培美曲塞與多西他賽分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的臨床對(duì)比分析

羅瑛

（湖南中醫(yī)藥高等專科學(xué)校附屬第一醫(yī)院，湖南省直中醫(yī)醫(yī)院，湖南 株洲 412000）

培美曲塞與多西他賽分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的臨床對(duì)比分析

羅瑛

（湖南中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬第一醫(yī)院，湖南省直中醫(yī)醫(yī)院，湖南 株洲 412000）

目的：對(duì)比培美曲塞與多西他賽分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的療效及安全性。方法：選取我院2012年2月 -2015年1月收治的72例晚期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分成兩組，每組36例。其中觀察組采取培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，對(duì)照組采取多西他賽聯(lián)合順鉑化療，兩組均至少完成4個(gè)周期化療，并于4個(gè)周期化療結(jié)束后進(jìn)行療效及安全性評(píng)估。結(jié)果：觀察組有效率（RR），疾病控制率（DCR）分別為25.00%，47.22%，對(duì)照組分別為22.22%，44.44%，兩組RR，DCR比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、1年生存率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為19.44%，11.11%，與對(duì)照組的50.00%，80.56%相比均有明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論：培美曲塞聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌療效相當(dāng)，但培美曲塞的藥物毒性作用明顯輕于多西他賽，故使用時(shí)安全性更高。

培美曲塞；多西他賽；順鉑；一線化療；晚期肺腺癌

肺癌為臨床最常見惡性腫瘤之一，在其病理類型中，肺腺癌約占到20%，且以女性更為多見，多數(shù)患者在手術(shù)時(shí)，病灶已累及臟層胸膜，故病情進(jìn)展快，患者預(yù)后相對(duì)于鱗癌更差，總體5年生存率＜30%[1]。因肺癌早期多無(wú)明顯癥狀表現(xiàn)，故患者在臨床確診時(shí)大多已屬中晚期，故失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，因而化療成為其重要的治療手段之一。目前第3代化療藥物與鉑類聯(lián)合使用的用藥方案是晚期非小細(xì)胞肺癌 （NSCLC）公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。由于晚期肺癌患者身體狀況較差，化療方案的選擇不僅需要考慮療效，還應(yīng)考慮藥物毒副反應(yīng)，以提高患者連續(xù)化療的耐受性，提高患者的生存質(zhì)量[2]。對(duì)此，本研究對(duì)我院收治的晚期肺腺癌患者分別給予培美曲塞聯(lián)合順鉑以及多西他賽聯(lián)合順鉑一線化療方案進(jìn)行化療，旨在為臨床探討一種安全有效的化療方案提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2012年2月 -2015年1月收治的72例晚期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，采取隨機(jī)數(shù)字表法將其分成兩組，每組36例。其中觀察組男15例，女21例，年齡41～78歲，平均（61.8±7.4）歲，體力狀況評(píng)分（ECOG）0～ 2分，平均（1.16± 0.65）分，腫瘤分期為ⅢB期11例，Ⅳ期25例，有吸煙史28例。對(duì)照組男17例，女19例，年齡40～ 76歲，平均（60.5±8.9）歲，ECOG 0～ 2分，平均（1.21±0.56）分，腫瘤分期為ⅢB期14例，Ⅳ期22例，有吸煙史26例。兩組基線資料對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)腫塊穿刺活組織檢查、病理切片和／或胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查等確診；②年齡18～ 80歲；③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，ECOG 0～ 2分；④臨床分期為ⅢB～ Ⅳ期；⑤有CT、X線、MRI等可測(cè)量病灶；⑥心肝腎功能及血常規(guī)正常；⑦無(wú)化療禁忌證；⑧配合治療及隨訪，患者依從性好；⑨研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦轉(zhuǎn)移或可疑腦轉(zhuǎn)移；②多器官功能衰竭、重度感染、無(wú)法耐受化療；③合并肝腎功能障礙、出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制；④合并其他部位腫瘤；⑤對(duì)造影劑過(guò)敏、甲狀腺功能亢進(jìn)。

1.3方法

觀察組給予培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：111216）聯(lián)合順鉑（山東齊魯制藥有限公司，批號(hào)：110816）化療，培美曲塞500mg/m2，15～ 30 m in內(nèi)靜滴完，第1天；順鉑75 mg/m2靜滴2 h，第1～3天。21天為1個(gè)周期。順鉑治療過(guò)程中給予水化及止嘔處理。于培美曲塞治療前1周開始，口服葉酸治療，400μg/d；肌注維生素B12，1 mg/次，每9周重復(fù)使用1次，至最后1個(gè)治療周期完成后3周。于培美曲塞治療前1天、當(dāng)天、第2天給予地塞米松片口服，4.5mg/次，2次/d。對(duì)照組給予多西他賽（江蘇恒瑞制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：110925）聯(lián)合順鉑化療，多西他賽75 mg/m2，靜滴60 m in，第1天；順鉑75 mg/m2靜滴2 h，第1～ 3天。21天為1個(gè)周期。順鉑治療過(guò)程中給予水化及止嘔處理。于多西他賽使用前1天服用地塞米松片，15 mg/d，持續(xù)至少3天。兩組患者均連續(xù)治療4個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)估。

