表皮生長(zhǎng)因子受體相關(guān)靶向治療與肺癌的研究進(jìn)展

王丹云彭忠民

表皮生長(zhǎng)因子受體相關(guān)靶向治療與肺癌的研究進(jìn)展

王丹云1彭忠民2

近年來，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療進(jìn)展主要以分子靶向治療為主導(dǎo)地位。依據(jù)組織和分子學(xué)類型制定個(gè)體化治療方案已成為靶向治療時(shí)代的準(zhǔn)則，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因是目前肺癌眾多驅(qū)動(dòng)基因中研究最多、證據(jù)最充分、了解最透徹的一個(gè)分子靶點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR－TKI）已廣泛應(yīng)用于EGFR突變的NSCLC。該文將EGFR相關(guān)靶向藥物在NSCLC的治療進(jìn)展做一綜述。

非小細(xì)胞肺癌； 肺腺癌； 表皮生長(zhǎng)因子受體； 分子靶向治療

靶向治療是指針對(duì)細(xì)胞分裂增殖和轉(zhuǎn)移過程中各種不同分子信號(hào)通路上的關(guān)鍵分子或基因的治療。近年非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung carcinoma，NSCLC）的治療進(jìn)展主要以分子靶向治療為主導(dǎo)地位。在NSCLC預(yù)后和治療有關(guān)的異常驅(qū)動(dòng)基因中，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變與間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排是早期被識(shí)別的2個(gè)有效靶點(diǎn)。EGFR基因是目前肺癌眾多驅(qū)動(dòng)基因中研究最多、證據(jù)最充分、了解最透徹的一個(gè)分子靶點(diǎn)。本文將EGFR靶向藥物在NSCLC的治療進(jìn)展做一綜述。

一、EGFR的結(jié)構(gòu)與功能

EGFR是跨細(xì)胞膜的表面酪氨酸激酶受體中HER/ErbB家族的一部分，控制著跨膜信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而影響著重要的細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、血管生成和細(xì)胞凋亡。EGFR編碼酪氨酸激酶，屬于跨膜受體，由3個(gè)功能區(qū)域組成：與配體結(jié)合，接受外部信息的富含半胱氨酸的胞外結(jié)構(gòu)、跨膜疏水結(jié)構(gòu)區(qū)、具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)，還包含有一個(gè)C－末端調(diào)節(jié)區(qū)［1］。EGFR以無活性的單體存在，一旦有信號(hào)分子與其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域結(jié)合，兩個(gè)單體分子在細(xì)胞膜上形成同源或異源二聚體，其細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)的尾部相互接觸，激活其蛋白激酶功能，使得酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，后者立即成為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，可能有10～20種不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白與其結(jié)合后被激活。信號(hào)復(fù)合物通過幾種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑級(jí)聯(lián)放大，激活細(xì)胞內(nèi)的一系列生化反應(yīng)，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和運(yùn)動(dòng)［2－3］。EGFR基因位于7號(hào)染色體短臂12～14區(qū)（7p12－14），由28個(gè)外顯子組成。其酪氨酸激酶功能區(qū)由外顯子18～24編碼，其中外顯子18～20編碼N－lobe，外顯子21～24編碼C－lobe，ATP結(jié)合區(qū)位于二者之間的αC螺旋（αC－h(huán)elix）。在包括NSCLC在內(nèi)的惡性細(xì)胞中，EGFR的活性出現(xiàn)失控，表現(xiàn)為基因擴(kuò)增、表達(dá)上調(diào)和突變。EGFR基因突變常發(fā)生在TK區(qū)（18～21外顯子），約85%～90%的突變集中在19外顯子和21外顯子［4－5］。

二、EGFR抑制劑

（一）EGFR抑制劑的分類

1.EGFR酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI）：通過與酪氨酸激酶水解基因中的ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來抑制酪氨酸激酶活性，下調(diào)EGFR活性。EGFR－TKI是小分子制劑，可口服吸收，其敏感性與EGFR的19外顯子或21外顯子突變有關(guān)。多項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)EGFR－TKI在伴有EGFR基因突變的晚期肺癌患者中有顯著療效，無進(jìn)展生存期（progression－free survival，PFS）優(yōu)于單純使用化療，75%的突變患者使用EGFR－TKI后出現(xiàn)影像學(xué)緩解［6－7］。EGFR－TKI一代藥物主要包含吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，二代藥物主要包含阿發(fā)替尼和達(dá)克替尼（Dacomitinib），三代藥物主要包含Osimertinib（AZD9291）和CO1686等。

