馬拉松運(yùn)動(dòng)性中暑患者心肌損害與炎癥反應(yīng)的關(guān)系

鄒曉東 冷俊嶺 潘剛 陳宏吉 范其群 李春華 夏樂 譚薇

·論著·

馬拉松運(yùn)動(dòng)性中暑患者心肌損害與炎癥反應(yīng)的關(guān)系

鄒曉東 冷俊嶺 潘剛 陳宏吉 范其群 李春華 夏樂 譚薇

目的旨在探討馬拉松運(yùn)動(dòng)性中暑(EH)患者心肌損害與炎癥反應(yīng)的關(guān)系。方法采用回顧性研究方法隨機(jī)選取年齡相仿的2014至2017年揚(yáng)州國際半程馬拉松賽同期到達(dá)終點(diǎn)的42例馬拉松運(yùn)動(dòng)員作為對(duì)照組,選擇我院收治的EH患者46例,分為輕癥EH組(35例)和重癥EH組(11例),同時(shí)記錄所有研究對(duì)象肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的變化。并使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測三組血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及IL-4。結(jié)果輕癥和重癥EH組較對(duì)照組血清cTnI、CK、CK-MB、LDH及AST均明顯升高,重癥組較輕癥組各項(xiàng)指標(biāo)明顯升高。輕重EH組血清中TNF-α及IL-6較對(duì)照組明顯增高且IL-4明顯降低。與輕癥EH組相比,重癥EH組TNF-α及IL-6較高,IL-4則下降。EH患者血清cTnI與TNF-α、IL-6、IL-4呈相關(guān)性,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論EH患者心肌損傷指標(biāo)隨著中暑程度的加重而增加明顯,致炎因子TNF-α及IL-6高表達(dá)和抑炎因子IL-4低表達(dá)可能參與了心肌損害的進(jìn)程。

運(yùn)動(dòng)性中暑; 心肌損傷; 炎癥因子

中暑常發(fā)生在暑熱天氣、高溫及無風(fēng)環(huán)境中,以體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙，汗腺功能衰竭及水、電解質(zhì)喪失過多為特征,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致以中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、全身炎癥反應(yīng)綜合征以及多器官衰竭等臨床表現(xiàn)的急性熱致疾病[1]。具有死亡率較高、起病急、發(fā)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)。中暑嚴(yán)重威脅著患者的生命,即使能夠適當(dāng)降低體溫及有效地進(jìn)行治療,中暑仍可致命,部分生存下來的重癥中暑患者可不同程度遺留一些永久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

揚(yáng)州市國際半程馬拉松比賽始于2006年,是一項(xiàng)富有趣味性、參與性、挑戰(zhàn)性以及競爭性的國際賽事,比賽人數(shù)逐年增加。當(dāng)人們?cè)谫愂逻^程中挑戰(zhàn)自我、享受愉悅的同時(shí),也受到一些疾病的困擾,其中就以運(yùn)動(dòng)性中暑(EH)最為常見,它是近年來提出的運(yùn)動(dòng)性疾病之一。EH是由于在炎熱和(或)濕熱環(huán)境下劇烈運(yùn)動(dòng),肌肉產(chǎn)生的熱超過身體散發(fā)的熱,體內(nèi)有大量的熱蓄積,體溫升高到40℃甚至更高,導(dǎo)致體液過度喪失,引起組織和(或)器官功能的損害而發(fā)生一系列熱損傷[2]。

EH常規(guī)表現(xiàn)為病理性發(fā)熱、潮紅、干燥及伴有出汗機(jī)制的失調(diào)。重癥EH患者常以失控的全身炎癥反應(yīng)及多器官功能損害為顯著特點(diǎn)[3],其病死率高達(dá)60% 以上,即使生存也有30%以上的患者遺留有后遺癥[4]。通過近些年臨床觀察及研究,我們發(fā)現(xiàn)EH可引起心肌中毒性損傷,同時(shí)水電解質(zhì)失衡,心臟負(fù)荷增加,心功能受損,引起心肌標(biāo)志物升高,并與病情輕重有關(guān),目前較少有相關(guān)方面的報(bào)道。因此,本研究通過比較輕重癥EH患者及正常組之間心肌損傷指標(biāo)的差異,初步探討腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及IL-4與心肌損傷的關(guān)系,為早期支持治療和病情評(píng)估提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

