胰島素與糖尿病患者阿爾茲海默病的相關(guān)研究

石婷婷，馬 蘭，李 靜，高 強

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年病科，哈爾濱 150086)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種以進行性記憶減退為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常最初為近期記憶丟失，病情發(fā)展最終影響智力，嚴(yán)重者可導(dǎo)致生活基本功能完全喪失和過早死亡。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)預(yù)測，2020年在發(fā)達和發(fā)展中國家，AD患者數(shù)量將達到2900萬，成為老齡化社會的沉重負擔(dān)。輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)是介于癡呆與正常衰老之間的一種認(rèn)知功能損傷狀態(tài)，其主要表現(xiàn)就是記憶障礙，但是整體的認(rèn)知功能與常人無異，日常生活能力等均無異常，作為AD的危險因素及AD的前期表現(xiàn)，日益受到人們的關(guān)注。

AD的典型病理改變包括老年斑(senile plaques，SP)、神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)和神經(jīng)元缺失等。根據(jù)其有無家族史而主要分為家族性和散發(fā)性兩類，其中約5%屬于家族性并與淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)等基因突變有關(guān)；而95%的散發(fā)性AD(sporadic AD,SAD)發(fā)病機制尚不清楚。目前存在多種學(xué)說, 包括β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)及tau蛋白學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說及神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙學(xué)說等, 但是尚無一種學(xué)說能完全解釋其發(fā)病機制。目前治療AD藥物的療效也十分有限。近年來許多學(xué)者認(rèn)為，AD和其他慢性疾病一樣，并非由單一因素引起，而是多種危險因素相互作用的共同結(jié)果，包括高齡、吸煙、基因突變、心腦血管疾病、糖尿病(diabetes mellitus,DM)和顱腦損傷等因素。

DM是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用所致的代謝性疾病，據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果表明，我國DM患病率隨著年齡增加而增長，人群分布以老年人居多，高峰年齡在70～89歲[1]。DM是AD發(fā)生的一個獨立危險因素，許多研究證實兩者之間存在緊密聯(lián)系，并將AD稱作“3型糖尿病”[2]。嚴(yán)重影響老年患者的健康及生活質(zhì)量。

1 糖尿病與阿爾茨海默病之間的相關(guān)性

Hisayama等[3]研究表明DM患者發(fā)生癡呆(無論是血管性癡呆還是AD等各種原因引起的)風(fēng)險明顯高于正常糖耐量人群。流行病學(xué)研究結(jié)果表明DM與AD發(fā)病率呈正相關(guān)。Arvanitakis等[4]1994年至2003年對824例年齡>55歲的受試者進行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)期間有151例發(fā)展為AD；在校正了年齡、性別和受教育程度等因素后，患DM的受試者比非DM者發(fā)生AD的風(fēng)險高65%，風(fēng)險比(RR)為1.65，95%置信區(qū)間(CI)：1.10～2.47；并且患DM的受試者與非DM受試者相比，在隨訪之初在總體認(rèn)知、情景記憶等方面就存在一定缺失。隨著隨訪時間延長，患DM患者感受速度的認(rèn)知能力減退程度比非DM患者快44%。1項對中年DM患者以及DM前期患者進行20年跟蹤隨訪的調(diào)查結(jié)果表明，中年時期的DM與若干年后認(rèn)知功能的下降存在緊密聯(lián)系，此類人群與正常人相比，認(rèn)知功能下降19%，提示中年時期對DM的預(yù)防以及控制血糖也許能延緩后期認(rèn)知功能的下降[5]。此外，有研究表明AD與DM伴隨有相似的病理學(xué)改變，如大腦內(nèi)Aβ生成增多、tau蛋白過度磷酸化、大腦海馬神經(jīng)元減少、突觸可塑性損傷、胰島素信號通路紊亂、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)等[6]。以上研究均提示DM與AD存在著緊密的聯(lián)系，通過治療DM有可能達到緩解甚至治療AD的目的。本文主要探討DM基礎(chǔ)上的AD發(fā)生和發(fā)展過程，臨床上AD是否可誘發(fā)DM的發(fā)生，目前尚未見相關(guān)的臨床報道。兩者的因果關(guān)系尚需進一步的研究與探討。

2 胰島素對AD的作用

胰島素是胰島B細胞分泌的一種復(fù)雜的蛋白質(zhì)，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，參與神經(jīng)元及突觸可塑性調(diào)節(jié)。

