預測子癇前期相關生物標志物的研究進展

李金鳳 黃立鋒 張震宇

·綜述·

預測子癇前期相關生物標志物的研究進展

李金鳳1黃立鋒2張震宇1

子癇前期(preeclampsia,PE)是妊娠期常見的嚴重并發(fā)癥之一,其發(fā)生率約為5%～8%,是導致孕產婦死亡及胎兒不良預后的主要原因。PE主要表現(xiàn)為妊娠20周后收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg,伴有蛋白尿,或出現(xiàn)心、肺、肝、腎、凝血系統(tǒng)等器官或系統(tǒng)受累。臨床實踐表明,PE不僅危及母體健康,還與胎兒宮內生長受限、早產及低出生體重兒等密切相關,預計全球每年有76 000 名孕婦及500 000個胎兒因此死亡[1]。此外,發(fā)生PE的孕產婦未來出現(xiàn)心血管疾病和終末期腎病的風險也相應增加。出生于子癇前期母體的兒童,成年后發(fā)生高血壓、腦卒中、認知能力下降及抑郁的概率也更高[2]。因此,對PE進行早期預測、診斷并及時的干預,對于改善患者預后及妊娠結局至關重要。

單獨依靠患者種族、年齡、既往子癇的病史、肥胖等高危因素對PE的預測是有限的,因此更多的研究集中在對高風險預測因子的識別上。目前相關的生物學研究主要基于PE的病理生理學改變。PE的基本病理生理變化是全身小血管痙攣,內皮損傷及局部缺血。其發(fā)病機制與遺傳、免疫、胎盤缺血缺氧、內皮功能紊亂等諸多因素有關。目前認為，PE的疾病進展包括兩個階段:(1)在胎盤形成過程中,絨毛外滋養(yǎng)細胞侵入子宮螺旋狀動脈肌層不足,子宮螺旋動脈重鑄障礙,胎兒血流供給受限；氧化應激反應進一步加劇胎盤局部缺血,引起血流灌注不足、炎癥、細胞凋亡和結構性損傷。(2)器官受損階段,導致多種臨床征象的發(fā)生。

近年來,隨著基因組學、蛋白質組學和代謝組學在PE的臨床研究中得到廣泛應用,發(fā)現(xiàn)了一系列與PE相關的血管內皮細胞、代謝、氧化應激、胎盤、溶血和炎癥等標記物,可作為預測和診斷PE的候選生物學標記物。目前用于預測或闡明PE病理機制的各類生物學標志物有百余種,筆者對近10年來研究中最新及具有臨床應用潛力的標志物做簡要回顧。

一、來自血液的生物學標志物

1.血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)、胎盤生長因子(placenta growth factor,PLGF)與可溶性血管內皮生長因子受體-1

研究表明,VEGF家族,具有極強的誘導血管生成及血管內皮細胞增殖作用。VEGF及其受體酪氨酸激酶參與了胎盤血管的生成過程。在子宮動脈血管重鑄的過程中,血管生成因子表達失衡,會導致胎盤血管的形成障礙,并可能因此而導致PE。VEGF對早發(fā)型PE的預測價值要優(yōu)于遲發(fā)型PE(妊娠34周或32周發(fā)生的PE)[3]。對VEGF的表達機制進行深入研究,可能成為PE新的診斷和治療靶點。

PLGF是諸多血管生成因子的一種,由胎盤分泌。在一項研究中,分析150名初孕婦的血清PLGF表達水平,發(fā)現(xiàn)在妊娠26-28周時最高,在妊娠28-32周時降低。在重度PE患者中,血清PLGF表達水平要顯著低于正常對照組,故認為在妊娠26周時對孕婦血清PLGF表達水平進行監(jiān)測,可較為敏感地預測PE的發(fā)生[4]。在另一項關于單胎妊娠孕婦的前瞻性隊列研究中,研究者分別對妊娠11-14周(1 244名)及22-24周(1 206名)孕婦(來自同一隊列)的PLGF進行評估,并利用受試者工作曲線(ROC)對早發(fā)型PE進行預測,血清PLGF截斷值分別為228 pg/mL及144 pg/mL。結果表明,用于預測早發(fā)型PE,中期妊娠(孕22-24周)的血清PLGF值更為有效[5]。

