甲狀腺微小乳頭狀癌的診治：附47例報(bào)告

孫永亮，楊志英，譚海東，司爽，賈振庚

（中日友好醫(yī)院 普通外科，北京 100029）

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，近20年其在全球范圍內(nèi)發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，且尤以甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）更為顯著[1]。PTMC臨床表現(xiàn)差異較大，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確的診療規(guī)范[2]。本研究回顧性分析2011年6月—2016年5月我科收治的PTMC病例，并基于國(guó)內(nèi)外指南及文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)PTMC診治經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)并提出意見(jiàn)供同行評(píng)議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年6 月—2016年5月，中日友好醫(yī)院普外科三部手術(shù)治療PTMC患者47例，其中男9例，女38例；年齡27～78歲，平均（46.3±12.1）歲，其中＜45歲22例；病程3 d至8年，平均（12.4±23.7）個(gè)月。

1.2 術(shù)前輔助檢查

47例均行術(shù)前超聲檢查（表1），超聲表現(xiàn)為低回聲結(jié)節(jié)43例（91.5%），形態(tài)欠規(guī)則17例（36.2%），邊界欠清23例（48.9%），沙礫樣鈣化33例（70.2%），多發(fā)結(jié)節(jié)23例（48.9%），中央?yún)^(qū)（6組）淋巴結(jié)腫大6例（12.8%），頸側(cè)方（2、3、4組）淋巴結(jié)腫大10例（21.3%）。其中14例行超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNA），11例（78.6%）穿刺病理明確診斷為甲狀腺乳頭狀癌，余3例穿刺僅提示細(xì)胞異型性。

表1 PTMC術(shù)前超聲特征Table 1 Ultrasound features of PTMC

1.3 治療方法

47例患者均行手術(shù)治療，根據(jù)患者性別、年齡、腫瘤病灶情況、術(shù)中淋巴結(jié)探查及冷凍病理結(jié)果確定手術(shù)方案，頸部淋巴結(jié)清掃范圍依照2012年《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[3]。

1.4 術(shù)后治療及隨訪

患者術(shù)后均予左旋甲狀腺素片口服治療，并參考2012年10月我國(guó)《甲狀腺結(jié)節(jié)及分化型甲狀腺癌指南》，基于雙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行術(shù)后個(gè)體化TSH抑制治療[3]。對(duì)于病理證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或?yàn)楦呶Ｈ巳海ㄒ研腥蚪谞钕偾谐g(shù)）患者，建議行放射性I131治療。術(shù)后隨訪3～62個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡病例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9.2進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)性分布的連續(xù)性數(shù)值變量采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，非正態(tài)性數(shù)據(jù)采用Wilcoxon檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)方式與術(shù)后病理結(jié)果

47例均經(jīng)石蠟病理證實(shí)為PTMC，根據(jù)第6版UICC分化型甲狀腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期：I期39例，III期5例，IV期3例；病灶長(zhǎng)徑（0.68±0.23）cm；21例（44.7%）為多發(fā)病灶（2～5枚，平均病灶數(shù)目2.7枚），其中14例（29.8%）為雙側(cè)甲狀腺多發(fā)病灶（2～5枚，平均病灶數(shù)目3.4枚）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：29例患者行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，14例發(fā)生轉(zhuǎn)移，男女比例1:6，＞45歲8例，其中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率48.3%（14/29）。15例患者行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率53.3%（8/15），且該8例患者中央組淋巴結(jié)均為陽(yáng)性，無(wú)跳躍轉(zhuǎn)移病例。手術(shù)方式及病灶數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況見(jiàn)表2。

表2 47例PTMC患者手術(shù)方式及病灶數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況Table 2 Surgical procedures, lesion number and lymph node metastasis of the 47 PTMC patients

2.2 臨床病理因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

對(duì)行淋巴結(jié)清掃的29例患者臨床病理因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)僅腫瘤是否侵犯包膜與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生有關(guān)（P=0.035），而與年齡、腫瘤大小、是否多發(fā)病灶、是否雙側(cè)病灶均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（均P＞0.05）（表3）。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

