唾液酰基轉(zhuǎn)移酶ST6Gal-I在腫瘤中的生物學(xué)作用

趙玉潔，汪淑晶

(大連醫(yī)科大學(xué) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室 糖生物學(xué)研究所，大連 116044)

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唾液酰基轉(zhuǎn)移酶ST6Gal-I在腫瘤中的生物學(xué)作用

趙玉潔，汪淑晶

(大連醫(yī)科大學(xué) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室 糖生物學(xué)研究所，大連 116044)

唾液酸修飾是糖基化修飾的一種重要形式，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。唾液酸修飾是在唾液酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下，通過(guò)糖苷鍵轉(zhuǎn)移到糖蛋白或糖脂分子末端的半乳糖上。細(xì)胞表面唾液酸的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及臨床愈后密切相關(guān)，并且與唾液酸相關(guān)的腫瘤抗原現(xiàn)在已成為許多惡性腫瘤的靶向研究分子。研究表明，在細(xì)胞癌變過(guò)程中，唾液酸化糖鏈結(jié)構(gòu)的改變與其對(duì)應(yīng)的唾液酰基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)和活性相關(guān)，現(xiàn)綜述在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中ST6Gal-I的作用及其表達(dá)和活性的改變。

ST6Gal-I；肝癌；侵襲；轉(zhuǎn)移；凋亡

糖基化修飾在細(xì)胞生物體發(fā)育過(guò)程中起著十分重要的作用。細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、物質(zhì)運(yùn)輸以及細(xì)胞黏附等生物學(xué)行為均受細(xì)胞膜表面糖鏈的調(diào)控。大量研究表明，糖基化修飾參與炎癥發(fā)生、細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)以及血管生成等生理病理活動(dòng)，且糖基化與腫瘤生物學(xué)行為也密切相關(guān)。在細(xì)胞內(nèi)糖基化過(guò)程中，糖基轉(zhuǎn)移酶(Glycotransferase)起著十分重要的作用，它依賴于單糖分子前體及其自身的可用性，在唾液?；D(zhuǎn)移酶和巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶等糖苷酶的作用下形成唾液酸和巖藻糖，這一系列的生物學(xué)行為發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中[1-3]。目前，關(guān)于唾液酸化結(jié)構(gòu)和通過(guò)唾液酸化載體蛋白調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)控制細(xì)胞入侵從而增強(qiáng)細(xì)胞生存等轉(zhuǎn)移性細(xì)胞行為的分子機(jī)制研究尚少，但已證實(shí)的是，許多唾液酸化結(jié)構(gòu)均與癌癥相關(guān)[4-5]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)異常表達(dá)的唾液酰基轉(zhuǎn)移酶，因此推測(cè)唾液酰基轉(zhuǎn)移酶的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1 唾液酸基本結(jié)構(gòu)

唾液酸(sialic acid)是一種帶負(fù)電荷的九碳單糖，它作為末端結(jié)構(gòu)通常附著在細(xì)胞膜表面N-聚糖、O-聚糖以及鞘糖脂的糖復(fù)合物上[6]。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)唾液酸可通過(guò)一些唾液酰基轉(zhuǎn)移酶，以α2,3和α2,6兩種連接方式與Gal或GalNAc連接，或者以α2,8的連接方式與唾液酸蛋白相結(jié)合。鑒于細(xì)胞膜表面唾液酸的帶負(fù)電荷性以及寡糖鏈末端的定位性，唾液酸不僅能調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的構(gòu)象以及其穩(wěn)定性，還能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞與環(huán)境間的相互作用以及細(xì)胞間的跨膜、遷移、增殖、分化和凋亡等正常信號(hào)的傳遞[7-8]。另一方面，唾液酸化作用的改變還與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的唾液酸能夠保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊[9]。

2 唾液酸糖基轉(zhuǎn)移酶分類

唾液酸糖基轉(zhuǎn)移酶，它是以CMP-Neu5Ac為糖基供體，催化從胞苷酸-N-乙酰神經(jīng)氨酸將N-乙酰神經(jīng)氨酸轉(zhuǎn)移給神經(jīng)節(jié)苷脂或糖蛋白的末端糖殘基，釋放胞苷酸的酶。唾液酸糖基轉(zhuǎn)移酶的底物較為單一，唾液酸供體僅為CMP-Neu5Ac，由于其底物和催化的原因，又被稱為唾液?；D(zhuǎn)移酶。

目前在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了列出19種唾液酰基轉(zhuǎn)移酶，根據(jù)底物特異性和催化合成形成新的糖苷鍵類型可以把唾液酰基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)一步細(xì)分為4類：ST3Gal I～VI；ST6Gal I、II；ST6GalNAc I～Ⅵ以及ST8Sia I～VI(見(jiàn)表1)。這些唾液?；D(zhuǎn)移酶分別將CMP-Neu5Ac中的Neu5Ac以α2,3、α2,6以及α2,8糖苷鍵的形式轉(zhuǎn)移到β-半乳糖、N-乙酰半乳糖胺或其他唾液酸上。