胰島素受體(insulin receptor，IR)在腦廣泛分布的這一發(fā)現(xiàn)改變了人們認(rèn)為胰島素很少透過血腦屏障的觀念，胰島素通過神經(jīng)元IR影響大腦功能。IR是一種跨膜糖蛋白,由2個位于細胞外的α亞基和2個有酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)活性區(qū)的p亞基通過二硫鍵連接而成,在大腦中主要分布在皮質(zhì)、海馬、嗅球、小腦及下丘腦的星形細胞和神經(jīng)元突觸上, 且不同的腦區(qū)表達量也不同，而大腦皮質(zhì)、海馬等區(qū)域恰好是影響學(xué)習(xí)、記憶以及認(rèn)知功能的關(guān)鍵部位。

胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中除了調(diào)節(jié)血糖外，還擔(dān)負著調(diào)控攝食行為、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、促進形成記憶和認(rèn)知功能、促進神經(jīng)元突起生長等作用，大腦的認(rèn)知、記憶、學(xué)習(xí)以及突觸可塑性均涉及胰島素信號通路的參與[7]。當(dāng)胰島素含量顯著減少時，胰島素信號紊亂，可能會導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶能力及認(rèn)知功能下降，而通過外援給予胰島素或相關(guān)藥物促進胰島素的釋放，則能夠緩解這些相關(guān)的病理學(xué)改變[8]。動物實驗研究表明，給予2型DM大鼠皮下注射胰島素治療四周后，其腦內(nèi)糖原合成激酶3(glycogensynthase kinase-3β，GSK-3β)的活性降低，磷酸化tau 蛋白的表達量顯著減少，證明胰島素對于治療2 型DM患者腦內(nèi)異常的有效性，同時也為胰島素用于治療AD提供了可能性[9]。Amy等[10]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)使用長效胰島素治療能夠改善老年MCI及早期AD患者的認(rèn)知功能。以上試驗提示胰島素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切，并可改善AD患者的認(rèn)知功能。

3 胰島素在DM誘發(fā)AD機制中的相關(guān)作用

雖然大量證據(jù)表明DM會顯著增加AD的發(fā)病風(fēng)險，但目前DM誘發(fā)AD的確切機制尚不十分明確。患病時間、血糖控制情況、神經(jīng)遞質(zhì)的改變、胰島素缺乏與胰島素信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、Aβ沉積和tau樣蛋白過度磷酸化、脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激、遺傳等因素均與DM誘發(fā)AD存在密切聯(lián)系。胰島素在這些可能的發(fā)病機制中也發(fā)揮重要作用。

3.1 胰島素缺乏

DM是一種在胰島素分泌減少或生理功能減弱或兩者兼有的情況下以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的代謝性疾病。胰島素是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，在腦內(nèi)不僅調(diào)節(jié)能量代謝，長時間缺乏也可導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變[11]。應(yīng)用鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的1型DM小鼠模型，在胰島素分泌絕對不足的情況下可見小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)與AD相似的病理改變，水迷宮測試結(jié)果表明學(xué)習(xí)和記憶能力明顯下降[12]。正常情況下，胰島素發(fā)揮控制Aβ含量、防止其過度累積和抑制tau蛋白磷酸化程度的生理功能，從而能抑制SP形成，并減少AD 發(fā)生[13]。Sery等[14]通過研究也發(fā)現(xiàn)胰島素可通過提高APP在α位點和降低在β位點的裂解，抑制Aβ產(chǎn)生，DM伴隨的胰島素水平紊亂可由此加速AD的發(fā)生與發(fā)展。明確了AD與胰島素缺乏之間的關(guān)聯(lián)性，說明在DM誘發(fā)AD的過程中，胰島素缺乏起重要作用，同時也為關(guān)于胰島素治療AD的研究提供了思路與證據(jù)。

3.2 糖代謝障礙

DM是一種糖代謝障礙性疾病，其典型癥狀就是高血糖，機體長期處于高糖狀態(tài)可造成血管內(nèi)皮損傷，晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation endproducts，AGEs)蓄積，氧化應(yīng)激增加和抗氧化劑減少等，可誘發(fā)認(rèn)知功能障礙，包括MCI和AD。AGEs增多在誘發(fā)DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙方面起重要的作用，AGEs是體內(nèi)過量糖與蛋白質(zhì)結(jié)合形成的產(chǎn)物，過多的AGEs可通過作用于受體引起Aβ生成增多以及tau 蛋白過度磷酸化，進而對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性。甚至有學(xué)者認(rèn)為血清及腦脊液中AGEs水平可作為AD 早期診斷的標(biāo)記物[15-16]。Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化引起的胞內(nèi)NFT是AD患者的主要病理變化之一，Tau蛋白過度磷酸化能促進AD的發(fā)生和發(fā)展，由于其為病變進程中非常關(guān)鍵的一步，也稱其為AD 樣改變[17]。也有部分研究認(rèn)人員為低血糖及血糖波動也影響認(rèn)知功能，但尚未完全明確，需進一步研究證實。

