揭示了一些與該過程緊密相關(guān)的基因，而其中某些基因與大隅良典教授在酵母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的自噬相關(guān)基因相同。美國西南醫(yī)學(xué)中心的貝絲·萊文（Beth Levine）教授則是第一次開創(chuàng)性地將自噬的機制引入具體疾病中，她揭示了自噬基因 beclin 1 的缺失將導(dǎo)致人類乳腺癌等腫瘤的發(fā)生[9]，從而使人們首次意識到自噬不僅僅是機體的基本生命活動，更與疾病的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系，該研究成果極大地促進了自噬領(lǐng)域向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

大隅良典教授研究的酵母是單細(xì)胞生物，而多細(xì)胞生物的自噬機制一定比單細(xì)胞的酵母更為復(fù)雜，勢必需要更多的調(diào)控階段以及更多的自噬相關(guān)基因參與。張宏研究員利用線蟲，構(gòu)建了多細(xì)胞生物自噬研究的模型，并經(jīng)過大范圍遺傳篩選揭示了一系列多細(xì)胞生物特有的自噬相關(guān)基因[10]，使人們更為清晰地認(rèn)識了多細(xì)胞生物的自噬過程。清華大學(xué)俞立教授對溶酶體新生的研究[11]，陳燁光教授對自噬信號傳導(dǎo)的揭示[12]，以及中科院動物所陳佺研究員對于線粒體選擇性自噬機制的揭示同樣也極大促進了自噬領(lǐng)域的進展[13]。隨著研究者們對自噬領(lǐng)域研究的不斷深入，我國有越來越多的青年學(xué)者意識到自噬的重要性并將為自噬領(lǐng)域的發(fā)展做出自己的貢獻。

3 細(xì)胞自噬有什么用？

隨著對自噬領(lǐng)域研究的不斷深入，研究者們逐漸意識到自噬與衰老、疾病的發(fā)生發(fā)展以及多種生命現(xiàn)象息息相關(guān)。作為細(xì)胞內(nèi)部重要的質(zhì)量控制機制，自噬異常會導(dǎo)致人體一系列疾病的發(fā)生。大隅良典教授在多次會議及采訪中都強調(diào)了基礎(chǔ)研究對于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要意義。因此，探討疾病發(fā)生和發(fā)展過程中細(xì)胞自噬的信號傳導(dǎo)通路以及調(diào)控機制，深入研究自噬在機體內(nèi)所發(fā)揮的細(xì)胞生物學(xué)作用，對于闡明疾病發(fā)生機制、開發(fā)以調(diào)控自噬為主要機制的相關(guān)藥物具有重大意義。

3.1 自噬與心肌梗死

由于心肌梗死的發(fā)生機制復(fù)雜，因此如何利用細(xì)胞本身的內(nèi)源性保護機制使損傷降到最小成為當(dāng)今心肌梗死治療研究的熱點[14]。最近研究揭示，在心肌梗死發(fā)生發(fā)展的過程中，細(xì)胞自噬與其密切相關(guān)。研究證實心肌梗死 1 周后，在梗死區(qū)域的邊緣觀察到自噬體標(biāo)記物 LC3-II、p62 和組織蛋白酶 D 蛋白水平的明顯上調(diào)，并于心梗 3 周后形成自噬體[15]。細(xì)胞自噬對于心臟來說不僅只是一種基礎(chǔ)的生理反應(yīng)，更是對缺血、慢性缺氧等多種應(yīng)激條件的適應(yīng)性調(diào)節(jié)反應(yīng)，對維持缺血狀態(tài)下心肌的正常結(jié)構(gòu)和功能具有重要意義[16]。一方面，當(dāng)心梗條件下心臟的血液灌注減少時，心肌細(xì)胞由于代謝原料不足處于饑餓狀態(tài)致使能量代謝異常，從而無法支撐心臟功能的正常運轉(zhuǎn)。在此情況下，心肌細(xì)胞內(nèi)適度的自噬發(fā)生可以增加 ATP 的生成，維持心肌能量代謝，從而避免由于能量缺失導(dǎo)致的心臟代償性的器質(zhì)性病變；另一方面，在持續(xù)性心肌缺血過程中，在細(xì)胞質(zhì)中大量累積的錯誤折疊、喪失功能的蛋白質(zhì)和破損、衰老的細(xì)胞器是引起心肌肥大、動脈粥樣硬化等多種心血管疾病的罪魁禍?zhǔn)祝?xì)胞自噬對于上述物質(zhì)的及時清除可預(yù)防心梗后心室重構(gòu)的發(fā)生。已有文獻證實使用雷帕霉素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬，可有效抑制左心室重構(gòu)，減小心肌梗死面積并增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)能量供應(yīng)，從而發(fā)揮心肌細(xì)胞保護作用。而自噬溶酶體抑制劑巴弗洛霉素 A1（bafilomycin A1）則顯著加重梗死后的心功能不全和心肌重構(gòu)。以上研究結(jié)果證實細(xì)胞自噬作用在心梗的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。