共有8例患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥，其中5例為術(shù)后暫時(shí)性甲狀旁腺功能不全，表現(xiàn)為術(shù)后1～2 d出現(xiàn)手足麻木甚至四肢短暫抽搐現(xiàn)象，查血清鈣（1.73±0.24）mmol/L，予以靜脈應(yīng)用10%葡萄糖酸鈣20～30 mL/d后癥狀好轉(zhuǎn)，之后予以門(mén)診口服補(bǔ)充鈣劑及維生素D制劑并逐漸減量，無(wú)需長(zhǎng)期補(bǔ)鈣病例。切口積液1例，經(jīng)引流換藥愈合。暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷1例，聲音嘶啞6個(gè)月后自行恢復(fù)，復(fù)查喉鏡聲帶運(yùn)動(dòng)恢復(fù)正常。暫時(shí)性喉上神經(jīng)損傷1例，出現(xiàn)飲水嗆咳，癥狀2周后自行緩解。

表3 29例淋巴結(jié)清掃患者臨床病理因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系Table 3 Relationship between clinicopathologic factors and lymph node metastasis of the 29 patients undergoing lymph node dissection

3 討 論

近年來(lái)，甲狀腺癌發(fā)病率迅速增長(zhǎng)[4-5]，特別是PTMC，不同報(bào)道中PTMC占甲狀腺癌發(fā)病的6%～35%不等[6]。PTMC以青壯年多發(fā)，且女性多見(jiàn)，本組病例中發(fā)病平均年齡為46.3歲，男女比例1:4，PTMC生長(zhǎng)緩慢，一般無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，本組患者中44例（93.6%）為體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物。

在診斷方面，國(guó)內(nèi)有將術(shù)前行甲狀腺穿刺細(xì)胞學(xué)檢查指征擴(kuò)大的趨勢(shì)，盡管細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNA）對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確性較高，但受目標(biāo)結(jié)節(jié)大小、位置及穿刺者技術(shù)、病理切片制作等因素影響，有2%～20%的甲狀腺穿刺細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不能給出明確診斷，而沒(méi)有明確診斷的FNA仍然有1.7%～6.6%的惡性風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。

本組共14例患者（29.8%）行FNA，其中11例（78.6%）穿刺病理明確診斷為甲狀腺乳頭狀癌，余3例穿刺僅提示細(xì)胞異型性。從診斷經(jīng)驗(yàn)上筆者認(rèn)為術(shù)前超聲具有2項(xiàng)以上甲狀腺彩色多普勒惡性結(jié)節(jié)特征者，或伴有甲狀腺癌高危因素、查體甲狀腺內(nèi)包塊質(zhì)硬固定、伴有聲音嘶啞等腫瘤侵犯癥狀者，不推薦對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)行穿刺活檢術(shù)，可考慮直接行手術(shù)治療。常規(guī)超聲診斷不明確者，對(duì)直徑＞5 mm的PTMC可進(jìn)行FNA，建議在超聲引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺活檢，應(yīng)用Bethesda診斷系統(tǒng)進(jìn)行分類(lèi)[8]。

微小癌的治療在甲狀腺癌治療中爭(zhēng)議較大，國(guó)內(nèi)外指南建議對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周?chē)M織浸潤(rùn)、非病理學(xué)高危亞型等的低危甲狀腺微小癌患者，可采用密切隨訪觀察，待出現(xiàn)腫瘤直徑增大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周?chē)M織浸潤(rùn)等新的危險(xiǎn)因素時(shí)再采取手術(shù)干預(yù)[2,9]。但甲狀腺微小癌從生物學(xué)行為考慮其依然為惡性腫瘤，部分生物學(xué)行為較差，易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)積極手術(shù)治療[10-11]。