采用回顧性研究方法,收集2014 年至2017 年本院收治的EH患者的臨床資料。全部入選患者均符合我國《職業(yè)性中暑診斷標(biāo)準(zhǔn)》(GBll508-89)[5]；排除既往有高血壓、心臟病、肝腎功能障礙、免疫功能缺陷等基礎(chǔ)疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)組所有檢查項(xiàng)目為診斷所需。對(duì)照組獲得運(yùn)動(dòng)員知情同意,符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

二、一般資料

共納入46例EH患者,根據(jù)入院時(shí)的臨床癥狀及入院后的一般檢查情況,按診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為輕癥EH組和重癥EH組。輕癥EH組35 例,男性24 例,女性11例,平均年齡(51.8±11.2)歲。重癥EH組11 例,男性9 例,女性2例；平均年齡(48.2±10.4)歲。收集42例到達(dá)比賽終點(diǎn)的業(yè)余選手作為對(duì)照組,其中男性27例,女性15例；年齡28～66歲,平均(49.9±12.7)歲。

三、觀察指標(biāo)

記錄研究對(duì)象入院后48 h內(nèi)心肌損傷的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,包括肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組血清中TNF-α、IL-6及IL-4表達(dá),操作按試劑盒(南京金益柏生物科技有限公司)說明書進(jìn)行。每12 h測一次,選取各組數(shù)據(jù)最差值配對(duì)后進(jìn)行比較。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組心肌損傷血清學(xué)指標(biāo)檢查結(jié)果比較

輕癥及重癥EH患者cTnI、CK、CK-MB、LDH及AST均明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)，與輕癥EH組患者相比較,重癥HE組心肌損傷指標(biāo)亦明顯升高,且兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

二、兩組血清中細(xì)胞因子結(jié)果比較

輕重EH組血清中TNF-α及IL-6較對(duì)照組明顯增高且IL-4明顯降低；而與輕癥EH組比較,重癥EH組TNF-α及IL-6較高,IL-4則下降。以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

三、EH患者cTnI與TNF-α和IL-6的關(guān)系

EH患者血清cTnI與血清IL-4存在直線相關(guān)關(guān)系(P<0.05)；EH患者血清TNF-α及IL-6與血清IL-4存在顯著直線相關(guān)關(guān)系(P均<0.01)。

表1 兩組患者心肌損傷血清學(xué)結(jié)果比較

注:與對(duì)照組比較:aP<0.05；與輕癥EH組比較:bP<0.05。EH為運(yùn)動(dòng)性中暑

圖1 兩組血清中細(xì)胞因子結(jié)果比較。EH為運(yùn)動(dòng)性中暑

指標(biāo)cTnIIL?4TNF?α0．962a﹣0．672aIL?60．933a﹣0．486aIL?4﹣0．295b﹣

注：a為在0.01水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)，b為在0.05水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)

討 論

馬拉松運(yùn)動(dòng)是一項(xiàng)具有世界影響力的田徑運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目。馬拉松跑不單純是一項(xiàng)競技體育,它更是人類挑戰(zhàn)自我、超越極限、堅(jiān)持不懈精神的體現(xiàn)。馬拉松參賽選手以非專業(yè)運(yùn)動(dòng)員為多,地域來源廣、年齡跨度大,且此項(xiàng)運(yùn)動(dòng)體能消耗大、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度高，對(duì)參賽運(yùn)動(dòng)員的個(gè)人身體素質(zhì)要求較高。EH的誘發(fā)因素包括遺傳因素、脫水、缺少在炎熱條件下的適應(yīng)性,還有較長時(shí)間的鈉離子負(fù)平衡也是一個(gè)致病因素。此外,臨近比賽終點(diǎn)時(shí),已經(jīng)脫水的運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行沖刺,造成肌肉產(chǎn)生熱量,加快肌肉血流速度,降低血液流速,從而導(dǎo)致了深部體溫的升高[6]。EH是由體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)時(shí)超載衰竭,引起人體細(xì)胞膜和酶學(xué)的改變,可累及全身各個(gè)系統(tǒng),而心臟是較早易受損器官之一[7]。中暑高熱對(duì)心肌細(xì)胞有直接損傷作用,可使部分心肌細(xì)胞溶解、出血、壞死,早期即出現(xiàn)心肌間血管擴(kuò)張充血、出血；其次高熱脫水使組織灌注不足,氧供減少,需氧量增加,導(dǎo)致心肌細(xì)胞因缺血缺氧損傷壞死。同時(shí)在機(jī)體大量失水的基礎(chǔ)上,皮膚血管擴(kuò)張散熱引起血液重新分配,血容量不足促使心排量增加,心臟負(fù)荷加重,鈉-鉀泵功能異常,電解質(zhì)紊亂,引起心肌缺血、壞死,最終易促發(fā)心律失常、心力衰竭,甚至猝死[8-9]。高熱可對(duì)心肌細(xì)胞膜和細(xì)胞膜內(nèi)結(jié)構(gòu)造成直接損傷,細(xì)胞內(nèi)酶大量釋放至血液中, CK、LDH、AST等指標(biāo)顯著升高[10]。它作為評(píng)估心肌損傷程度的指標(biāo)已成熟。

