頸動脈支架植入術(shù)后的血小板活性與臨床預(yù)后的相關(guān)性

魏靜靜， 王 雁， 董 永

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頸動脈支架植入術(shù)后的血小板活性與臨床預(yù)后的相關(guān)性

魏靜靜， 王 雁， 董 永

目的 探討頸動脈支架植入術(shù)后患者經(jīng)血栓彈力圖檢測的血小板活性與臨床預(yù)后的相關(guān)性。方法 收集2014年1月-2015年2月就診于我院行頸動脈支架植入術(shù)患者100例。利用血栓彈力圖檢測花生四烯酸(AA)途徑誘導(dǎo)血小板抑制率。根據(jù)血小板抑制率高低情況由低至高排列4組，記錄各組終點事件發(fā)生率。結(jié)果 患者12個月內(nèi)終點事件總發(fā)生率為33%。血小板抑制率為53.85%是預(yù)測終點事件的最佳臨界點。血小板抑制率是頸動脈支架植入術(shù)后發(fā)生終點事件的獨立保護因素。結(jié)論 經(jīng)血栓彈力圖檢測阿司匹林的血小板抑制率為53.85%是預(yù)測終點事件的最佳臨界點。

頸動脈支架植入術(shù)； 血栓彈力圖； 血小板活性； 臨床預(yù)后

腦卒中已成為我國城市和農(nóng)村人口的首位致殘和致死病因[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國腦血管病患者中大約75%為缺血性腦卒中。有研究[2]表明存在頸動脈狹窄的腦卒中患者，1 y內(nèi)卒中再發(fā)風(fēng)險為4%～15%，5 y再發(fā)風(fēng)險高達25%。NASCET研究[3]顯示，存在癥狀性頸動脈狹窄而未行血運重建術(shù)治療的患者，隨訪18個月，腦卒中發(fā)生率在狹窄率70%～79%人群中為19%；在80%～89%為28%；在90%～99%為33%。CREST[4]研究1262例癥狀性及非癥狀性頸動脈狹窄行CAS術(shù)患者，術(shù)后均給予抗血小板治療，隨訪4 y，缺血性卒中的發(fā)病率高達10.2%。CAS術(shù)后抗血小板治療不能充分抑制血小板功能，是預(yù)防卒中失敗的一個重要原因。本研究旨在初步探討頸動脈支架術(shù)后患者經(jīng)血栓彈力圖檢測的血小板活性與臨床預(yù)后的相關(guān)性，經(jīng)血栓彈力圖檢測的血小板抑制率可預(yù)測終點事件發(fā)生的最佳臨界點。

1 資料和方法

1.1 研究對象 收集2014年1月-2015年2月入住于青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，行頸動脈支架植入術(shù)的患者100例。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)癥狀性頸動脈狹窄≥50%，無癥狀性狹窄≥70%；(3)知情同意。排除標準：(1)3個月內(nèi)有顱內(nèi)出血史；(2)2 w內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死或較大范圍腦梗死的患者；(3)存在活動性胃腸道出血；(4)對阿司匹林或氯吡格雷有禁忌；(5)支架治療后7 d內(nèi)出現(xiàn)顱腦出血或梗死；(6)服用其他抗凝藥物(如華法令)；(7)依從性差，不能按時服用藥物。以上納入及排除標準參考《中國缺血性腦血管病血管內(nèi)介入診療指南2015》。

1.2 研究方法

1.2.1 記錄入院資料 患者入院后詢問病史，包括主訴、現(xiàn)病史、既往史、個人史等。既往史如：高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病、腦血管病等病史；個人史如：吸煙史、其他抗凝藥物服用史。入院后行頭部MRI及MRA、頸部 CTA、DSA等影像學(xué)檢查，入院第2天檢測血常規(guī)、血凝常規(guī)、生化全套及大小便常規(guī)等檢測。

1.2.2 治療及分組 患者術(shù)后均給予阿司匹林腸溶片100 mg/d及硫酸氫氯吡格雷(波立維)75 mg/d雙聯(lián)抗血小板治療，第7天晨起抽空腹靜脈血，用血栓彈力圖儀(型號TEG5000，美國Haemoscope Corporation公司)檢測花生四烯酸(AA)途徑誘導(dǎo)血小板聚集率。根據(jù)血小板抑制率高低情況由低至高排列，每25名分為1組，共4組。第1組血小板抑制率范圍(0.70%～55.4%)；第2組(56.2%～71.8%)；第3組(72.2%～90.5%)；第4組(90.8%～100%)。