2.單克隆抗體：與配體直接結(jié)合，阻斷配體與受體結(jié)合引起的受體活化從而下調(diào)EGFR活性。單克隆抗體是大分子化合物，這類制劑只能靜脈使用，其療效與EGFR突變無關(guān)，而與K－ras突變負(fù)相關(guān)，代表藥物為西妥昔單抗。化療聯(lián)合大分子靶向藥物已被證實(shí)在NSCLC中較單用化療有疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）和總體生存期（overall survival，OS）獲益［8］。

（二）EGFR－TKI在晚期NSCLC中的二、三線治療

在NSCLC的二線治療中，EGFR－TKI的療效已被證實(shí)明顯優(yōu)于安慰劑，與標(biāo)準(zhǔn)的二線化療相比療效相當(dāng)，不良反應(yīng)輕，主要不良反應(yīng)是腹瀉和皮疹。但是EGFR－TKI在晚期二線治療的研究都是在未經(jīng)EGFR基因突變篩選的人群中進(jìn)行的，是對(duì)總?cè)巳旱玫降慕Y(jié)論。分層分析顯示EGFR－TKI在亞裔、女性、腺癌和非吸煙患者中的療效更好。2003年發(fā)表以日本為主的隨機(jī)、雙盲、平行、多中心Ⅱ期臨床IDEAL1研究［9］報(bào)道了不同劑量吉非替尼在NSCLC二線或多線治療中的療效和耐受性，210例患者隨機(jī)予以250 mg或500 mg吉非替尼口服治療，結(jié)果顯示兩組患者的有效率相似：腫瘤客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）分別為18.4%和19.0%，中位PFS分別為2.7和2.8個(gè)月，中位生存時(shí)間（median survival time，MST）分別為7.6和8.0個(gè)月，他們提出吉非替尼有希望成為一種二線或三線治療選擇，劑量以250 mg/d更合適。同一年發(fā)表的隨機(jī)、雙盲、平行、多中心Ⅱ期臨床IDEAL2研究比較了吉非替尼在上述兩個(gè)劑量組患者的臨床癥狀和影像學(xué)變化，再次證實(shí)了吉非替尼在晚期NSCLC二線或多線治療的耐受性好，可帶來臨床癥狀和影像學(xué)的改善。在2005年報(bào)道的易瑞沙對(duì)肺癌生存評(píng)價(jià)（Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer，ISEL）的研究中和BR21研究都是在非選擇人群中，以安慰劑與EGFR－TKI的Ⅲ期對(duì)照進(jìn)行研究。不同的是ISEL研究中1 692例患者以2︰1比例隨機(jī)入組吉非替尼組（250 mg/d）或安慰劑組，在總?cè)巳褐屑翘婺彷^安慰劑未帶來生存上的改善，這一度成為吉非替尼獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)可的障礙［10］。亞組分層分析顯示：治療效果明顯不同，非吸煙組（375例）、亞裔組（342例）中吉非替尼組患者的OS明顯高于安慰劑組，分別為8.9和6.1個(gè)月、9.5和5.5個(gè)月［11］。正是亞組分層分析推動(dòng)EGFR－TKI的進(jìn)一步研究，并獲得FDA的認(rèn)可。在BR21研究中731例患者按2︰1隨機(jī)分配接受厄洛替尼（150 mg/d）或安慰劑，兩組PFS分別為2.2和1.8個(gè)月，OS分別為6.7和4.7個(gè)月，均有顯著性差異，結(jié)果證實(shí)厄洛替尼較安慰劑明顯延長(zhǎng)生存期，確立了厄洛替尼在NSCLC中的二線治療地位［12］。2008年報(bào)道的Ⅲ期多中心非盲態(tài)INTEREST研究比較吉非替尼與TXT二線治療療效，1 466例患者隨機(jī)分配接受吉非替尼（250 mg/d）或TXT（75 mg/m2，d1，q21d）治療，結(jié)果顯示吉非替尼與TXT二線治療療效相似［13］。進(jìn)一步確立了EGFR－TKI在晚期NSCLC中的二、三線治療地位。

