119例聯(lián)合用藥含醇輔料導(dǎo)致雙硫侖樣不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

李靜孫秀英趙素霞

（1京東中美醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室，河北 三河 065201；2京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院藥劑科）

119例聯(lián)合用藥含醇輔料導(dǎo)致雙硫侖樣不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

李靜1孫秀英1趙素霞2

（1京東中美醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室，河北 三河 065201；2京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院藥劑科）

目的：分析聯(lián)合用藥含醇輔料導(dǎo)致雙硫侖樣不良反應(yīng)的情況，為安全合理用藥提供建議與參考。方法：檢索2012年12月1日 -2015年12月1日中國醫(yī)院知識(shí)總庫（CHKD）期刊全文數(shù)據(jù)庫，對(duì)檢索到的119例聯(lián)合用藥含醇輔料導(dǎo)致雙硫侖樣不良反應(yīng)的中文文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析。 結(jié)果：119例病例中，涉及含乙醇藥物13種，其中以氫化可的松注射液（70例，58.83%）和藿香正氣水（21例，17.65%）居多。聯(lián)合用藥絕大多數(shù)為抗菌藥物，以頭孢菌素類抗菌藥物（102例，85.71%）最多。結(jié)論：建議醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用易引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物期間及治療完成至少5天內(nèi)盡量避免聯(lián)用含醇輔料藥物、使用酒精擦浴降溫等，加強(qiáng)患者用藥過程中的監(jiān)護(hù)。

含乙醇藥物；雙硫侖樣反應(yīng)；不良反應(yīng)；聯(lián)合用藥；抗菌藥物

近幾年來，應(yīng)用有關(guān)藥物期間或前后飲酒導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)的報(bào)道日益增多，甚至有導(dǎo)致死亡的報(bào)道。引起雙硫侖樣反應(yīng)的常見藥物有頭孢菌素類及硝基咪唑類抗菌藥物等[1-4]，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較多?；颊咴谑褂蒙鲜鏊幬飼r(shí)，臨床醫(yī)務(wù)工作者大多會(huì)提示患者禁止飲酒，以避免發(fā)生雙硫侖樣不良反應(yīng)。然而，乙醇作為藥物制劑工藝中常用的輔料或溶劑，在患者需要聯(lián)合用藥的情況下，這種因某種頭孢菌素類或硝基咪唑類等藥物與某種以乙醇為輔料或?qū)Ｓ萌軇┑乃幬锫?lián)合用藥時(shí)，極可能導(dǎo)致雙硫侖樣不良反應(yīng)的發(fā)生。本文對(duì)119例聯(lián)合用藥含醇輔料導(dǎo)致雙硫侖樣不良反應(yīng)的中文文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在引起臨床足夠重視，為安全合理用藥提供建議與參考。

1　資料與方法

以“雙硫侖樣反應(yīng)”為，檢索中國醫(yī)院知識(shí)總庫（CHKD）期刊全文數(shù)據(jù)庫，查閱2012年12月1日 -2015年12月1日國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊公開發(fā)行、報(bào)道較詳細(xì)的文獻(xiàn)147篇。

納入標(biāo)準(zhǔn)：原始報(bào)道、資料較完整的個(gè)案，患者年齡、性別、原患疾病、給藥劑量與途徑、臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、治療過程及轉(zhuǎn)歸等資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：資料完整性及詳實(shí)性較差；同一病例重復(fù)報(bào)道；不符合我國藥品不良反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例報(bào)道。篩選得到有效病例119例，進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。

2　結(jié)果

2.1患者性別與年齡分布

聯(lián)合用藥致雙硫侖樣反應(yīng)的病例中，男性58例，女性44例，不詳17例。年齡最小者7個(gè)月，最大者77歲，以30～ 65歲者居多。

2.2引發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)涉及的含乙醇藥物品種及聯(lián)合用藥情況

聯(lián)合使用含乙醇藥物導(dǎo)致雙硫侖樣不良反應(yīng)的119例病例中，涉及含乙醇藥物13種，其中以氫化可的松注射液和藿香正氣水居多，二者占總例數(shù)的76.48%。聯(lián)合用藥絕大多數(shù)為抗菌藥物，以頭孢菌素類抗菌藥物最多，共102例，占總例數(shù)的85.71%。引發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)涉及的含乙醇藥物及聯(lián)合用藥情況見表1。由表1還可看出，涉及的含乙醇藥物有注射劑、口服劑和外用制劑，引發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)可發(fā)生在注射劑與注射劑聯(lián)用、注射劑與口服劑聯(lián)用、口服劑和口服劑聯(lián)用、注射劑和外用制劑聯(lián)用等多種給藥途徑，其中以注射劑與注射劑聯(lián)用發(fā)生率最高，達(dá)76.47%。

表1　引發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)涉及的含乙醇藥物及聯(lián)合用藥情況

2.3雙硫侖樣反應(yīng)臨床表現(xiàn)[6-9]

119例病例中的患者均出現(xiàn)不同程度的雙硫侖樣反應(yīng)，臨床表現(xiàn)形式多樣。主要為顏面潮紅、心悸、胸悶、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、呼吸困難、心動(dòng)過速、氣促、煩躁不安、胸痛、腹痛、視物模糊、出汗等癥狀，查體時(shí)可有血壓下降、心率加速（可達(dá)120次/min）及心電圖正?；虿糠指淖?（如ST-T改變）等。無死亡病例。