3.2 自噬與帕金森病

線粒體功能發(fā)生障礙被認(rèn)為是帕金森病的重要致病機制之一。研究者們已經(jīng)鑒定出了多種帕金森致病基因編碼的蛋白參與調(diào)控線粒體自噬過程[17-18]。其中，PARKIN 具有E3 泛素連接酶活性，PINK1、PARKIN 兩個蛋白相互作用，共同招募自噬相關(guān)蛋白到線粒體，從而誘發(fā)線粒體自噬的發(fā)生[19]。DJ-1 對于維持應(yīng)激狀態(tài)下的線粒體正常形態(tài)有著重要的意義。α-synuclein 則通過抑制線粒體融合的發(fā)生，影響線粒體正常分裂功能；另外，該蛋白通過影響自噬小體的形成，最終導(dǎo)致功能損傷的線粒體因自噬介導(dǎo)的降解機制缺失而大量累積。這些蛋白相互聯(lián)系，共同行使功能，協(xié)同調(diào)節(jié)線粒體自噬的發(fā)生[20]。

3.3 自噬與 II 型糖尿病

II 型糖尿?。═2DM）多由肥胖、高熱量飲食、活動不足導(dǎo)致的能量失衡所致，其與胰島素抵抗、高胰島素血癥息息相關(guān)[21]。作為機體內(nèi)的防御機制，自噬過程能夠清除老化或失能細(xì)胞器導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或氧化應(yīng)激。因而，自噬和 T2DM 密切相關(guān)[22]。在諸如 ob/ob 鼠、db/db 鼠、Akita等不同 II 型糖尿病模型小鼠的 β 細(xì)胞內(nèi)，研究者均發(fā)現(xiàn)了作為自噬標(biāo)記物 LC3-II 蛋白水平的顯著增加[23]。同時，在 T2DM 患者 β 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了自噬囊泡的大量堆積。

體內(nèi)研究證明，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的血清自由脂肪酸出現(xiàn)了增加[24]；體外實驗中，自由脂肪酸能夠誘導(dǎo) β 細(xì)胞自噬增加[25]；而在自噬被阻斷的模型中，自由脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡明顯高于自噬水平正常的組別。這些研究結(jié)果提示胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)能夠激活自噬過程，因此，自噬能夠作為一種保護機制，清除胰島素抵抗產(chǎn)生的過多的蛋白及損壞的細(xì)胞器。ATG7f/f小鼠在高能量喂養(yǎng)后，糖耐量較正常組出現(xiàn)了顯著降低，β 細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的退化性改變[26]。高糖會誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、炎癥的產(chǎn)生，同時，高糖會激活自噬通路從而保護 β 細(xì)胞使其免受氧化應(yīng)激的損傷。此外，自噬過程能夠清除積聚的泛素化蛋白，下調(diào)炎性基因，保護 β 細(xì)胞免受炎癥損傷。上述研究結(jié)果在一定程度上證實了自噬過程與糖尿病情況下的胰島素抵抗，炎性反應(yīng)及各種應(yīng)激息息相關(guān)。

3.4 以自噬為靶點的藥物研發(fā)

大量研究證實，心腦血管疾病、衰老、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、糖尿病等很多疾病的發(fā)生、發(fā)展過程都存在明顯的自噬功能障礙。因而，靶向不同疾病中自噬功能障礙的藥物研發(fā)正在成為藥物研發(fā)的熱點領(lǐng)域。但同時，自噬和各種疾病之間的機制研究并未完全闡明，自噬和疾病的發(fā)病過程存在“雙刃劍”的相互作用關(guān)系，這也提示我們，以調(diào)節(jié)自噬作為藥物靶標(biāo)的潛在藥物研發(fā)需要研究者們權(quán)衡各方面的因素。目前，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有治療腫瘤和神經(jīng)退行性疾病作用的雷帕霉素；治療糖尿病的二甲雙胍；治療癲癇的卡馬西平等，這些藥物發(fā)揮積極作用可能是由于自噬過程參與調(diào)節(jié)了相關(guān)疾病。目前，具有活化或抑制自噬的現(xiàn)存藥物的作用機制也在不斷地深入探究，逐步完善中，為臨床應(yīng)用提供更充分的理論依據(jù)，也期待發(fā)現(xiàn)它們的新適應(yīng)證。

