嗜酸細(xì)胞肉芽腫性血管炎抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽性與陰性患者臨床特征

王文月，喻昌利*，施舉紅，李 琳，郭 霞，韓曉慶

(1華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，唐山063000;2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100730)

嗜酸細(xì)胞肉芽腫性血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)是一種主要累及全身中小動靜脈的系統(tǒng)性血管性炎癥，以哮喘、外周血和受累臟器組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多、嗜酸性粒細(xì)胞性壞死性血管炎伴有壞死性肉芽腫為特征［1］。1951年，該病首次由Churg和Strauss描述，并將其命名為Churg-Strauss綜合征(Churg-Strauss syndrome，CSS)［2］。自 1991年抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)被檢出，EGPA被歸為ANCA相關(guān)性小血管炎［3］。2012年教堂山會議按照其臨床病理特征將CSS重新命名為 EGPA［1］。

EGPA具有難治性哮喘及血和組織中嗜酸細(xì)胞增多的獨特特點，ANCA陽性率僅40%左右，日本的一項全國性研究示ANCA陽性率為50%［4］，法國的一項研究顯示ANCA陽性率為30%［5］，我國的病例報告顯示ANCA陽性率為32%［6］。研究者一直試圖將EGPA患者進(jìn)行分類，起初根據(jù)疾病階段和進(jìn)程分類:1980年，Lanham等［7］將EGPA分為初始階段、嗜酸細(xì)胞組織浸潤階段和系統(tǒng)性血管炎階段3個連續(xù)過程。目前根據(jù)血清ANCA的狀態(tài)進(jìn)行分類。研究表明ANCA陽性患者有更常見的神經(jīng)系統(tǒng)受累、腎小球腎炎、紫癜和肺泡出血;心臟和肺受累在ANCA陰性患者中更常見［8］。本文就ANCA陽性與陰性患者的臨床表現(xiàn)及受累臟器特征進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，并綜述如下。

1 ANCA與EGPA患者各臟器受累特征情況分析

1．1 ANCA與EGPA患者神經(jīng)系統(tǒng)受累

1．1．1 ANCA與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 EGPA常累及周圍神經(jīng)，很少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，約6% ～10%的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血病變最常見，盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，但卻是此病的第二大死亡原因。有研究表明，男性、ANCA 陽性、5因子評分(five-factor score，F(xiàn)FS)≥1者更易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累事件［9］。

1．1．2 ANCA與外周神經(jīng)系統(tǒng)受累 約70%患者周圍神經(jīng)受累，大部分為多發(fā)性單一神經(jīng)炎和混合性感覺運動神經(jīng)病變。腕下垂或足下垂為典型的多發(fā)性單一神經(jīng)炎表現(xiàn)，周圍神經(jīng)受累可通過肌電圖測得，腓腸神經(jīng)活檢是記錄周圍神經(jīng)系統(tǒng)是否參與系統(tǒng)性血管炎的金標(biāo)準(zhǔn)。澳大利亞的一項病例報告也表明ANCA陽性患者有更常見的神經(jīng)系統(tǒng)受累［10］，該文作者認(rèn)為，ANCA與神經(jīng)血管的纖維素性壞死顯著相關(guān)，ANCA陽性患者的神經(jīng)病變是由于壞死性血管炎和神經(jīng)纖維組織局部缺血所致。若嗜酸細(xì)胞在神經(jīng)外膜浸潤，可能不引起神經(jīng)受損［11］。在其他研究中，神經(jīng)、皮膚等病理組織活檢發(fā)現(xiàn)，血管炎和毛細(xì)血管炎在ANCA陽性病例中更常見，推測ANCA在EGPA的發(fā)病機制中有重要作用，可能是血管炎表現(xiàn)的重要標(biāo)志物［12］。

1．2 ANCA與EGPA患者呼吸系統(tǒng)受累

1．2．1 ANCA與肺泡出血 EGPA患者中肺泡出血少見，發(fā)生率約6%，但為嚴(yán)重的并發(fā)癥。其機制為免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致血管壁炎癥，使血管壁完整性遭到破壞，紅細(xì)胞進(jìn)入肺泡導(dǎo)致肺泡出血［13］。ANCA陽性患者更易出現(xiàn)此并發(fā)癥［14］，但在一項2例EGPA患者的病例報告中，ANCA陽性和陰性患者均出現(xiàn)了肺泡出血，因此本文認(rèn)為，肺泡出血與ANCA的狀態(tài)可能沒有相關(guān)性［15］。