cTnT主要存在于心肌纖維的細(xì)肌絲中,對(duì)心肌缺血的診斷特異性強(qiáng)、靈敏度高。已有試驗(yàn)表明,馬拉松運(yùn)動(dòng)后血清cTnT濃度顯著升高,出現(xiàn)可復(fù)性心肌受損和一過性心功能失調(diào)[11]。Liu等[12]也發(fā)現(xiàn),業(yè)余馬拉松選手較專業(yè)訓(xùn)練選手更易出現(xiàn)cTnT的升高以及短暫性心肌損傷。CK是馬拉松運(yùn)動(dòng)后極其敏感的生化指標(biāo),其對(duì)各種肌肉損傷特別是對(duì)心肌梗死的診斷有非常重要的意義,其中以CK-MB的特異性最高[13]。有研究發(fā)現(xiàn),馬拉松運(yùn)動(dòng)員比賽后血清CK及CK-MB均顯著升高,這一變化與心肌梗死病人的變化相似,并超過心肌梗死診斷的陽性水平[14-15],但當(dāng)出現(xiàn)肌肉損傷時(shí),CK增高并不一定表明有心肌損害[16]。LDH是糖酵解供能系統(tǒng)的關(guān)建酶之一,是無氧代謝的標(biāo)志酶,可用來評(píng)定運(yùn)動(dòng)員身體機(jī)能狀態(tài)、對(duì)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的適應(yīng)程度和運(yùn)動(dòng)后的恢復(fù)情況。人體在長時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后血清LDH活性顯著升高,導(dǎo)致組織缺氧,能量物質(zhì)耗竭,ATP含量不足,酸性代謝產(chǎn)物增多,致使兒茶酚胺激素釋放[17]。AST是一種存在于細(xì)胞質(zhì)和線粒體內(nèi)的酶。已有研究表明，運(yùn)動(dòng)后AST將增高,除了細(xì)胞膜通透性增高或損傷外,細(xì)胞內(nèi)線粒體膜的通透性也會(huì)發(fā)生改變,部分線粒體崩解導(dǎo)致酶活性升高[18]。本研究中,通過對(duì)EH患者及對(duì)照組入院48 h 內(nèi)檢測的血清cTnI、CK、CK-MB、LDH及AST的數(shù)據(jù)分析,筆者發(fā)現(xiàn)EH患者較對(duì)照組心肌損傷指標(biāo)均升高,且重癥EH患者較輕癥組升高更顯著。提示中暑可引起心肌損傷,早期即引起心肌標(biāo)志物升高,且隨著病情嚴(yán)重程度增加而升高,心肌標(biāo)志物具有評(píng)估病情判斷預(yù)后的價(jià)值。