（二）EGFR－TKI在晚期NSCLC中的一線治療

第一個(gè)證實(shí)在EGFR突變的晚期NSCLC患者一線應(yīng)用EGFR－TKI治療與一線化療相比有更長(zhǎng)的PFS、更高的緩解率的Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)是2009年報(bào)道IPASS研究。他們?cè)u(píng)估了吉非替尼（Gefitinib）與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案（卡鉑＋紫杉醇）在亞裔、不吸煙或少量吸煙的腺癌患者中的療效，結(jié)果顯示261例EGFR突變陽(yáng)性患者接受吉非替尼后PFS明顯長(zhǎng)于化療組，176例EGFR突變陰性患者接受化療后PFS明顯長(zhǎng)于吉非替尼組。EGFR突變是吉非替尼療效的強(qiáng)烈預(yù)后因子，EGFR突變陽(yáng)性患者接受吉非替尼療效好，EGFR突變陰性患者接受化療效果好［14］。此后，類似研究NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUXLUNG3、LUX－LUNG6、LUX－LUNG7等Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究都證實(shí)：一線應(yīng)用EFGR－TKI治療EGFR突變患者的有效率高達(dá)55%～82.9%，PFS長(zhǎng)達(dá)9.2～13.1個(gè)月，與一線含鉑的兩藥聯(lián)合化療相比，PFS和ORR均顯著提高［5，7，15－18］。這些研究（9項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)）奠定了EGFR－TKI在EGFR敏感突變患者中一線治療的地位，成為此類患者首選的治療方案；OPTIMAL研究及EURTAC研究選擇EGFR－TKI第一代藥物厄洛替尼（Erlotinib，特羅凱），與LUX－LUNG3和LUXLUNG6研究選擇的EGFR－TKI第二代藥物阿發(fā)替尼相比，優(yōu)劣未見充分證據(jù)。但二代TKI不良反應(yīng)大于第一代，因此，哪一代藥物更適合一線用藥尚不可知。LUX－LUNG3和LUX－LUNG6的研究表明，EGFR與化療相比，改善了OS，并前瞻地探討了阿發(fā)替尼對(duì)不常見突變的效果，揭示了不同EGFR突變之間治療效果的不同。