1.2.3 隨訪 患者術(shù)后均給與雙聯(lián)抗血小板治療6個月，后單用阿司匹林100 mg/d治療6個月，隨訪12個月，記錄終點事件發(fā)生率。終點事件：(1)死亡；(2)缺血性腦卒中；(3)心肌梗死；(4)外周動脈栓塞；(5)頭部、胃腸道及其他部位出血。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗，計量資料符合正態(tài)分布且方差齊用單因素方差分析，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。利用ROC曲線分析計算曲線下面積(95%可信區(qū)間)，確定最佳臨界點。采用COX 比例風(fēng)險回歸分析相關(guān)因素，先后進行單因素及多因素 Cox模型對各變量進行篩選，選出有顯著性差異的變量(P<0.05)。

1.4 各側(cè)支循環(huán)開放組患者BHI與ANT指標的相關(guān)性 AcoA和PcoA開放組患側(cè)BHI與相應(yīng)的ANT總平均RT均呈負相關(guān)(r=-0.623,P<0.01;r=-0.591,P<0.01)，各組健側(cè)和對照組BHI與ANT總平均RT均無相關(guān)性。各組的BHI與ANT警覺功能、定向功能和執(zhí)行功能也均無相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料的比較 100例患者中男性70例，女性30例，年齡41～75歲，平均(63.2±7.3)歲，4組人群年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、高膽固醇血癥組間相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 終點事件發(fā)生率比較 隨訪12個月，發(fā)生缺血性事件33例，其中30例缺血性腦卒中，2例心肌梗死及1例外周動脈栓塞，3例出血性事件，無死亡及失訪。缺血性事件發(fā)生率在第1組為80%(n=20);第2組為24%(n=6);第3分組16%(n=4);第4分組為12%(n=3)。利用SPSS 21.0軟件進行卡方檢驗表明4組之間缺血性事件分布存在明顯差異(P<0.0001)。利用非參數(shù)檢驗(Mann-Whitney)進行組間兩兩比較表明第1組與第2組(P<0.0001)；第1組與第3組(P<0.0001)；第1組與第4組(P<0.0001)之間缺血性事件發(fā)生率的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，而第2組與第3組(P=0.484)；第2組與第4組(P=0.274)；第3組與第4組(P=0.687)之間缺血性事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。

2.3 ROC曲線分析 利用ROC曲線分析表明經(jīng)血栓彈力圖檢測的血小板抑制率(TEG-AA)是缺血性終點事件發(fā)生率的決定性因素，TEG-AA≤53.85%是預(yù)測終點事件發(fā)生的最佳臨界點(曲線下面積為0.831；95%CI：0.741～0.921，P<0.0001；敏感性為95.5%，特異性為60.6%)(見表3)。血小板抑制率低于最佳臨界點共23例，缺血性事件發(fā)生率為87%(20例)，發(fā)生1例出血性事件；高于最佳臨界點共77例，缺血性事件發(fā)生率為16.8%(13例)，2例出血性事件。利用SPSS 21.0軟件進行卡方檢驗表明最佳臨界點上、下兩組間缺血性事件發(fā)生率存在明顯差異(P<0.0001)，出血性事件發(fā)生率無明顯差異(P=0.67)(見表2)。

2.4 COX比例風(fēng)險回歸分析

2.4.1 單因素Cox回歸分析 將表4中的8個變量逐一引入單因素Cox模型，分析得出僅血小板抑制率對CAS術(shù)后的臨床預(yù)后有明顯影響作用(P<0.05或P<0.001)(見表4)。其余如：年齡、性別、糖尿病、高血壓、冠心病、吸煙、高膽固醇血癥對臨床預(yù)后影響作用均不明顯(P>0.05)。單因素Cox模型中血小板抑制率的回歸系數(shù)(β)值為負值(-0.067)，RR為0.935，小于1，屬于保護因子，提示血小板抑制率是CAS術(shù)后的獨立保護因素，表明血小抑制率增高能一定程度降低CAS術(shù)后的終點事件發(fā)生率(見表5)。

2.4.2 多因素Cox回歸分析 將表4中的8個變量同時引入Cox模型，經(jīng)有效控制混雜干擾后，數(shù)據(jù)仍然表明僅血小板抑制率對CAS術(shù)后的臨床預(yù)后有明顯影響作用(P<0.05或P<0.001)(見表4)。多因素Cox模型中血小板抑制率的回歸系數(shù)(β)值為負值(-0.073)，相對危險度為0.930，屬于保護因子，再次提示隨著血小抑制率增高能一定程度降低CAS術(shù)后的終點事件發(fā)生率(見表6)。