由胎盤產生的可溶性fms樣酪胺酸激酶-1(Soluble fms-like tyrosine kinase-1, sFlt1),能與 Flt-1競爭與VEGF及PLGF的結合,從而抑制后兩者的生物學功能,導致內皮功能障礙[6]。子癇前期患者中,sFlt1與PLGF的比值可作為預測PE的生物標志物。Stubert等[7]通過對50例具有異常子宮動脈超聲結果的子癇前期高危的婦女進行了前瞻性隊列研究結果發(fā)現(xiàn), 12例出現(xiàn)子癇前期,其中9例為早發(fā)型子癇前期(<34周)。以sFlt-1/PLGF的>第95百分位數(shù)的比例為判斷標準,來預測早發(fā)型子癇前期,其靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為 85.7%, 86.1%, 50.1%和97.4%。

PAPP-A主要由胎盤組織產生,研究證實,子癇前期患者孕早期就已經(jīng)出現(xiàn) PAPP-A生成減少,低水平的PAPP-A與子癇前期的發(fā)病存在密切的聯(lián)系。Odibo等[8]檢測了410名正常孕婦及42例子癇前期孕婦的PAPP-A水平,當假陽性率為20%時,PAPP-A對子癇前期的預測敏感度為58%。與其他血清學指標、超聲檢查等聯(lián)合應用時,可明顯提高對PE的預測效果[9]。通過對孕婦的平均動脈壓、子宮動脈多普勒檢查、產婦血清PLGF及PAPP-A等高危因素進行篩查,可識別約95%的早發(fā)型PE(假陽性率約為10%)[10]。

3.胎盤蛋白-13(placental protein,PP-13)

PP-13由滋養(yǎng)細胞產生, 是凝集素家族的一員,其確切的生物學功能尚待明確。正常妊娠過程中,血清PP-13的濃度隨孕周的增加而增加。研究發(fā)現(xiàn)[11],與健康孕婦相比較,孕早期PP-13濃度的減低與PE的發(fā)生有關。PP-13常常與其他生化標志聯(lián)合應用,提高其對PE的預測率。在一項回顧性隊列研究中,4 453名妊娠女性,對其11周到13周的血清 PAPP-A,PLGF,PP-13和sEng聯(lián)合平均動脈壓,通過受試者工作特征曲線來評價預測模型的價值。聯(lián)合預測模型對早發(fā)型PE的診斷,當假陽性率設定為5%時,診斷率是 67.4%；假陽性率為10%時；診斷率為73.2%[12]。

4.解整合素金屬蛋白酶12(A disintegrin and metalloprotease 12,ADAM12)

新近研究發(fā)現(xiàn)ADAM12與不良妊娠結局密切相關。 ADAM12 在人胎盤滋養(yǎng)細胞及合體滋養(yǎng)細胞的細胞質和細胞膜上表達豐富,可使血中游離胰島素樣生長因子1的水平降低,導致滋養(yǎng)細胞浸潤能力下降, 進而引起螺旋小動脈重鑄過程障礙。國內顏劍英等[13]研究結果顯示,發(fā)展為 PE 的妊娠婦女血清中 ADAM12 水平在妊娠中期就顯著高于正常妊娠組。同時發(fā)現(xiàn)正常妊娠者血清 ADAM12 水平妊娠中、晚 期相比差異無統(tǒng)計學意義,但發(fā)展為 PE 的患者血清 ADAM12 水平則在妊娠中期進一步升高；這提示 ADAM12 異常升高與 PE 的發(fā)生存在相關性。 Kasimis等[14]在一組病例對照研究中發(fā)現(xiàn),檢測妊娠11-13周母體血清中ADAM-12,日后發(fā)展為PE的孕婦ADAM-12數(shù)值明顯低于正常孕婦,兩者有顯著差異。單獨ADAM12對PE的預測價值有限,聯(lián)合其他標志物使用可能會更有意義。