2.4聯(lián)合用藥導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)的時(shí)間間隔

聯(lián)合用藥后發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)主要集中出現(xiàn)在用藥后5 m in～2 h內(nèi)，且與給藥途徑相關(guān)，靜脈滴注最快，口服較慢。發(fā)生反應(yīng)最快者不足5 min，最晚可在24 h后出現(xiàn)。

3　討論

雙硫侖是一種戒酒藥物，為酒精增敏劑，服用該藥后即使飲用少量的酒，身體也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不適，從而達(dá)到戒酒的目的。雙硫侖樣反應(yīng)[10-13]，又稱戒酒硫樣反應(yīng)，是由于在一定的時(shí)間范圍內(nèi)人體同時(shí)或先后吸收乙醇及藥物后導(dǎo)致體內(nèi)“乙醛蓄積”的中毒反應(yīng)。進(jìn)入體內(nèi)的乙醇（酒精）需被代謝而排出，90%～ 98%的乙醇在肝臟被氧化代謝，其過程分為以下3步[14]：①經(jīng)腎輔酶I、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶和細(xì)胞色素酶兩條途徑在肝臟氧化為乙醛。②其后，乙醛在乙醛脫氫酶的作用下繼續(xù)氧化為乙酸。③乙酸繼續(xù)氧化為二氧化碳和水。有些藥品可抑制乙醛脫氫酶活性，與乙醛脫氫酶的中心部分結(jié)合，使乙醛代謝路徑受阻，導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)蓄積，屬于乙醛脫氫酶抑制劑的藥品以具有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的頭孢菌素類抗菌藥物及硝基咪唑類抗菌藥物居多。單一使用上述藥物或單一使用含乙醇輔料藥物并不會(huì)導(dǎo)致雙硫侖樣不良反應(yīng)的發(fā)生。但二者聯(lián)合應(yīng)用就可能發(fā)生雙硫侖樣不良反應(yīng)。因臨床更多關(guān)注藥品的主要成分、適應(yīng)證、用法用量及療效等，用藥輔料極容易被忽視，此種情況須引起醫(yī)務(wù)人員的足夠重視。另外，本次統(tǒng)計(jì)中，有些藥物如左氧氟沙星[15]、頭孢曲松[16]等并無甲硫四氮唑取代基，卻同樣可致雙硫侖樣反應(yīng)，其作用機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

值得一提的是，某些含醇輔料藥物本身用藥量較少，乙醇使用量有限，吸收進(jìn)入血液循環(huán)后即使全部代謝成乙醛，也應(yīng)是十分微量的，但與某些藥物尤其是頭孢類抗菌藥物聯(lián)用仍能產(chǎn)生如此劇烈的效應(yīng)，僅以“乙醛蓄積”似乎不足以闡明其全部機(jī)制。因此，也有“乙醇過敏”之說[17]。含乙醇的常用臨床藥物如表2所示[13，18]。

表2　含乙醇的常用臨床藥物

表2　含乙醇的常用臨床藥物　（續(xù)表）

除此之外，還有多種酊劑、流浸膏劑、搽劑、酒劑、涂膜劑、酏劑、醑劑等。鑒于乙醛脫氫酶一旦被抑制常需4～ 5天恢復(fù)，建議醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用易引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物期間及治療完成至少5天內(nèi)盡量避免聯(lián)用上述含醇輔料藥物、使用酒精擦浴降溫等，提高對(duì)雙硫侖樣反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，加強(qiáng)患者用藥過程中的監(jiān)護(hù)，逐步降低藥源性不良反應(yīng)發(fā)生率，更好地保障患者的用藥權(quán)益。

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Disulfiram-Like Reaction Induced by Drugs Containing Ethanol：Literature Analysis of 119 Cases

Li Jing1，Sun Xiuying1，Zhao Suxia2（Department of Pharmacy，Jingdong Zhongmei Hospital，Heibei Sanhe 065201，China；Department of Pharmacy，Jingdong Yumei Integrative Chinese and Western Medicine Kidney Disease Hospital）

Objective：To provide suggestions and a reference for rational drug use in the clinic through analysis of disulfiram-like reaction induced by drugs containing ethanol.Methods：A total of 119 cases of disulfiram-like reaction induced by drugs containing ethanol reported from December 1，2012 to December 1，2015 were collected by searching Chinese Hospital Know ledge Database（CHKD）and analyzed retrospectively.Results：Thirteen kinds of drugs containing ethanol were involved in the 119 cases，most of which were hydrocortisone injection（70 cases，58.83%）and huoxiang zhengqi liquid（21 cases，17.65%）.Antibacterials were mainly used in combination w ith other drugs，most of which were cephalosporins（102 cases，85.71%）.Conclusion：Alcohol or drugs containing ethanol should be contraindicated in patients during or within 5 d after treatment w ith drugs which cause disulfiram-like reaction easily.

Drugs Containing Ethanol；Disulfiram-Like Reaction；Adverse Reaction；Drug Combination；Antibacterials

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.11.009

李靜，女，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：lijing15348361@163.com

（2016-05-25）