表1 4組一般資料的比較

表2 終點事件發(fā)生率比較

表4 影響因素及量化分級方法

表5 單因素 Cox模型分析結(jié)果

表6 多因素 Cox模型分析結(jié)果

3 討 論

頸動脈狹窄是缺血性卒中的眾多病因之一，其中25%的缺血性卒中歸因于頸動脈狹窄。依據(jù)指南[5,6]推薦，目前國內(nèi)頸動脈支架術(shù)合并抗血小板治療已成為治療頸動脈狹窄的重要手段。但是，據(jù)研究[7]報道，隨機試驗納入828例頸動脈支架手術(shù)患者，術(shù)后30 d內(nèi)，卒中、心肌梗死及死亡等不良事件發(fā)生率為7.4%。另一項研究[8]報道，頸動脈支架術(shù)后隨訪5 y，卒中、TIA心肌梗死及死亡的累計發(fā)生率為22.8%。頸動脈支架術(shù)后患者雖規(guī)律口服抗血小板藥物，但是不良血管事件仍頻發(fā)，患者的血小板活性與發(fā)生不良臨床預(yù)后的相關(guān)性尚未明確，為明確其相關(guān)性是此項研究的必要性。

有研究表明經(jīng)皮冠狀動脈支架(PCI)術(shù)后患者阿司匹林抵抗與較差的臨床預(yù)后相關(guān)[9]。但頸動脈支架術(shù)后血小板活性與臨床預(yù)后的相關(guān)性在國內(nèi)報道較少。此外，利用血栓彈力圖檢測的血小板抑制率來預(yù)測CAS術(shù)后的終點事件發(fā)生率尚無報道，本研究首次探討了CAS術(shù)后患者經(jīng)血栓彈力圖檢測的血小板活性與臨床預(yù)后的相關(guān)性。

血栓彈力圖(TEG)可快速、準確血小板功能，良好地評價抗血小板藥物療效。具有使用全血標本，結(jié)果重復(fù)性好及可床旁快速檢測等優(yōu)勢。有研究[10]報道，TEG在監(jiān)測急性腦梗死患者凝血功能、指導(dǎo)與監(jiān)測藥物治療和評估患者預(yù)后具有較高的臨床應(yīng)用價值。另有研究[11]報道TEG可用于指導(dǎo)冠心病患者的個體化治療，降低血栓形成及出血事件的發(fā)生率。還有研究[12]報道，TEG用于冠脈支架介入術(shù)后抗血小板治療，幫助降低心血管事件發(fā)生率。本研究結(jié)果表明經(jīng)血栓彈力圖監(jiān)測的血小板抑制率是CAS術(shù)后臨床預(yù)后的獨立保護因素，可用于指導(dǎo)CAS術(shù)后抗血小板治療，從而改善臨床預(yù)后。

有研究[13]報道將Verify Now檢測的血小板P2Y12反應(yīng)單位(PRU)按高低情況排列分層分組。本研究中將血栓彈力圖檢測的血小板抑制率按高低情況由低至高排列均分為4組，每組25人，觀察12個月內(nèi)各分組不良事件發(fā)生率。此分組方法可以分層觀察血小板抑制率高低與終點事件發(fā)生率的相關(guān)性。隨著血小板抑制率增加，終點事件發(fā)生率明顯降低，特別是第1分組與其他3組之間終點事件發(fā)生率存在明顯差異性(P<0.0001)。研究結(jié)果表明，血小板活性抑制情況是1 y內(nèi)不良事件發(fā)生率的決定性因素，血小板抑制率控制在55.4%(接近最佳臨界點55.85%)以下，可以明顯改善臨床預(yù)后，血栓彈力圖監(jiān)測的血小板活性可指導(dǎo)頸動脈支架術(shù)后的個體化治療。