文獻(xiàn)[12-14]報(bào)道甲狀腺微小癌中多發(fā)病灶發(fā)生率為18%～87%，多發(fā)病灶及雙側(cè)病灶者概率也較高，其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)均有直接關(guān)系，預(yù)示了多發(fā)灶微小甲狀腺癌侵襲性的生物學(xué)特點(diǎn)。本組47例PTMC病例中，23例（48.9%）術(shù)前超聲提示為多發(fā)性結(jié)節(jié)，術(shù)后病理證實(shí)21例（44.7%）為多發(fā)腫瘤病灶，其中14例（29.8%）為雙側(cè)甲狀腺多發(fā)病灶，主病灶以外多發(fā)病灶大小僅為0.01～0.70 cm。筆者認(rèn)為PTMC患者中確有早期出現(xiàn)多發(fā)病灶、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例。對(duì)術(shù)前超聲已提示多發(fā)病灶、術(shù)中探查可疑多發(fā)結(jié)節(jié)或存在高危因素患者（淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、甲狀腺包膜侵犯、細(xì)胞學(xué)高度惡性、迅速進(jìn)展、腫瘤緊鄰氣管或喉返神經(jīng)），雙側(cè)甲狀腺全切應(yīng)為首選治療方式。

目前對(duì)于低危甲狀腺癌患者是否進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃存在較大爭(zhēng)議，尤其微小癌患者。美國(guó)Seer數(shù)據(jù)庫(kù)1998—2010年共計(jì)29 512例手術(shù)治療的甲狀腺癌患者，其中73.4%行雙側(cè)甲狀腺全切，38.4%行中央?yún)^(qū)±頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)陽(yáng)性率達(dá)30.3%[12]。國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)[15-18]報(bào)道PTMC存在31%～64.1%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。多項(xiàng)研究[11,19-21]建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，對(duì)于專(zhuān)業(yè)的甲狀腺外科醫(yī)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃并不會(huì)增加甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。

最終本組29例患者行頸淋巴結(jié)清掃，其中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陽(yáng)性率高達(dá)48.3%（14/29），男女比例為1:6，＞45歲者僅8例，腫瘤侵犯包膜8例。臨床病理因素統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)僅腫瘤侵犯包膜與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有相關(guān)性。本組15例行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃患者，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)53.3%（8/15），且這8例患者中央組淋巴結(jié)均為陽(yáng)性，無(wú)跳躍轉(zhuǎn)移病例。如此高的淋巴結(jié)陽(yáng)性率證實(shí)也了本組患者淋巴結(jié)清掃策略的合理性。筆者認(rèn)為超聲對(duì)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷敏感性較低，對(duì)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷相對(duì)敏感。故對(duì)于術(shù)前超聲提示或術(shù)中探查存在中央組淋巴結(jié)腫大，或存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的患者，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃結(jié)合術(shù)中冰凍病理檢查是必要的，一方面可減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低復(fù)發(fā)時(shí)重要器官受侵犯的可能性，亦可規(guī)避再次手術(shù)時(shí)損傷喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的風(fēng)險(xiǎn)。

而對(duì)腫瘤侵犯包膜伴中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陽(yáng)性、以頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀及發(fā)現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)腫大的患者，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)是必要的。對(duì)于低?；颊?，術(shù)中探查頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)無(wú)腫大者，不作預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，當(dāng)復(fù)發(fā)出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)腫大可再次手術(shù)清掃，手術(shù)難度不大。

綜上所述，對(duì)于PTMC的術(shù)前診斷，彩色多普勒超聲是首選，甲狀腺外科醫(yī)生要熟悉甲狀腺癌超聲特點(diǎn)，不建議盲目擴(kuò)大FNA的指征。對(duì)于可疑病例，建議采取積極手術(shù)治療。對(duì)于術(shù)前超聲已提示多發(fā)結(jié)節(jié)、術(shù)中探查可疑多發(fā)結(jié)節(jié)或存在高危因素者，手術(shù)建議行雙側(cè)甲狀腺全切。預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃結(jié)合術(shù)中冰凍病理是必要的，可以了解是否存在肉眼不能判斷的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，能夠確定個(gè)體化手術(shù)切除范圍，為術(shù)后治療提供基礎(chǔ)及依據(jù)。

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