3.3 神經(jīng)遞質(zhì)的改變

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,谷氨酸(glutamicacid,Glu)是含量較高、分布較廣泛的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一。試驗表明DM大鼠海馬組織中Glu水平顯著增高，而N-甲基-D-門冬氨酸(N-Methyl-D-Asparticacid,NMDA)受體可調(diào)節(jié)突觸可塑性,需與Glu結(jié)合才能開放其偶聯(lián)的離子通道,由此推測DM大鼠的學(xué)習(xí)記憶損傷與Glu過度累積和NMDA受體被過度激活有關(guān)[18]。乙酷膽堿(acetycholine,Ach)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中另外一類重要的神經(jīng)遞質(zhì),與神經(jīng)元的功能密切相關(guān)。研究顯示AD的初級階段與膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase,ChAT)水平表達下降有關(guān)，從而導(dǎo)致大腦神經(jīng)元ChAT和胰島素或胰島素樣生長因子-1的免疫反應(yīng)性下降，ChAT基因表達受胰島素和胰島素樣生長因子-1受體的調(diào)控[19]。胰島素不足和胰島素抵抗的情況下,ChAT表達水平降低,導(dǎo)致Ach生成減少,進而影響學(xué)習(xí)記憶功能。

3.4 炎癥反應(yīng)

多數(shù)DM患者會伴隨有炎癥反應(yīng)的發(fā)生，如C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高及白細胞數(shù)增多等，同時炎癥反應(yīng)也是誘發(fā)DM的重要因素[20]。DM患者炎癥因子的高表達能夠使Tau蛋白磷酸化；與纖維性Aβ沉積及營養(yǎng)不良性神經(jīng)突的形成有關(guān)；刺激神經(jīng)元合成β-APP，導(dǎo)致Aβ表達增加，進而影響認(rèn)知功能。同時腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生是AD患者主要病理學(xué)特征之一，這提示炎癥反應(yīng)可能在DM誘發(fā)AD過程中起到重要作用[21]。

胰島素是一個重要的抗炎因子。其發(fā)揮抗炎作用的具體機制可能為：直接調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)因子，抑制氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)一氧化氮的表達，在血管水平發(fā)揮抗炎作用，促進輔助性T淋巴細胞(Th2)的轉(zhuǎn)化，抑制IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)炎性反應(yīng)通路，降低CRP水平，同時胰島素抑制Aβ蛋白表達及Tau蛋白過度磷酸化，進一步起到抗炎作用。

3.5 線粒體功能異常與氧化應(yīng)激

2004年美國Ceriello 教授在歐洲糖尿病研究學(xué)會(European Association for the Study of Diabetes,EASD)年會上提出共同土壤學(xué)說(common soil hypothesis)，即氧化應(yīng)激是胰島素抵抗、DM和心腦血管疾病發(fā)病的共同基礎(chǔ)，這一學(xué)說至今幾乎已成為了學(xué)術(shù)界的共識。線粒體作為細胞內(nèi)的一種細胞器，主要負責(zé)為機體的活動提供能量，還可以生成內(nèi)源性活性氧物質(zhì)(reactive oxygen substance，ROS)。此外在神經(jīng)元功能與存活方面也起重要作用，線粒體功能紊亂會促進氧化應(yīng)激、老化以及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，線粒體功能異常和氧化應(yīng)激也是AD比較顯著的特征。正常機體內(nèi)ROS 的產(chǎn)生與抗氧化防御機制處于平衡狀態(tài)，高血糖和高游離脂肪酸等疾病狀態(tài)能導(dǎo)致ROS大量生成和氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激會使線粒體DNA 與結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，異常的線粒體產(chǎn)生更多的ROS，進而加重氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)[22]。也有文獻報道，Tau蛋白磷酸化在線體功能紊亂與氧化應(yīng)激誘發(fā)AD的過程中起重要作用[23]。綜上，氧化應(yīng)激與DM患者AD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