5.胎兒血紅蛋白(fetal hemoglobin,HbF)和α-1微球蛋白

HbF主要由2各α鏈及2個γ鏈組成,是胎兒體內血紅蛋白的主要存在形式。研究發(fā)現(xiàn)[15],在妊娠10周時,HbF開始表達直至出生。在子癇前期患者中,其升高水平與子癇前期患者的血壓水平相關。Olsson等[16]發(fā)現(xiàn),子癇前期患者中,胎盤組織中 HbF mRNA基因表達上調及HbF分泌增加；氧化應急反應導致胎盤屏障被破壞,HbF泄漏到母體外周血中；而外周血中游離 HbF濃度增加引起母體全身性的氧化應激損傷。在一項病例對照研究中,納入了433名早期妊娠患者,其中86人發(fā)展為子癇前期。聯(lián)合測量受試人群的血清HbF, α-1微球蛋白(alpha-1-microglobulin,AIM),總游離血紅蛋白等,同時行子宮動脈多普勒超聲篩查。結果發(fā)現(xiàn),多項指標聯(lián)合預測子癇前期,當特異性為95%時,敏感性是60%。體外實驗和動物實驗顯示[17-18],AIM是一種抗氧化保護蛋白,能夠阻止游離血紅蛋白導致的胎盤損傷,參與修復胎盤屏障。HbF及A1M的研究有望為日后子癇前期的診斷及藥物治療提供新靶點。

參考前人對GEM模型的“因素對”計算和轉換過程，最后通過數(shù)據(jù)分析和處理發(fā)現(xiàn)，惠州旅游產業(yè)集群競爭力的各因素對的得分分別為：旅游基礎（資源，設施)=(A+B)/2=(6.12+5.66)/2=5.89；旅游企業(yè)（相關輔助行業(yè)，企業(yè)戰(zhàn)略、結構和競爭）=(C+D)/2=(8.45+5.04)/2=6.75；旅游市場（本地市場，外部市場）=(E+F)/2=(6.22+7.17)/2=6.70

6.核心蛋白聚糖

有研究報道[19],PE同時存在滋養(yǎng)層侵入差和血管內分化不良,而這種情況與核心蛋白聚糖緊密相關。核心蛋白聚糖由蛻膜細胞產生,其內富含亮氨酸蛋白多糖,在胎盤形成早期可通過與多種酪氨酸激酶受體(尤其是血管內皮生長因子受體2)相結合,限制絨毛外滋養(yǎng)層細胞血管內皮的入侵和分化。研究人員選取健康對照組和與PE組(每組各14例,23～40孕周)胎盤,利用定量聚合酶鏈反應及35S標識的原位雜交反義互補RNA探針,對核心蛋白聚糖信使RNA表達進行測量,同時對同一胎盤組織進行免疫染色。結果證實,在胎盤基底板蛻膜細胞中,PE組與對照組相比,核心蛋白聚糖信使RNA呈明顯高表達；而在絨毛間質細胞中無顯著差別。進一步地,研究者將過表達于子宮內膜細胞系的核心蛋白聚糖基因敲除。結果發(fā)現(xiàn),核心蛋白聚糖對滋養(yǎng)層細胞的侵入抑制作用隨之消失。研究人員回顧比較了正常對照組及PE組(孕中期,各28例)血漿核心蛋白聚糖表達水平。結果顯示,在所有PE組患者體內,核心蛋白聚糖水平均明顯升高。ROC曲線分析亦證實,核心蛋白聚糖對PE發(fā)生有很好的的預測價值。在妊娠中期,核心蛋白聚糖水平與孕齡無明顯相關性,而其水平與身體質量指數(shù)或體重呈顯著負相關。