（三）EGFR－TKI在術(shù)后輔助化療中的地位

迄今為止，EGFR－TKI在接受手術(shù)切除的EGFR基因敏感型肺癌輔助治療中的作用尚不明確。早期臨床研究大多沒有證實(shí)EGFR－TKI在術(shù)后輔助治療中的作用，但研究對(duì)象大多數(shù)是未經(jīng)選擇的NSCLC患者。2010年Goss在ASCO大會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究BR19，結(jié)果顯示吉非替尼組和安慰劑組相比未見PFS和OS獲益，進(jìn)行EGFR突變狀態(tài)分析顯示EGFR突變患者接受吉非替尼治療后生存率低［19］。BR19研究的不足之處在于對(duì)照組為安慰劑而非標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案，入組對(duì)象中ⅠB期患者占51.7%，而且患者以白種人、吸煙為主，EGFR基因突變未被列為分層因素等。2011年美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）一項(xiàng)單中心回顧性顯示，167例有EGFR敏感突變的選擇性人群中，56例接受EGFR－TKI（吉非替尼或厄洛替尼）輔助治療，中位治療時(shí)間為20個(gè)月，與含鉑化療組對(duì)比EGFR－TKI有延長(zhǎng)EGFR突變?nèi)巳?年DFS的趨勢(shì)（89%vs72%，P＝0.06），2年OS率分別為96%和90%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。后續(xù)隨訪資料發(fā)現(xiàn)，在EGFRTKI輔助治療后進(jìn)展的患者中，二次EGFR－TKI治療的有效率仍高達(dá)73%，中位PFS為10個(gè)月，接近一線EGFR－TKI治療的數(shù)據(jù)。該回顧性研究第一次證實(shí)了EGFR突變腺癌根治術(shù)后予以EGFRTKI輔助治療有延長(zhǎng)無病生存期的趨勢(shì)。不足在于該研究為非前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。2013年ASCO會(huì)議上廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王思愚教授報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期研究，對(duì)60例手術(shù)切除ⅢA－N2含有EGFR敏感突變的NSCLC患者，常規(guī)予以培美曲塞＋卡鉑化療，依據(jù)有無予以吉非替尼分組，結(jié)果顯示加用吉非替尼組延長(zhǎng)了患者的PFS（39.8個(gè)月vs27個(gè)月），2年OS率分別為92.4%和77.4%［21］，該研究的不足在于樣本量太小。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會(huì)議關(guān)于EGFR－TKI輔助治療的前瞻性研究主要是RADIANT研究和SELECT研究。RADIANT研究是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲研究，納入對(duì)象為ⅠB～ⅢA期NSCLC術(shù)后患者945例，結(jié)果顯示輔助厄洛替尼治療不能延長(zhǎng)表達(dá)EGFR和EGFR突變陽(yáng)性患者的DFS，沒有帶來生存獲益［22］。SELECT研究是一項(xiàng)單中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示厄洛替尼輔助治療2年的中位DFS率達(dá)89%，后來研究擴(kuò)大至7個(gè)中心的100患者，中位FDS和OS還沒有最終結(jié)果［23］。2016年，CHEST發(fā)表了上海胸科醫(yī)院陳海泉教授的一項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)薈萃分析，他們納入5項(xiàng)研究，總共包括1 960例患者，結(jié)果顯示3年絕對(duì)獲益率為3.1%，中位治療時(shí)間＞18個(gè)月的患者生存獲益較為明顯，輔助EGFR－TKI治療可使EGFR突變型NSCLC患者的DFS生存獲益，對(duì)OS影響不明顯，而且降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。但該研究納入數(shù)據(jù)存在明顯的異質(zhì)性，需要隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)，以明確輔助EGFR－TKI在手術(shù)切除的NSCLC治療中的地位［24］。EGFR－TKI術(shù)后輔助治療明確有爭(zhēng)議，而且術(shù)后輔助靶向治療是否會(huì)導(dǎo)致獲得性突變，術(shù)后需要多長(zhǎng)的給藥時(shí)間，還需要更多的隨機(jī)、前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)。目前，正在美國(guó)實(shí)施的一項(xiàng)開放性ALCHEMIST研究，檢測(cè)入組ⅠB、Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者的EGFR基因突變或ALK融合基因，如果發(fā)現(xiàn)伴有突變就隨機(jī)分配到2年的靶向藥物（特羅凱或Xalkori）治療或2年的安慰劑治療，結(jié)果拭目以待。亞洲的EGFR－TKI術(shù)后輔助治療的隨機(jī)研究也在進(jìn)行中，日本的WJOG6410L研究試圖納入超過200例術(shù)后Ⅱ～Ⅲ期患者隨機(jī)分別接受順鉑聯(lián)合吉西他濱或吉非替尼治療。國(guó)內(nèi)正在實(shí)施的臨床研究有廣東省吳一龍教授牽頭的中國(guó)多中心隨機(jī)開放Ⅲ期實(shí)驗(yàn)（NCT01405079），對(duì)于EGFR基因突變的病理分期為Ⅱ～ⅢA的患者，對(duì)比吉非替尼與吉西他濱＋鉑類輔助治療。廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王思愚的研究（NCT01996098），對(duì)于術(shù)后伴有EGFR基因突變的ⅡA～ⅢA的NSCLC患者，比較輔助化療與輔助化療后予以?？颂婺岬淖罱K結(jié)果。相信隨著眾多中心、大樣本、前瞻性、隨機(jī)性研究的開展，最終會(huì)得出更明確的結(jié)果。