有研究顯示，2型DM患者經(jīng)胰島素治療后，胰島素敏感指數(shù)升高，血清三酰甘油、 血清膽固醇、游離脂肪酸水平降低，體內(nèi)的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活力和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathione transferase,GSM)含量增加，丙二醛(malonaldehyde,MDA)含量減少，通過阻止ROS 對B細胞造成的損害[24]，起到強大的抗氧化應(yīng)激作用，同時也為胰島素對AD的保護作用提供了證據(jù)。

3.6 脂質(zhì)代謝異常

DM患者多伴有脂質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為低密度脂蛋白、甘油三酯、膽固醇水平升高，伴或不伴有高密度脂蛋白水平的降低。脂代謝參與調(diào)節(jié)Aβ生成、tau蛋白磷酸化以及神經(jīng)退化，進而在AD發(fā)病過程中起重要作用[25]。試驗表明，給予DM小鼠模型高脂飲食后，其大腦皮層內(nèi)磷酸化tau蛋白的表達量明顯升高，且這種改變不依懶于外周的高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗，與神經(jīng)炎癥也無關(guān)，表明高脂飲食有可能作為一種獨立因素增加發(fā)生AD的風(fēng)險[26]。

對于胰島素在脂質(zhì)代謝異常方面的調(diào)節(jié)作用，尚未有明確試驗證明，不過通過其作用機制或可推斷，胰島素能夠抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加，減少血漿甘油三酯形成，進而對血脂代謝紊亂起到一定作用，防止其對認(rèn)知功能的損傷，這仍待進一步探究。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，DM與AD的發(fā)生存在密切聯(lián)系，雖然目前DM誘發(fā)AD的機制尚未明確，但已有一些證據(jù)表明胰島素參與其中，并且可在一定程度上改善AD患者的認(rèn)知功能，延緩AD的進展。但關(guān)于胰島素對AD療效及其作用機制仍需進一步的研究與探討，在沒有有效治療AD藥物的情況下，深入探究胰島素及胰島素類似物對AD的療效作用及分子機制將對未來臨床藥物的研發(fā)具有十分重要的意義。

【參考文獻】

[1] 劉子琪, 劉愛萍, 王培玉, 等. 中國糖尿病患病率的流行病學(xué)調(diào)查研究狀況[J]. 中華老年多器官疾病志, 2015, 14(7): 547-550. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2015.07.125.

Liu ZQ, Liu AP, Wang PY,etal. Epidemiological situation of diabetes prevalence in China[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly,2015, 14(7): 547-550. DOI:10.11915/j.issn.1671-5403.2015.07.125.

[2] Steen E, Terry BM, River EJ,etal. Impaired insulin and insulin like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease is this type 3 diabetes [J] ? J Alzheimers Dis, 2005, 7(1): 63-80.

[3] Ohara T. Glucose tolerance status and risk of dementia in the community: the Hisayama study[J]. Seishin Shinkeigaku Zasshi, 2013, 115(1): 90-97.

[4] Arvanitakis Z，Wilson RS, Bienias JL,etal. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function[J]. Arch Neurol, 2004, 61(5): 661-666. DOI:10.1001/archneur.61.5.661.

[5] Rawlings AM, Schneider AR, Schneider AL,etal. Diabetes in midlife and cognitive change over 20 years: a cohort study [J].Ann Intern Med, 2014, 161(11): 785-793. DOI: 10.7326/M14-0737.

[6] Li L.Commonality between diabetes and Alzheimer’s disease and a new strategy for the therapy [J]. Clin Med Pathol, 2008, 1: 83-91.

[7] Ines S, Emanuel C, Maria S,etal. Insulin as a bridge between type 2 diabetes and Alzheimer disease — how anti-diabetics could be a solution for dementia [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2014, 5: 110. DOI: 10. 3389/fendo.2014.00110.

[8] Yang Y, Ma D, Xu W,etal. Exendin-4 reduces tau hyperphosphorylation in type 2 diabetic ratsviaincreasing brain insulin level[J]. Mol Cell Neurosci, 2016, 70: 68-75.

[9] Yang Y, Ma D, Wang Y,etal. Intranasal insulin ameliorates tau hyperphosphorylation in a rat model of type 2 diabetes[J]. J Alzheimers Dis, 2013, 33(2): 329-338. DOI: 10.3233/JAD-2012-121294.

[10] Amy C, Laura DB, Angela H,etal. Long-acting intranasal insulin detemir improves cognition for adults with mild cognitive impairment or early-stage Alzheimer’s disease dementia[J].J Alzheimers Dis, 2015, 44(3): 897-906. DOI: 10.3233/JAD-141791.