3 唾液酸異常表達(dá)與癌癥發(fā)生的關(guān)系

當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí),細(xì)胞膜表面的糖蛋白和糖脂首先發(fā)生改變。糖蛋白糖鏈結(jié)構(gòu)的異常使細(xì)胞間的識(shí)別和信息傳遞發(fā)生障礙，而糖鏈的合成是通過(guò)糖基轉(zhuǎn)移酶將糖基由供體(如UDPG)轉(zhuǎn)移到糖鏈?zhǔn)荏w上，糖基轉(zhuǎn)移酶或糖苷酶的改變決定著糖鏈結(jié)構(gòu)的改變,各種唾液酸轉(zhuǎn)移酶應(yīng)用共同的供體單磷酸胞苷活化的唾液酸(CMP-Neu5Ac)對(duì)糖鏈末端進(jìn)行唾液酸化修飾。此外有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤形成過(guò)程中，唾液酸通過(guò)刺激表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的磷酸化來(lái)增強(qiáng)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的敏感性，從而為腫瘤的治療提供新的線索[10]。相關(guān)研究表明，不同種類的唾液酰基轉(zhuǎn)移酶在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)具有明顯差異，它們通過(guò)改變細(xì)胞膜表面糖鏈末端唾液酸化的結(jié)構(gòu)或數(shù)量，來(lái)影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

4 α2,6唾液酸化與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

ST6Gal-I介導(dǎo)的α2,6唾液酸化在癌癥進(jìn)展中十分重要，腫瘤細(xì)胞表面α2,6唾液酸的不同表達(dá)量可影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。實(shí)驗(yàn)研究首先在結(jié)腸癌、乳腺癌，肝癌，宮頸癌，絨毛膜癌，急性髓性白血病等疾病中發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的ST6Gal-I，然后在惡性腦癌中也發(fā)現(xiàn)ST6Gal-I的異常高表達(dá)[11-13]，最新研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)ST6Gal-I介導(dǎo)的唾液酸化可促進(jìn)腫瘤組織血管的形成，且α2,6唾液酸遮蓋了β-半乳糖綁定的半乳凝集素的識(shí)別位點(diǎn)，其主要作用是抑制凝集素siglec-2家族，進(jìn)而影響半乳凝集素黏附、遷移以及凋亡的能力[14]。此外，最近研究顯示腫瘤細(xì)胞表面ST6Gal-I的異常高表達(dá)可促使腫瘤細(xì)胞在自然殺傷細(xì)胞(NK)和調(diào)整性T淋巴細(xì)胞(Teff)/系統(tǒng)性T淋巴細(xì)胞(Treg)細(xì)胞水平發(fā)生免疫逃逸，進(jìn)而削弱T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[15]。針對(duì)此現(xiàn)象，干擾α2,6唾液酸可作為新的腫瘤治療靶點(diǎn)。

表1 唾液?；D(zhuǎn)移酶在不同腫瘤中的表達(dá)

4.1 ST6Gal-I在不同癌癥中表達(dá)的底物特異性

ST6Gal-I的表達(dá)在不同癌癥中受不同啟動(dòng)子(P1、P2和P3)調(diào)節(jié)[16]，并且caveolin-1可激活ST6Gal-I的轉(zhuǎn)錄[17]。P1啟動(dòng)子作用于宮頸癌和肝癌組織[18]，進(jìn)一步通過(guò)熒光素酶分析顯示，P1啟動(dòng)子結(jié)合位點(diǎn)Sp1和HNF1的突變只影響肝癌細(xì)胞系HepG2細(xì)胞中啟動(dòng)子活性，在宮頸癌細(xì)胞系C33A細(xì)胞中并沒(méi)有明顯變化，這表明了ST6Gal-I啟動(dòng)子活性的調(diào)節(jié)與細(xì)胞類型有關(guān)[19]。此外，與宮頸癌中P1啟動(dòng)子活性相比，在NIH3T3細(xì)胞(小鼠胚胎成纖維細(xì)胞)中，則通過(guò)P3啟動(dòng)子誘導(dǎo)ST6Gal-I表達(dá)，這說(shuō)明ST6Gal-I的表達(dá)是通過(guò)不同的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)；ST6Gal-I的啟動(dòng)活性也受表觀遺傳學(xué)調(diào)控[20]，甲基化ST6Gal-I啟動(dòng)子后可導(dǎo)致膀胱癌中ST6Gal-I基因沉默。除了它的啟動(dòng)子活性，ST6Gal-I的表達(dá)也能夠在轉(zhuǎn)錄后水平被調(diào)控。研究表明ST6Gal-I可形成GOLPH3復(fù)合體，在高爾基體內(nèi)發(fā)揮分泌運(yùn)輸原癌基因的功能，下調(diào)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中該基因的表達(dá)，可使α2,6連接唾液酸的能力降低[21]?？梢?jiàn)，ST6Gal-I通過(guò)其修飾的靶蛋白來(lái)發(fā)揮功能。因此更好地理解ST6Gal-I的底物特異性，則有助于抑制ST6Gal-I特異性藥物的研發(fā)。