（四）EGFR－TKI一線治療與其他治療的聯(lián)合

1.EGFR－TKI聯(lián)合化療：早在2004年報(bào)道的INTACT－1和INTACT－2Ⅲ期臨床研究中就未能證實(shí)EGFR－TKI同步聯(lián)合化療較單用化療有優(yōu)勢(shì)。不同的是INTACT－1研究選擇的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案是吉西他濱＋順鉑，INTACT－2研究選擇的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案是紫杉醇＋卡鉑。之后的有2005年發(fā)表的厄洛替尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療的TRIBUTE研究和2007年發(fā)表的厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療的研究都得到類似的陰性結(jié)果［2528］。他們的相同之處在于入組研究對(duì)象均是沒有經(jīng)過選擇的NSCLC患者。還考慮與EGFR－TKI使用方式有關(guān)，因?yàn)镋GFR－TKI的作用機(jī)制理論上可干擾甚至拮抗化療的作用。連續(xù)使用EGFRTKI使野生型癌細(xì)胞停滯在G1期，導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)化療產(chǎn)生抵抗，因?yàn)榛煾菀资笹2或M期癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。2013年，吳一龍發(fā)表的FASTACT－2研究采用間插治療模式顯示插入埃羅替尼和化療可以改善富含EGFR基因突變的東亞患者的PFS和OS。但在EGFR野生型患者中，PFS和OS均無顯著差異［29］。2015年發(fā)表的NEJ005研究證實(shí)對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者，同步聯(lián)合治療較序貫治療模式更勝一籌，并開展了同步聯(lián)合治療對(duì)比單藥靶向治療的Ⅲ期臨床研究（NEJ009）［30］。2016年發(fā)表在JCO上以EGFR高頻突變的東亞人群為研究，對(duì)靶向藥物和化療的同步聯(lián)合治療模式進(jìn)行進(jìn)一步研究的JMIT實(shí)驗(yàn)顯示，培美曲塞聯(lián)合吉非替尼的PFS為15.8個(gè)月，較單用吉非替尼可帶來近5個(gè)月的PFS改善，但OS指標(biāo)尚未成熟，期待OS數(shù)據(jù)的后續(xù)報(bào)道［31］。NEJ009研究與JMIT研究設(shè)計(jì)類似，基于EGFR－TKI與鉑類聯(lián)合可能產(chǎn)生拮抗，而且增加相關(guān)的治療毒性，JMIT研究中并沒有聯(lián)合鉑類藥物。下一步結(jié)果可指導(dǎo)未來臨床治療中是否需要聯(lián)合含鉑化療方案。

2.EGFR－TKI聯(lián)合抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗：2014年發(fā)表的多中心、隨機(jī)、Ⅱ期臨床JO25567研究進(jìn)一步探討了厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗一線治療EGFR基因突變患者的治療模式，結(jié)果顯示PFS為16個(gè)月，顯著長(zhǎng)于未聯(lián)合治療組的9.7個(gè)月（P＝0.0015）［32］，這個(gè)結(jié)果與JMIT研究接近。目前Ⅲ期臨床研究厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗（A＋T）正在開展中，最終結(jié)果還需等待進(jìn)一步的研究。比較這兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞的不良反應(yīng)發(fā)生率和效價(jià)比明顯高于貝伐單抗，但厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗（A＋T）具有協(xié)同作用，可以進(jìn)一步促進(jìn)抗腫瘤作用，但如何設(shè)計(jì)聯(lián)合方案需要多方面考慮。

3.EGFR－TKI聯(lián)合免疫治療：近幾年來，免疫治療已成為絕對(duì)的熱點(diǎn)，探索EGFR－TKI聯(lián)合免疫治療的安全性和耐受性的研究也在不斷進(jìn)行中。2016年歐洲肺癌大會(huì)上報(bào)道了兩項(xiàng)EGFR－TKI聯(lián)合免疫治療的探索性研究：抗PD－L1藥物MEDI4736（Durvalumab）聯(lián)合Osimertinib用于EGFR敏感突變的初治及EGFR－TKI耐藥后的患者和抗PD－L1藥物MEDI4736（Durvalumab）聯(lián)合吉非替尼用于EGFR敏感突變的初治晚期患者。結(jié)果顯示聯(lián)合治療患者的ORR似乎并沒有優(yōu)于EGFR－TKI單藥，且并發(fā)間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高。Durvalumab聯(lián)合吉非替尼（G＋D方案）耐受性好，未觀察到兩藥在藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）和藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）方面的顯著相互作用或者抗藥抗體。研究結(jié)果支持開展后續(xù)評(píng)估該聯(lián)合方案的效果。Durvalumab聯(lián)合Osimertinib（G＋O方案）間質(zhì)性肺炎發(fā)生率高達(dá)38%，兩藥聯(lián)合的安全性和耐受性需要進(jìn)一步研究。還有很多臨床研究在探索PD－1/PDL－1抑制劑與EGFR－TKI聯(lián)用，期待更多的結(jié)果深入研究合適的聯(lián)合治療模式。