7.和肽素

和肽素是精氨酸加壓素原(provasopressin,pro-AVP)羧基端的一段糖肽,二者按1:1摩爾比分泌。但與精氨酸加壓素(vasopressin,AVP)相比,和肽素具有更長的生物半衰期,已成為臨床上有用的生物標志物。研究證實[20],PE孕婦血漿中和肽素水平在整個孕期均明顯高于對照組。而多元回歸分析表明,和肽素濃度升高與PE的發(fā)展具有顯著相關性。此外,利用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線分析發(fā)現(xiàn),早在懷孕的第6周,孕婦的血漿和肽素濃度即有升高。此外,在C57BL/6J小鼠上長期輸液AVP(24 ng/h),可制成小鼠PE模型(妊娠特異性高血壓,腎小球內皮增生,蛋白尿,胎鼠宮內生長受限)。上述研究表明,在孕早期和肽素的釋放有望作為預測PE的候選標志物。

8.抑制素A及相關聯(lián)合生化篩查

抑制素A屬于TGF-β超家族,在妊娠期間由胎盤中的合體滋養(yǎng)細胞合成和分泌,能夠調節(jié)胎盤滋養(yǎng)細胞的分化和浸潤功能。和正常妊娠相比,子癇前期患者血清中的表達增多。在美國加州進行的一項產前篩查計劃中[21],曾對在2006至2008年活產的136 139例妊娠孕婦進行篩查,并使用Logistic二元回歸法分析異常的中期妊娠孕婦血清生物標志物和重度PE間的關系。結果發(fā)現(xiàn),大約0.9%的婦女(n=1 208) 經(jīng)歷了重度PE,其中329名婦女妊娠<34周,879名婦女妊娠≥34周。研究認為較高的抑制素、甲胎蛋白(AFP)、人類絨毛膜促性腺激素水平及較低的非結合雌三醇水平與重度PE密切相關；當異常生物標記物聯(lián)合出現(xiàn)時,患PE風險將大大增加。

9.甲狀腺素轉運蛋白(transthyretin,TTR)

TTR主要功能是參與甲狀腺素以及視黃醇的轉運,維持體內視黃醇及甲狀腺素的正常水平。在妊娠過程中,TTR可在子宮及胎盤等部位分泌,可能參與了母體甲狀腺素向胎兒的轉運以及胎盤螺旋動脈的重鑄等過程[22]。Zhu等[23]利用免疫印跡分析法和ELISA法檢測重度PE孕婦(43例)與健康對照組(37例)不同孕月的TTR濃度。結果顯示,隨著孕周增加，TTR水平逐漸升高,但重度PE組的平均濃度明顯低于正常妊娠組。做為一種新的PE候選分子標志物,TTR尚需更為深入的研究。

10.基因組學的應用

隨著研究范圍及深度的增加,基因組學也運用到子癇前期的研究中來。Anderson等[24]招募55名未育婦女進行前瞻性研究。在妊娠前3個月,采集血壓正常孕婦及PE孕婦外周血白細胞及胎盤絨毛膜組織,對標本進行全基因組DNA甲基化定量分析后發(fā)現(xiàn),12.7%的女性最后可發(fā)展為遲發(fā)性PE。還有人對來自PE患者及正常孕婦的胎盤絨毛組織進行全組基因表達的篩查比較,他們從擇期剖宮產術后患者(9例PE患者,7例血壓正常孕婦)胎盤絨毛組織中提取全RNA,并對其進行基因表達分析。結果證實,共有896份基因表達存在顯著差異,其中9份表達上調,5份表達下調。通過實時定量PCR檢測發(fā)現(xiàn),β-hCG、HTRA4及LHB1表達全部上調,NOX4表達則下調。此外,PE及正常孕婦血漿LHB和β-hCG蛋白表達水平也被證實存在顯著差異[25]。