上述研究報道，頸動脈支架術(shù)后在30 d內(nèi)及5 y患者發(fā)生卒中、心肌梗死、死亡等終點事件概率分別為7.4%和22.8%。國內(nèi)研究[14]報道頸動脈支架術(shù)后患者口服阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療6個月內(nèi)，并沒有降低缺血性卒中、死亡及其他血管事件的發(fā)生率。以上表明，目前雖有研究頸動脈支架術(shù)后抗血小板藥物治療與臨床預(yù)后的相關(guān)性，但研究結(jié)果一致性較差且沒涉及到抗血小板藥物抵抗問題。本研究頸動脈支架術(shù)后1 y內(nèi)不良臨床事件發(fā)生率為33%，大多數(shù)為缺血性腦卒中(30/33；90.9%)，余包括2例心肌梗死、1例外周動脈栓塞及3例出血事件。其中缺血性卒中可能與技術(shù)人員操作熟練程度、支架類型等有關(guān)，尚需進一步研究。有研究[15]指出患者的選擇、支架類型及操作者經(jīng)驗是影響頸動脈支架臨床預(yù)后三大主要因素。但在抗血小板治療期間發(fā)生了心肌梗死及外周動脈血栓，可以表明血小板活性與臨床預(yù)后相關(guān)。本研究結(jié)果同以往研究結(jié)果相比，不良事件發(fā)生率較高，考慮與此次研究納入樣本較少有關(guān)。

受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic curve，簡稱ROC曲線)，是一種比較可靠、精確評價診斷試驗的工具，結(jié)合各閾值的靈敏度和特異度來確定檢測試驗的最佳閾值。本研究中，利用ROC曲線分析顯示血小板抑制率為53.85%為最佳臨界點，敏感性為95.5%和特異性為60.6%，表明血栓彈力圖具有較高的臨床應(yīng)用價值。另有研究[16]采用血栓彈力圖診斷阿司匹林抵抗，ROC曲線將56.2%確定為最佳臨界點，特異性為79.6%，敏感性為73.8%。以上研究數(shù)據(jù)均證明血栓彈力圖檢測阿司匹林的血小板抑制率具有較高的敏感性及特異性，對血小板治療有一定的臨床指導(dǎo)價值，但試驗之間結(jié)果一致性差，限制了其作為常規(guī)監(jiān)測血小板功能試驗在臨床上使用。Cox比例風(fēng)險回歸模型作為一種多元統(tǒng)計分析方法，在實際臨床諸多相關(guān)因素共存情況下，其能排除混雜因素干擾及定量分析每一個相關(guān)因素對發(fā)病率、發(fā)病時間以及臨床預(yù)后的單獨效應(yīng)，在大規(guī)模臨床研究中廣泛應(yīng)用。本研究中單因素及多因素Cox模型分析結(jié)果均顯示血小板抑制率為臨床預(yù)后的獨立保護因素，而年齡、性別、糖尿病、高血壓、冠心病、吸煙、高膽固醇血癥均與CAS術(shù)后終點事件發(fā)生無關(guān)。國外有研究[17]報道，在頸動脈血運重建術(shù)患者中，存在糖尿病的患者較不存在糖尿病的患者更易于發(fā)生卒中和死亡。另有研究[18]表明，年齡、吸煙是頸動脈支架術(shù)后發(fā)生卒中、心肌梗死及死亡的獨立危險因素。但也有研究[19]表明，年齡并不是頸動脈支架術(shù)后不良預(yù)后的獨立危險因素。另一項研究[20]表明年齡與發(fā)生再次卒中存在明顯相關(guān)性，年齡每增長10歲，再次卒中發(fā)生風(fēng)險增加1.5倍。以上研究表明頸動脈支架術(shù)與長期預(yù)后相關(guān)性因素尚不明確，需大規(guī)模隨機試驗進一步研究。

據(jù)上可以得出，經(jīng)血栓彈力圖檢測阿司匹林的血小板抑制率為53.85%，是預(yù)測頸動脈支架術(shù)后患者12 m內(nèi)臨床預(yù)后的最佳臨界點。血小板抑制率是頸動脈支架術(shù)后發(fā)生終點事件的獨立保護因素，血小板抑制率增加能一定程度減低終點事件的發(fā)生率。深入研究頸動脈支架術(shù)后患者的阿司匹林血小板抑制率能為預(yù)防不良臨床事件提供更好的治療依據(jù)。

[1]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):154-160.

[2]Barnett HJ,Taylor DW,Eliasziw M,et al.Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis.North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators[J].N Engl J Med,1998,339(20):1415-1425.

[3]Clinical alert:benefit of carotid endarterectomy for patients with high-grade stenosis of the internal carotid artery.National Institute of Neurological Disorders and Stroke Stroke and Trauma Division.North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) investigators[J].Stroke,1991,22(6):816-817.

[4]Brott TG,Hobson RW,Howard G,et al.Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis[J].N Engl J Med,2010,363(1):11-23.