4.2 ST6Gal-I促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移

相關(guān)研究顯示ST6Gal-I在惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，在結(jié)腸癌中高表達(dá)ST6Gal-I可促進(jìn)α2,6涎化糖類產(chǎn)物的增加從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移；在MDA-MB-435人乳腺癌細(xì)胞和OV4卵巢癌細(xì)胞中ST6Gal-I的高表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞間的黏附能力降低從而提高細(xì)胞的侵襲能力[22]。但有研究發(fā)現(xiàn)，在人乳腺癌MCF-7細(xì)胞中，其黏附能力并無(wú)明顯變化，這說(shuō)明α2,6唾液酸的作用具有細(xì)胞差異性[23]。在腫瘤早期轉(zhuǎn)移階段，腫瘤細(xì)胞釋放趨化因子使巨噬細(xì)胞和炎癥細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織周圍的基質(zhì)區(qū)域，隨后腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)穿透基底膜，使腫瘤細(xì)胞逃離基底膜的束縛到達(dá)周圍正常組織基質(zhì)區(qū)[24]。TAMs通過(guò)釋放血管生成調(diào)節(jié)酶類，如MMP-2、MMP-7和MMP-9等基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，促進(jìn)腫瘤組織血管生成，為腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供氧分和營(yíng)養(yǎng)，從而提高腫瘤的侵襲和運(yùn)動(dòng)能力。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，ST6Gal-I的表達(dá)在不同轉(zhuǎn)移能力的骨肉瘤細(xì)胞中也具有明顯差異性，可正性介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力[25]。

在整合素β1的I型結(jié)構(gòu)域內(nèi)有3個(gè)N-糖基化位點(diǎn)，該區(qū)域的α2,6唾液酸化程度在配體結(jié)合中十分重要。在卵巢癌中，高表達(dá)α2,6唾液酸化的整合素β1可導(dǎo)致細(xì)胞黏附、侵襲和遷移能力的增強(qiáng)[26]；在結(jié)腸癌的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)整合素β1的高α2,6唾液酸化會(huì)使細(xì)胞與I型膠原蛋白和層黏連蛋白的黏附作用增強(qiáng)。這是由于α2,6唾液酸化的整合素能與胞內(nèi)踝蛋白(Talin)結(jié)合，激活胞內(nèi)P130cas、ERK1/2以及MEK信號(hào)通路，從而增強(qiáng)細(xì)胞的遷移能力，當(dāng)細(xì)胞中整合素β1低表達(dá)時(shí)，ST6Gal-I表達(dá)含量變化不會(huì)引起細(xì)胞轉(zhuǎn)移[27]。因此，可以推測(cè)ST6Gal-I通過(guò)作用于整合素β1來(lái)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力。

4.3 ST6Gal-I抑制腫瘤細(xì)胞凋亡

研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞表面的ST6Gal-I能夠使細(xì)胞抗凋亡，并使體內(nèi)α2,6唾液酸產(chǎn)物增加。α2,6唾液酸化通過(guò)細(xì)胞內(nèi)半乳糖凝素介導(dǎo)凋亡信號(hào)通路。許多半乳糖被發(fā)現(xiàn)是通過(guò)凝集素糖類與細(xì)胞膜表面以及細(xì)胞外基質(zhì)的糖復(fù)合物相互作用，從而獲得促凋亡的能力[28-29]。最近研究表明α2,6唾液酸作為一種半乳糖捆綁的抑制劑，上調(diào)細(xì)胞表面α2,6唾液酸含量能夠通過(guò)綁定半乳糖進(jìn)而阻止促凋亡[30]。除了半乳糖介導(dǎo)信號(hào)通路外，α2,6唾液酸還能夠通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡通路(Fas)和腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)來(lái)誘導(dǎo)其抗凋亡作用[31]。

在不同腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)as促凋亡的活性被唾液酸化屏蔽[32]，從而影響腫瘤細(xì)胞的生存，α2,6唾液酸通過(guò)干擾細(xì)胞凋亡信息來(lái)抑制Fas的凋亡活性，干擾復(fù)雜的誘導(dǎo)信號(hào)和阻止Fas受體的內(nèi)在化[33]。在結(jié)腸癌中，高表達(dá)ST6Gal-I后，F(xiàn)as與其死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(FADD)不能結(jié)合，進(jìn)而不能形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(DISC)。高表達(dá)ST6Gal-I的TNFR1可以使細(xì)胞逃離TNF-α誘導(dǎo)的凋亡，最終阻斷細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)[30,33]。因此，這可說(shuō)明α2,6唾液酸化是通過(guò)干擾半乳糖凝素以及細(xì)胞凋亡信息來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用。