4 結(jié)語

細(xì)胞自噬“autophagy”源自希臘詞語“auto-”和“phagein”，前者意思是“自我（self）”，后者的意思是“去吃（eating）”，表面來看“自噬”表示的字面意思是“自己吃掉自己（self-eating）”，其實細(xì)胞自噬是一種胞內(nèi)成分自我降解并被機體循環(huán)利用的過程。

自噬作用除了在上述疾病中起到重要作用外，在延長機體壽命方面也起到積極的作用。通過禁食手段誘導(dǎo)的自噬被證實能夠在一定程度上延長模型組動物的壽命，因而適當(dāng)?shù)慕档惋嬍沉?、控制暴飲暴食被視為一種健康的生活方式。巧合的是，這一點與道家特有的養(yǎng)生方法“辟谷”不謀而合?！氨俟取奔床皇澄骞入s糧，也稱“卻谷”、“絕谷”、“絕粒”、“休糧”、“清腸”，我們的祖先當(dāng)時雖然不知道自噬作用，但卻早已通過自身的智慧將這一機制自覺運用于養(yǎng)生之中。自噬還能調(diào)節(jié)自身的免疫系統(tǒng)，促進病原體的清除、抗原呈遞，并維持 T 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，因此當(dāng)機體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷以致無法及時清除機體異物（包括病原體、腫瘤細(xì)胞、病毒等）從而導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生時，適度的調(diào)控自噬的激活或失活是一種極具潛力的治療手段。然而，我們需要注意的是自噬作用是一把“雙刃劍”。“陰陽之在人，均則寧，偏則病，無過、不及之謂均，過與不及之謂偏。盛則過矣，虛則不及矣。”過盛的細(xì)胞自噬會引起胞內(nèi)成分過度降解，從而導(dǎo)致細(xì)胞自噬性死亡；自噬水平不足則會導(dǎo)致胞內(nèi)受損的細(xì)胞器或長壽命蛋白因無法被順利降解而堆積，從而引起細(xì)胞功能失常?？梢?，“過猶不及”是中醫(yī)病因?qū)W最基本的觀點之一，即指出疾病發(fā)生發(fā)展的根本原因就是人體機能的太過與不及，因而依據(jù)疾病的虛實病機，適當(dāng)?shù)卮龠M或抑制機體自噬對于疾病的治療有著重要的意義。

作為全球最具權(quán)威性和影響力的獎項，諾貝爾獎對科技的發(fā)展有著顯著的引領(lǐng)作用。大隅良典教授的研究更新了人們對于細(xì)胞物質(zhì)循環(huán)所持有的陳舊觀點，開啟了科學(xué)家們揭示細(xì)胞循環(huán)自身內(nèi)容物的新紀(jì)元，為認(rèn)知機體內(nèi)很多生理病理過程鋪平了道路。

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國家衛(wèi)生計生委印發(fā)預(yù)防接種工作規(guī)范和國家免疫規(guī)劃兒童免疫程序及說明（2016年版）

為配合《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》的貫徹實施，國家衛(wèi)生計生委組織編寫了《預(yù)防接種工作規(guī)范（2016 年版）》和《國家免疫規(guī)劃兒童免疫程序及說明（2016 年版）》，現(xiàn)印發(fā)給各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生計生委，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團衛(wèi)生局，中國疾病預(yù)防控制中心遵照執(zhí)行。

詳情請登錄國家衛(wèi)生和計劃生育委員會網(wǎng)站 http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3581/201612/bb6ad133fd8f465e9e336c9f8232d e5d.shtml 與 http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3581/201612/329491d85ca8420a86fe981b3fedd1fb.shtml 查閱。

國家發(fā)展改革委印發(fā)《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》

為貫徹落實《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十三個五年規(guī)劃綱要》和《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，進一步夯實生物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基礎(chǔ)，促進現(xiàn)代生物技術(shù)更多惠及民生，著力打造生物經(jīng)濟新動能，國家發(fā)改委會同有關(guān)單位組織編制了《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》。

詳情請登錄國家發(fā)展和改革委員會網(wǎng)站 http://www.sdpc.gov.cn/zcfb/zcfbghwb/201701/t20170112_834924.html 查閱。

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.01.009

國家自然基金面上項目(81371753)

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

金利泰，Email：jin-li-tai@163.com

2017-01-05