[5]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014 [J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):258-273.

[6]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)血管介入?yún)f(xié)作組,急性缺血性腦卒中介入診療指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(5):356-361.

[7]Doig D,Turner EL,Dobson J,et al.Predictors of stroke,myocardial infarction or death within 30 days of carotid artery stenting:results from the international carotid stenting study[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2016,51(3):327-334.

[8]Gensicke H,van der Worp HB,Nederkoorn PJ,et al.Ischemic brain lesions after carotid artery stenting increase future cerebrovascular risk[J].J Am Coll Cardiol,2015,65(6):521-529.

[9]Gori AM,Grifoni E,Valenti R,et al.High on-aspirin platelet reactivity predicts cardiac death in acute coronary syndrome patients undergoing PCI[J].Eur J Intern Med,2016.

[10]王艷海.血栓彈力圖在急性腦梗死患者凝血監(jiān)測中的臨床應(yīng)用[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2015(22):3312-3317.

[11]郭小燕,賽 音,馮玉寶.血栓彈力圖指導(dǎo)個體化的血小板治療的臨床應(yīng)用[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2015,9:50-51.

[12]趙樹武,王玉平,徐林東,等.血栓彈力圖在冠心病抗血小板治療中的臨床應(yīng)用 [J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2014,3:328-330.

[13]Patti G,Nusca A,Mangiacapra F,et al.Point-of-care measurement of clopidogrel responsiveness predicts clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention results of the ARMYDA-PRO (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Platelet Reactivity Predicts Outcome) study[J].J Am Coll Cardiol,2008,52(14):1128-1133.

[14]Jhang KM,Huang JY,Nfor ON,et al.Is extended duration of dual antiplatelet therapy after carotid stenting beneficial[J].Medicine (Baltimore),2015,94(40):e1355.

[15]Verzini F.Commentary on predictors of stroke,myocardial infarction,or death within 30 days of carotid artery stenting:results from the international carotid stenting study.An old story (Not for Old Patients)[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2016,51(3):335.

[16]李曉利,范 利,王 強,等.應(yīng)用受試者曲線分析血栓彈力圖在老年人群阿司匹林抵抗診斷中的價值[J].中華老年心腦血管病雜志,2015,17(12):1265-1267.

[17]Hussain MA,Bin-Ayeed SA,Saeed OQ,et al.Impact of diabetes on carotid artery revascularization[J].J Vasc Surg,2016,63(4):1099-1107.

[18]Doig D,Turner EL,Dobson J,et al.Predictors of stroke,myocardial infarction or death within 30 days of carotid artery stenting:results from the international carotid stenting study[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2016,51(3):327-334.

[19]Ahmadi R,Schillinger M,Lang W,et al.Carotid artery stenting in older patients: is age a risk factor for poor outcome[J].J Endovasc Ther,2002,9(5):559-565.

[20]Johansson E,Cuadrado-Godia E,Hayden D,et al.Recurrent stroke in symptomatic carotid stenosis awaiting revascularization:A pooled analysis[J].Neurology,2016,86(6):498-504.

Correlation between platelet activity and clinical outcome in patients with carotid stenosis

WEI Jingjing,WANG Yan,DONG Yong.

(The Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266000,China)

Objective To investigate the correlation between platelet activity and clinical outcome in patients with carotid artery stenting(CAS).Methods From January 2014 to February 2015,100 patients with carotid artery stenting in our hospital were collected.Thrombelastography measures platelet inhibition rate induced by arachidonic acid (AA)，100 patients distributed in four quartiles according to their platelet inhibition rate (progressively increased platelet inhibition rate from the first to fourth quartiles),and a cumulative events analysis was performed.Results There were 33 adverse clinical events in the total patient cohort.ROC curve analysis indicated that platelet inhibition rate ≤53.85% was the optimal cutoff value for the prediction of the primary composite outcome.Platelet inhibition rate is an independent protective factor for the occurrence of end events after carotid artery stenting.Conclusion The platelet inhibition rate cutoff value optimal for predicting clinical outcomes of carotid artery stenting,assessed with thrombelastography point-of-care testing,was 53.85%.

Carotid artery stenting(CAS); Thrombelastography; Platelet reactivity; Clinical outcome

1003-2754(2016)06-0552-05

2016-04-08；

2016-05-29

青島市民生科技計劃項目(No.15-9-2-92-nsh)

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266000)

王 雁，E-mail：drwangyan@126.com

R743.3

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