（五）EGFR－TKI耐藥后的處理

有關(guān)EGFR－TKI獲得性耐藥的機(jī)制有EGFR基因突變T790M，占50%～60%，還有20%的病例由于細(xì)胞內(nèi)的旁路途徑被激活，使得突變不依賴EGFR途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最常見的是c－MET基因擴(kuò)增（5%～15%），還有PIK3CA基因突變、BRAF基因突變、HER2基因擴(kuò)增等，仍有部分患者的耐藥機(jī)制不明確（15%～20%）?？紤]T790M是最主要的獲得性耐藥的突變方式，治療策略主要是研發(fā)第三代EGFR－TKI。AZD9291（Osimertinib，奧希替尼）和Rociletinib（CO－1686）是針對(duì)T790M研發(fā)的第三代不可逆選擇性EGFR－TKI，2015年4月發(fā)表在NEJM上的文章顯示，不同劑量的AZD9291對(duì)T790M陽(yáng)性患者都有很好的抑制作用和治療效果，AZD9291（Osimertinib，奧希替尼）對(duì)EGFR－TKI耐藥的患者（合并敏感性突變及T790M突變）非常有效，總的疾病控制率達(dá)到90%，不同劑量分析顯示總體ORR達(dá)到59%；80 mg時(shí)ORR最高，達(dá)到66%；患者的中位ORR較長(zhǎng)，估計(jì)50%以上的EGFR－TKI耐藥患者受益。AZD9291不僅對(duì)T790M突變陽(yáng)性患者有治療優(yōu)勢(shì)，對(duì)陰性患者也有不錯(cuò)的治療效果，總體ORR達(dá)到23%，中位PFS為2.8個(gè)月［33］。因?yàn)锳ZD9291療效穩(wěn)定確切，促使美國(guó)FDA于2015年11月快速批準(zhǔn)該藥物用于T790M陽(yáng)性患者的治療。Rociletinib（CO－1686）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于晚期有EGFR突變的應(yīng)用其他EGFR－TKI后疾病進(jìn)展的NSCLC患者500 mg組ORR為60%（95%CI：45%～73%），625 mg組ORR為54%；2015年11月FDA要求對(duì)療效再次確認(rèn)，結(jié)果顯示500 mg組ORR為28%，625 mg組ORR為34%［34］。因?yàn)榀熜Х€(wěn)定性欠佳，同時(shí)伴有較嚴(yán)重不良反應(yīng)，即高血糖癥，美國(guó)FDA未批準(zhǔn)其上市，要求進(jìn)一步對(duì)療效及不良反應(yīng)深入研究。對(duì)于發(fā)生c－MET旁路激活的患者，將EGFR－TKI與 MET抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于EGFR－TKI拮抗的患者中，已經(jīng)在體外進(jìn)行研究實(shí)施［35－36］。2016年吳一龍教授團(tuán)隊(duì)研究顯示，11例c－MET過表達(dá)的EGFR繼發(fā)性耐藥接受克唑替尼（Crizotinib）聯(lián)合EGFRTKI治療，RR率達(dá)54.4%。提示過表達(dá)的c－MET的患者接受Crizotinib聯(lián)合治療是個(gè)不錯(cuò)的策略［37］。將EGFR－TKI與MET抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于EGFR－TKI拮抗的患者中，已經(jīng)在體外進(jìn)行研究實(shí)施。作用于其他分子通路（包括HER2、BRAF和PIK3CA）的可解決獲得性耐藥的靶向治療正在進(jìn)展。明確耐藥的具體機(jī)制，針對(duì)明確耐藥靶點(diǎn)，區(qū)分耐藥后不同的進(jìn)展方式、個(gè)體化治療策略是目前耐藥后治療的共識(shí)［38］。