1．2．2 ANCA與支氣管哮喘 哮喘是EGPA的一個特征性表現(xiàn)，80% ～100%的患者有哮喘病史，哮喘經(jīng)常發(fā)生在疾病的初始階段。哮喘與血液中的嗜酸細(xì)胞水平有很大關(guān)系，血管炎癥狀出現(xiàn)時哮喘可能會有所緩解。研究表明，ANCA陰性較陽性患者有更嚴(yán)重的哮喘，哮喘病史發(fā)生率在ANCA陰性和陽性患者中沒有差異［16］。

1．2．3 ANCA與肺部陰影 37% ～77%的患者有肺部受累。肺部受累可能處于血管炎進(jìn)程階段和不同程度的嗜酸細(xì)胞浸潤階段。40%患者在血管炎階段之前出現(xiàn)短暫的嗜酸細(xì)胞肺部浸潤、哮喘和血清嗜酸細(xì)胞增高，這些表現(xiàn)也可發(fā)生在前驅(qū)階段和血管炎階段，在這前兩個階段中，肺組織有大量嗜酸細(xì)胞浸潤，在疾病的終末階段，壞死性血管炎和肉芽腫更常見［17］。胸部CT常見表現(xiàn)有磨玻璃影、實變、支氣管擴張、支氣管管壁增厚等。澳大利亞的一項病例研究表明ANCA陰性患者有更常見的肺部浸潤影［10］，日本的一項病例研究報道［18］存在肺部陰影患者的支氣管肺泡灌洗液可見顯著增高的嗜酸細(xì)胞。

1．2．4 ANCA與胸腔積液 嗜酸細(xì)胞浸潤與胸腔積液產(chǎn)生有關(guān)，積液多為滲出性，包含大量的嗜酸細(xì)胞［13］。胸腔積液盡管較常見，但很少引起以胸腔積液為主要癥狀的臨床表現(xiàn)。其常出現(xiàn)在其他血管炎癥狀之前，胸膜下血管外嗜酸細(xì)胞浸潤可引起胸腔積液的發(fā)生發(fā)展［19］。

1．3 ANCA與EGPA患者腎臟受累

約25%的患者腎臟受累。一項101例患者的病例報告表明［16］，ANCA陽性患者更易發(fā)生腎臟受累，其中ANCA陽性患者比例為37.2%(16/26例)，多表現(xiàn)為腎小球腎炎;ANCA陰性患者比例為16.1%(9/26例)。存在年齡≥65歲、ANCA陽性、腎功能損害、活檢病理示血管炎、FFS≥1這5個因素的患者預(yù)后較差，因此，老年人若出現(xiàn)急性腎功能損害，應(yīng)及時完善ANCA檢查，鑒別血管炎［20］。有報道稱，蛋白尿水平＞1 g/24 h為預(yù)測疾病嚴(yán)重程度及死亡的重要因素［21］。

1．4 ANCA與EGPA患者心臟受累

心臟受累包括心包炎、限制性或擴張性心肌病、心肌炎、心律失常等。EGPA患者約50%死于心臟受累;心臟受累更易發(fā)生于ANCA陰性患者［22］。心臟受累也是FFS的指標(biāo)，預(yù)示預(yù)后不良。盡管ANCA陰性患者的疾病復(fù)發(fā)率較低，但因為有更多見的心臟受累，所以預(yù)后更嚴(yán)重，根據(jù)多元因素分析，心臟受累是最嚴(yán)重的預(yù)測死亡的獨立因素［22］。