[11] Zhao WQ, Alkon DL. Role of insulin and insulin receptor in learning and memory[J]. Mol Cell Endocrinol, 2001, 177(1-2): 125-134.

[12] Wang X, Zheng W, Xie JW,etal. Insulin deficiency exacerbates cerebral amyloidosis and behavioral deficits in an Alzheimer transgenic mouse model[J]. Mol Neurodegener, 2010, 5(1): 1-13. DOI: 10.1186/1750-1326-5-46.

[13] Wang F, Guo X, Shen X,etal. Vascular dysfunction associated with type 2 diabetes and Alzheimer’s disease: a potential etiological linkage[J]. Med Sci Monit Basic Res, 2014, 8(20): 118-129. DOI: 10.12659/MSMBR.891278.

[14] Sery O, Hlinecka L, Balcar VJ,etal. Diabetes, hypertension and stroke-does Alzheimer protect you [J] ? Neuro Endocrinol Letters, 2014, 35(8): 691-696.

[15] Yamagishi S, Nakamura K, Inoue H,etal. Serum or cerebrospinal fluid levels of glycerol dehyde-derived advanced glycation end products (AGEs) may be a promising biomarker for early detection of Alzheimer’s disease [J]. Med Hypotheses, 2005, 64(6): 1205-1207. DOI: 10.1016/j.mehy.2005.01.016.

[16] Chen S, An FM, Yin L,etal. Glucagon-like peptide-1 protects hippocampal neurons against advanced glycation end product-induced tau hyperphosphorylation[J]. Neuroscience, 2014, 256(1): 137-146. DOI:10.1016/j.neuroscience.2013.10.038.

[17] Sebastiao I, Candeias E, Santos MS,etal. Insulin as a bridge between type 2 diabetes and Alzheimer disease — How antidiabetics could be a solution for dementia[J].Front Endocrinol(Lausanne), 2014, 5(5): 110. DOI: 10.3389/fendo.2014.00110.

[18] Garcia-Espinosa MA,Garcia Martin ML,Cerddn S.Role of glial metabolis in diabetic encephalopathy as detected by high resolution l3C NMR[J].NMR Biomed, 2003, 16(6-7): 440-449.

[19] de la Monte SM, Tong M, Lester-Coll N,etal. Therapeutic rescue of neurodegeneration in experimental type 3 diabetes: relevance to Alzheimer’s disease[J]. J Alzheimers Dis, 2006, 10(1): 89-109.

[20] Giuseppe V, Kevin NK, Vinicius FC,etal. Inflammation and oxidative stress: the molecular connectivity between insulin resistance, obesity, and Alzheimer’s disease[J].Mediators Inflamm, 2015, 2015(6): 1-17. DOI: 10.1155/2015/105828.

[21] Mushtaq G, Khan JA, Kumosani TA,etal. Alzheimer’s disease and type 2 diabetesviachronic inflammatory mechanisms [J]. Saudi J Biol Sci, 2015, 22(1): 4-13. DOI: 10.1016/j.sjbs.2014.05.003.

[22] Michael HY, Wang XL, Zhu XW. Mitochondrial defects and oxidative stress in Alzheimer disease and Parkinson disease[J]. Free Radic Biol Med, 2013, 62: 90-101. DOI: 10.1016/j. freeradbiomed.2012.11.014.

[23] Rodriguez SM, Perry G, Zhu X,etal. Phosphorylation of tau protein as the link between oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and connectivity failure: implications for Alzheimer’s disease[J]. Oxid Med Cell Longev, 2013, 2013(7): 940603. DOI: 10.1155/2013/940630.

[24] Wang DF, Sun L, Miao GY,etal. The effect of intensive insulin treatment on oxidative stress and islet β cell apoptosis in type 2 diabetic rats[J]. Med Recapitulate, 2011, 17(1): 146.

[25] Sato N, Morishita R. The roles of lipid and glucose metabolism in modulation of β-amyloid, tau, and neurodegeneration in the pathogenesis of Alzheimer disease[J]. Frontiers Aging Neurosci, 2015, 7: 199. DOI: 10.3389/fnagi.2015.00199.

[26] Takalo M, Haapasalo A, Martiskainen H,etal. High-fat diet increases tau expression in the brain of T2DM and AD mice independently of peripheral metabolic status[J]. J Nutr Biochem, 2014, 25(6): 634-641. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2014.02.003.