4.4 ST6Gal-I與腫瘤干細(xì)胞的關(guān)系

腫瘤干細(xì)胞(CSCs)指能夠自我更新和分化的一小部分腫瘤細(xì)胞，根除這部分細(xì)胞是癌癥治療領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)。高表達(dá)的ST6Gal-I與CSCs相關(guān)，在某些方面能夠維持干細(xì)胞的生物學(xué)行為[34]。另一方面，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)被認(rèn)為是腫瘤干細(xì)胞(CSCs)增殖的重要機(jī)制，EMT描述一種反式分化過(guò)程，這種反式分化可以使全部的極性上皮細(xì)胞進(jìn)行多種生物化學(xué)的改變，從而使這些細(xì)胞獲得間充質(zhì)干細(xì)胞樣的特征與屬性。此外，相關(guān)研究結(jié)果顯示，ST6Gal-I介導(dǎo)TGF-β誘導(dǎo)EMT發(fā)生[35]，下調(diào)ST6Gal-I的表達(dá)可抑制TGF-β誘導(dǎo)細(xì)胞遷移的增加。最新研究發(fā)現(xiàn)，ST6Gal-I在人類多能干細(xì)胞(hPSCs)的功能性和分化調(diào)控中起著十分重要的作用，可通過(guò)藥理學(xué)的途徑使唾液酰基轉(zhuǎn)移酶的功能發(fā)生改變，進(jìn)而影響hPSCs分化的多樣性[36]。這說(shuō)明腫瘤干細(xì)胞(CSCs)中ST6Gal-I的高表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移，ST6Gal-I的表達(dá)可減少細(xì)胞對(duì)不同刺激的敏感性從而抑制凋亡延長(zhǎng)腫瘤干細(xì)胞的壽命。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，唾液?；D(zhuǎn)移酶的異常表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞膜表面糖鏈的異常唾液酸化，進(jìn)而影響細(xì)胞的生物學(xué)行為。唾液?；D(zhuǎn)移酶與腫瘤的增殖、分化、遷移和侵襲密切相關(guān)，而不同的唾液?；D(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)錄機(jī)制不同，因此，進(jìn)行與其相關(guān)研究就顯得十分重要。我們希望通過(guò)更精準(zhǔn)的檢測(cè)方法來(lái)進(jìn)一步鑒定唾液酸酶和唾液酰基轉(zhuǎn)移酶的功能，從微觀角度提出合理的酶催化反應(yīng)機(jī)理，檢測(cè)酶活性變化，在腫瘤微環(huán)境中分析糖基化的調(diào)節(jié)模式，為新型糖類藥物的研發(fā)提供強(qiáng)有力的理論支持，為癌癥治療發(fā)展高效的唾液酸酶抑制劑奠定基礎(chǔ)，對(duì)揭示腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移機(jī)制以及評(píng)估疾病愈后具有重要的意義。

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The biology function of ST6Gal-I in tumor

ZHAO Yu-jie,WANG Shu-jing

(Biochemistry and Molecular Biology Teaching and Research Section,Sugar Institute for Biological Studies,Dalian Medical University,Dalian 116044,China )

Modification of sialic acid is an important form of glycosylation,which is correlated with the occurrence and development of carcinoma closely.Under the influence of saliva acyltransferase,sialic acid is transferred to galactose which is at the end of glycoprotein or glycolipid through glyosidic bond.It is reported that high expression of sialic acid on cell surface plays a vital role on oncogenesis and clinical prognostic.Nowadays,more and more researchers pay attention to the molecular research about antigen of sialic acid relating to the target of carcinoma formation.Studies have shown that in the process of carcinogenesis,the acyltransferase expression and activity are corresponding to the change of sugar chain structure in saliva acid.The role of ST6Gal-I in the development of tumor and the change of its expression and activity during oncogenesis were discussed in this review.

ST6Gal-I; liver cancer; invasion; metastasis; apoptosis

2016-03-07；

2016-03-23

收稿日期：國(guó)家自然科學(xué)基金，(No.31470799)

趙玉潔，碩士研究生，研究方向?yàn)槟[瘤糖生物學(xué)，E-mail：zhaoyujie012816@163.com

汪淑晶，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樘巧飳W(xué)，E-mail：wangshujing@dlmedu.edu.cn

10.3969/j.issn.2095-1736.2016.06.082

R730.2

A

2095-1736(2016)06-0082-04