1．5 ANCA與EGPA患者消化系統(tǒng)受累

約30%患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)受累，機制可能為嗜酸細(xì)胞腸壁浸潤和腸系膜血管炎。嗜酸細(xì)胞浸潤可以和血管炎同時發(fā)生，嗜酸細(xì)胞在腸壁各層浸潤可導(dǎo)致腹痛、腹瀉等表現(xiàn)，中小型血管炎可使腸道局部缺血，導(dǎo)致黏膜潰瘍和腸穿孔［17］。ANCA陰性患者消化系統(tǒng)受累更常見［10］，病例研究顯示消化系統(tǒng)受累、心臟受累和合并感染為大部分患者的死亡原因［16］。

1．6 ANCA和EGPA患者皮膚受累

約60%患者出現(xiàn)皮膚受累，為小血管炎受累的血管炎表現(xiàn)，ANCA陽性患者多見，最常見的癥狀為下肢紫癜、皮下結(jié)節(jié)等;皮膚是最常見的活檢部位，可以輔助臨床醫(yī)師做出疾病鑒別診斷［17］。

1．7 ANCA與EGPA患者耳鼻喉受累

在疾病最初階段，上呼吸道癥狀存在于47% ～93%的患者，包括鼻息肉、過敏性鼻炎、慢性鼻炎等，其他耳鼻喉表現(xiàn)包括中耳炎、耳道溢液、聽力下降和耳聾等［17］。耳鼻喉受累在ANCA陽性患者中更多見［23］，Bottero 等［24］的研究認(rèn)為鼻炎和哮喘在EGPA患者缺乏過敏癥狀。結(jié)合研究中EGPA患者耳鼻喉癥狀不常見的事實，我們認(rèn)為，耳鼻喉癥狀在亞洲患者中是由血管炎引起，而并非是過敏的原因。Comarmond的研究［25］也表明ANCA陽性患者有更顯著的耳鼻喉受累癥狀。

2 ANCA與預(yù)后

年齡≥65歲、ANCA陽性、心臟受累者預(yù)后更嚴(yán)重。Comarmond的研究表明［25］，ANCA 陽性和ANCA陰性患者的預(yù)后不同，ANCA陽性患者更易復(fù)發(fā)，且因為有腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)受累，因此有更嚴(yán)重的預(yù)后，這種說法與意大利的一項研究結(jié)果相似［26］。盡管ANCA陽性者與陰性者治療方案相似，但在波蘭的一項中研究顯示，ANCA陽性患者需要更大劑量的激素才能緩解疾病，其亦沒有更易復(fù)發(fā)的趨勢［27］。

ANCA在EGPA發(fā)病機制中的作用目前還不明確，因為只有一小部分患者ANCA陽性，因此是否應(yīng)根據(jù)ANCA的狀態(tài)將疾病分為兩種類型、或者ANCA只是一種標(biāo)志物，目前還不明確［28］。ANCA陽性和陰性患者可能有基因的差異，ANCA陰性患者中存在一個特定的編碼IL-10的單倍體基因，此基因可以提高Th-2細(xì)胞應(yīng)答，Th-2的細(xì)胞因子(如IL-4，IL-13)作用于嗜酸細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等，可導(dǎo)致黏液分泌過多、氣道高反應(yīng)性和嗜酸細(xì)胞激活，產(chǎn)生哮喘癥狀，血中嗜酸性粒細(xì)胞增多，因此，此基因被認(rèn)為與ANCA陰性表型有關(guān)［29］。

有研究報道，在EGPA血管炎表型患者中人類白細(xì)胞抗原－DRB4(HLA-DRB4)基因出現(xiàn)的頻率更高，HLA-DRB4陽性患者有更常見的血管炎表現(xiàn)，如紫癜、肺泡出血、多發(fā)性單神經(jīng)炎等［30］。另有一項研究表明，血管炎表型與髓過氧化物酶抗體、中性粒細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞有關(guān)，ANCA陰性EGPA患者可能與嗜酸細(xì)胞某些未知的功能缺陷或嗜酸細(xì)胞激活有關(guān)，嗜酸細(xì)胞脫顆粒釋放的嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白損傷心內(nèi)膜心肌組織，導(dǎo)致了嗜酸細(xì)胞性心肌炎［31］。

對EGPA患者進(jìn)行分類一直具有很大的臨床意義，可有助于闡明和了解不同表型潛在的發(fā)病機制，從而產(chǎn)生新的治療方案。

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