二、來自尿液的生物學標志物

蛋白質組學目前越來越多運用到子癇前期的研究中來,有研究將尿液蛋白質組學用于PE的診斷及篩查。Carty等[26]使用尿液蛋白質組學方法,發(fā)現(xiàn)尿液中包括膠原蛋白α鏈、纖維蛋白原α鏈和尿調節(jié)素片段等蛋白質組成分。并且發(fā)現(xiàn)在妊娠28周時,尿液蛋白質組模型對PE有很好的預測價值。

Casarini等[27]的前期研究表明,分子量為90 kda的同型血管緊張素轉換酶(Angiotensin converting enzyme,ACE)可作為一種潛在的高血壓標志物。后續(xù)研究證實,單純罹患PE的孕婦在其尿液中亦發(fā)現(xiàn)有ACE酶活性的升高,而當產后血壓正常時,ACE水平亦隨之正常。若產后ACE酶活性長期保持較高水平,在環(huán)境因素和/或其他疾病的影響下,患者可能發(fā)展成為慢性高血壓。

此外,在PE患者尿液中檢測可足細胞[28]及相關蛋白的升高,并且與腎臟受損程度及子癇病情程度相關。而有不同研究結果認為在正常妊娠期間可能出現(xiàn)較低水平的尿液足細胞。因此,尿液足細胞能否作為預測PE的標志物尚存在爭議。

三、來自腦脊液的生物學標志物

有研究者利用腦脊液蛋白質組學分析,確定PE蛋白生物標志物特征及其與病情危重程度的相關性。研究分別采集重度PE組(8例)、中度PE組(8例)及正常對照組(8例)患者腦脊液,利用表面增強激光解折電離飛行時間質譜(SELDI-TOF-MS)技術對樣品進行蛋白質組學分析,并對PE相關標志物進行評分。結果發(fā)現(xiàn),重度PE組相關標志物評分較其余兩組存在顯著差異,且此評分不受治療性鎂劑、腦脊液白細胞計數(shù)及總蛋白計數(shù)影響。研究還發(fā)現(xiàn),腦脊液血紅蛋白濃度在重度PE組顯著增高。據(jù)此可知,在重度PE患者腦脊液中可檢測出毫微摩爾量級的游離血紅蛋白,而針對腦脊液的蛋白質組學分析可精確判斷PE嚴重程度[29]。由于腦脊液的采集為有創(chuàng)操作,使腦脊液中生物標志物的研究及應用受到限制。

四、總結與展望

基因組學和蛋白質組學的發(fā)展共同推動了PE的診斷及其分子機制研究[30]。但相關的工作主要依賴復雜的實驗室檢查及分析技術,而這些方法在資源匱乏的地區(qū)很少得到應用?；诖?簡單、低成本、敏感及相對特異性高的床旁檢測就顯得尤為必要[31]。理想的生物學標志物應該具有高度敏感性和特異性,不僅能夠預測疾病的預后和進展,同時又能反映治療結果,檢測簡便,易于被患者接受。

目前,使用系統(tǒng)生物標志物來預測PE的研究仍處于起步階段,無論這些因素單獨還是聯(lián)合使用都不能完全預測PE。對PE最大程度的預測,來自于母體高危因素、臨床參數(shù)、實驗室及子宮動脈超聲檢查等多種因素的聯(lián)合應用。

不斷出現(xiàn)的預測PE的相關生物標志物均有一定研究前景,對于PE的診斷及發(fā)病機制的研究有著重要的意義。但在應用于臨床之前,仍需通過大量、廣泛和高質量的臨床研究進行驗證。期望通過對這些生物標記物的研究,為制定經(jīng)濟、高效的PE早期篩查方案提供依據(jù),從而降低孕產婦和新生兒的發(fā)病率和病死率。

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2017-03-03)

(本文編輯:楚鷹)