（六）EGFR－TKI在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的治療

在NSCLC患者中，有25%～30%的患者會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。由于腦有獨(dú)特的生理、免疫和解剖結(jié)構(gòu)，腦轉(zhuǎn)移瘤破壞了維持腦正常功能所必需的內(nèi)環(huán)境動(dòng)態(tài)穩(wěn)定機(jī)制而表現(xiàn)為各種臨床癥狀。血腦屏障的存在，化療很難對(duì)轉(zhuǎn)移灶發(fā)揮作用，通常采用姑息放療的治療手段。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的自然生存期大約3個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移成為制約肺癌患者生存的重大因素之一。目前，已有多項(xiàng)研究證實(shí)TKl治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的有效性，其中被研究較多的是吉非替尼。日本一項(xiàng)回顧性研究［39］顯示，在采用吉非替尼治療的14例顱內(nèi)和顱外轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中，6例獲得顱內(nèi)病灶緩解。2016年，ASCO報(bào)道的AZD9291（Osimertinib，奧希替尼）及AZD3759對(duì)顱內(nèi)病灶的控制有可能改變常規(guī)臨床治療策略。既往零星報(bào)道，腦轉(zhuǎn)移更多見于EGFR突變患者，2015年吳一龍的發(fā)表在JTO上的大數(shù)據(jù)文章顯示，腦膜轉(zhuǎn)移在EGFR突變患者常見，EGFR基因常見突變19del與L858R腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.2%vs11.0%）。對(duì)109例EGFR敏感突變患者的生存分析，88例患者腦膜轉(zhuǎn)移后服用了EGFR－TKI有生存獲益（10.0個(gè)月vs3.3個(gè)月），而24例患者腦膜轉(zhuǎn)移前未用過EGFR－TKI從中能獲得更長(zhǎng)的OS（12.2個(gè)月vs9.2個(gè)月）。33例患者腦膜轉(zhuǎn)移后同時(shí)接受全腦放療聯(lián)合TKI，并未比單純TKI者有更多的獲益（9.7個(gè)月vs9.2個(gè)月）。推測(cè)原因可能與突變患者生存期延長(zhǎng)，第一、二代EGFR－TKI在顱內(nèi)濃度低相關(guān)［40］。2016年，ASCO報(bào)道的BLOOM研究中，18例腦膜轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)用AZD9291（奧希替尼，Osimertinib）后7例（33%）患者達(dá)到確認(rèn)的影像學(xué)好轉(zhuǎn)，9例（43%）患者達(dá)到確認(rèn)的顱內(nèi)疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），只有2例未確認(rèn)的顱內(nèi)SD。提示AZD9291在腦膜轉(zhuǎn)移中具有顯著療效。AZD3759是第一個(gè)為有效透過血腦屏障治療腦轉(zhuǎn)移而設(shè)計(jì)的EGFR－TKI，ASCO報(bào)道AZD3759治療腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLCⅠ期研究證實(shí)AZD3759是可耐受的作用可達(dá)到抑制病灶、顱內(nèi)抗腫瘤效果可觀，提示在腦轉(zhuǎn)移中獲得顯著療效。2011年國(guó)內(nèi)和記黃埔醫(yī)藥自主研發(fā)的Epitinib（HMPL－813）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的彌散性也很好，目前正在進(jìn)行臨床研究，結(jié)果有待進(jìn)一步公布。

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Research progress of EGFR related targeted therapy and pulmonary carcinoma

WangDanyun1，Peng Zhongmin2.1DepartmentofGeneralThoracicSurgery，JinanCenterHospitalaffiliatedto ShandongUniversity，Jinan250013，China；2DepartmentofGeneralThoracicSurgery，Shandong ProvincialHospitalaffiliatedtoShandongUniversity，Jinan250021，China

：WangDanyun，Email：yiyuanwdy＠sina.com

During the past several years，advances in the treatment of non－small cell lung cancer（NSCLC）have predominantly involved the development of therapies directed at molecular targets.Treatment based on histology and molecular characterization has become a guideline of care in the era of targeted therapy.Among numerous driver genes of NSCLC，epidermal growth factor receptor（EGFR）gene is one molecular target concerning with most researches，abundant evidences and thorough understandings.Epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitor（EGFR－TKI）has been widely used in the treatment of NSCLC haboring EGFR mutation.This review provides an overview of current EGFR gene related targeted therapies in NSCLC.

Non－small cell lung cancer； Pulmonary adenocarcinoma； Epidermal growth factor receptor； Molecular targeted therapy

2016－10－14）

（本文編輯：周珠鳳）

10.3877/cma.j.issn.2095－8773.2017.01.11

250013 山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院普胸外科1；250021 山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院普胸外科2

王丹云，Email：yiyuanwdy＠sina.com

王丹云，彭忠民.表皮生長(zhǎng)因子受體相關(guān)靶向治療與肺癌的研究進(jìn)展［J/CD］.中華胸部外科電子雜志，2017，4（1）：56－62.