除了熱細(xì)胞毒性致組織細(xì)胞水腫、變性、壞死外,EH患者血清酶學(xué)增高還與全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)有關(guān),而細(xì)胞因子影響SIRS的發(fā)生和發(fā)展。雖然早期循環(huán)血清中細(xì)胞因子濃度升高對(duì)引起急性期反應(yīng)有利,但其失控性釋放可誘導(dǎo)系統(tǒng)炎性反應(yīng),而且可能引發(fā)致死性損害,促進(jìn)疾病的發(fā)展。本研究結(jié)果提示，EH患者血清cTnI與TNF-α、IL-6、IL-4呈相關(guān)性。TNF-α是一個(gè)早期效應(yīng)子,在心肌損傷后提前表達(dá)。有研究已證實(shí)，抗TNF-α抗體對(duì)受損心肌有保護(hù)作用,TNF-α早期快速上升,呈一過性增加,提示TNF-α可能介導(dǎo)了中性粒細(xì)胞的聚集,其表達(dá)增加可能是心肌損害發(fā)病機(jī)制的重要部分[19]。TNF-α表達(dá)增高的目的可能是預(yù)示心肌損傷并預(yù)先啟動(dòng)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的工作來放大炎性反應(yīng)。除此之外,TNF-a還能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中IL-6基因的表達(dá),IL-6是一種前炎癥因子,和TNF-a一起在在免疫應(yīng)答反應(yīng)的細(xì)胞防御和急性應(yīng)激中起重要作用。內(nèi)源性IL-6不僅是一個(gè)單純致炎因子,可能在控制致炎細(xì)胞因子范圍及介導(dǎo)心肌損害中也起重要作用。而IL-4被認(rèn)為是抗炎因子。有研究表明,杏酮酯可顯著增加心肌缺血再灌注損傷后的IL-4含量,降低IL-6含量,對(duì)心肌缺血再灌注后的炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用[20]。本研究結(jié)果顯示，輕重癥EH組患者血清中TNF-α及IL-6較對(duì)照組明顯增高且IL-4明顯降低；而與輕癥EH組相比,重癥組TNF-α及IL-6相對(duì)更高,IL-4則更低；EH患者血清TNF-α、IL-6與 IL-4呈負(fù)相關(guān)。EH患者早期正是機(jī)體損傷需要加強(qiáng)保護(hù)時(shí),提示抗炎因子分泌失控,系統(tǒng)已發(fā)生致炎抗炎細(xì)胞因子失衡。其原因可能與抗炎因子失控性高表達(dá)有關(guān),此時(shí)相應(yīng)的血漿生化指標(biāo)顯著升高,心肌損害進(jìn)展明顯加劇。也提示抗炎因子IL-4生成及釋放減少可能導(dǎo)致甚至增加了IL-6的產(chǎn)生。致炎抗炎細(xì)胞因子失衡可能是導(dǎo)致心肌損傷的關(guān)鍵原因。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,EH患者早期即出現(xiàn)心肌損傷,且伴隨著TNF-α、IL-6 的升高及IL-4的降低,并與EH患者病情輕重呈正相關(guān),表明炎癥反應(yīng)在EH患者心肌損害過程中具有十分重要的作用。早期進(jìn)行抗炎或特異性對(duì)抗TNF-α及IL-6的顯著升高,可能有效改善EH患者心肌損傷,更深入的分子水平研究可為EH患者心肌損害的早期救治提供靶向治療依據(jù)。

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Relationshipbetweenmyocardialdamageandinflammatoryresponseinpatientswithmarathonheatstroke

ZouXiaodong,LengJunling,PanGang,ChenHongji,FanQiqun,LiChunhua,XiaLe,TanWei.

DepartmentofEmergencyMedicine,YangzhouNO.1People’sHospital,Yangzhou225001,China

ZouXiaodong,Email:18952727778@163.com

ObjectiveTo explore the relationship between myocardial injury and inflammation in marathon exertional heatstroke (EH) patients.MethodsUsing retrospective study method, we randomly selected the 42 cases of marathon runners as control group who were about the same age and reached the finish line in the same period in Yangzhou International Half-Marathon from 2014 to 2017. The 46 cases of EH patients from our hospital were divided into mild heatstroke group (35 cases) and severe heatstroke group (11 cases). At the same time, we recorded the experimental results in the blood myocardial injury index from all the research object, including troponin I (cTnI), creatine kinase (CK), creatine kinase isoenzyme (CK-MB), lactate dehydrogenase (LDH) and aspartate aminotransferase (AST). We also detected tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin 6 (IL-6) and IL-4 in the serum from three groups using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The above data were compared and statistically analyzed.ResultsThe serum levels of cTnI, CK, CK-MB, LDH and AST were significantly increased in groups of mild and severe EH compared with the control group, and the indicators in the severe group were obviously higher than in the mild group. Meanwhile the serum TNF-α and IL-6 was significantly increased in the mild and severe EH groups, but IL-4 observably reduced. Compared with mild group, TNF-α and IL-6 were higher and IL-4 was lower in the severe group. The serum level of cTnI was correlated with the levels of TNF-α, IL-6 and IL-4 in EH patients. The above differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionsThe myocardial injury index of EH patients increased with the severity of heat stroke, and the high expression of proinflammatory factor TNF-α and IL-6 and the low expression of inflammatory cytokines IL-4 may be involved in the process of myocardial damage.

Exertional heatstroke; Myocardial injury; Inflammatory cytokines

曹勝軍,王凌峰,巴特,等.嚴(yán)重?zé)齻鹿逝炕颊叩木戎蝃J/CD].中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志,2017,3(3):-.[J/CD].中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志,2017,3(3):143-146.

10.3877/cma.j.issn.2095-9133.2017.03.005

揚(yáng)州市科學(xué)技術(shù)局基金(YZ2014201)

225001 江蘇省揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科

鄒曉東,Email:18952727778@163.com

2017-02-10)

(本文編輯:李建忠)