1.4觀察指標(biāo)

兩組患者在治療期間均嚴(yán)格進(jìn)行生命體征監(jiān)測(cè)，定期檢測(cè)肝腎功能、血常規(guī)。在完成4個(gè)周期化療后，每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1次隨訪，隨訪的內(nèi)容主要為胸部CT、MRI掃描及腹部B超檢查等，記錄兩組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、1年內(nèi)生存率。同時(shí)對(duì)兩組患者的近期療效、不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.5療效評(píng)定及不良反應(yīng)評(píng)定

采取實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)估。其中完全緩解（CR）為靶病灶完全消失，維持至少 4周；部分緩解（PR）為靶病灶最大單徑之和縮小至少30%，并維持至少4周；穩(wěn)定（SD）為靶病灶最大單徑之和有所縮小但不及30%或增加但不超過(guò)20%；進(jìn)展（PD）為靶病灶最大單徑之和增加＞20%，或非靶病灶進(jìn)展明顯，或有新病灶出現(xiàn)。

有效率（RR）=CR%+PR%；

疾病控制率（DCR）=CR%+PR%+SD%。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采取世界衛(wèi)生組織（WHO）抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為0～I(xiàn)V度。

1.6統(tǒng)計(jì)分析

采取統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 16.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料分別采取χ2檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期療效比較

兩組患者 RR、DCR比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組患者近期療效比較

2.2兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

兩組患者PFS，1年生存率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表2。

表2　兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

2.3兩組患者化療藥物毒性反應(yīng)比較

觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、血液學(xué)毒性發(fā)生率均較對(duì)照組有明顯下降（P＜0.01）。見表3。

表3　兩組患者化療藥物毒性反應(yīng)比較

3　討論

對(duì)于晚期肺腺癌，化療仍是目前最主要的治療手段之一，而第3代化療藥物聯(lián)合鉑類化療方案在晚期NSCLC的化療中占據(jù)著極其重要的地位[3]。對(duì)于晚期肺癌患者，治療的目的在于盡可能地延長(zhǎng)患者的生存期，提高其生活質(zhì)量。因而在化療方案的選擇上，不僅要具有良好的治療效果，還需要低毒、安全，盡可能地減少由化療藥物帶來(lái)的毒副作用，減輕患者的痛苦[4]。目前關(guān)于一線化療方案哪種方案更具優(yōu)勢(shì)尚無(wú)統(tǒng)一定論，本研究?jī)H就培美曲塞聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑這兩種一線化療方案進(jìn)行了對(duì)比。

培美曲塞屬人工合成的新型多靶點(diǎn)抗代謝藥物，主要通過(guò)阻斷嘧啶與嘌呤合成所需的二氫葉酸還原酶（DHFR）、胸苷酸合成酶（TS）、甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）這3種酶，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的合成形成干擾，抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖，同時(shí)還可減少腫瘤細(xì)胞的耐藥性[5-6]。2004年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了將培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤。隨后培美曲塞聯(lián)合卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康、環(huán)磷酰胺、紫杉醇等化療藥物用于晚期NSCLC的二期治療取得了較好的療效。FDA隨后又批準(zhǔn)了將培美曲塞用于以鉑類為基礎(chǔ)化療藥物的一線化療方案治療的局部晚期NSCLC或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療。而隨著培美曲塞在二線化療中取得的顯著療效，臨床逐漸開始將其與其他化療藥物聯(lián)合用于晚期NSCLC的一線化療中，同樣取得了滿意效果[7]。多西他賽屬于紫杉醇類化合物，其通過(guò)增強(qiáng)微管蛋白的聚合作用，同時(shí)抑制微管解聚，進(jìn)而形成較為穩(wěn)定的非功能性微管束，對(duì)腫瘤細(xì)胞有絲分裂造成破壞[8]。多西他賽在腫瘤細(xì)胞中的濃度相對(duì)于紫杉醇要高出3倍，滯留在細(xì)胞內(nèi)的時(shí)間更長(zhǎng)。目前多西他賽在晚期NSCLC一線及二線化療中發(fā)揮著重要作用。

本研究中，通過(guò)對(duì)比培美曲塞聯(lián)合順鉑以及多西他賽聯(lián)合順鉑一線化療治療晚期肺腺癌可見，培美曲塞聯(lián)合順鉑的RR、DCR分別為25.00%， 47.22%，多西他賽聯(lián)合順鉑則分別為 22.22%，44.44%，可見這兩種聯(lián)合化療方案的近期療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在晚期肺腺癌的治療上均可起到滿意效果。而通過(guò)對(duì)比兩組患者的PFS，1年生存率可見，二者同樣無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示，這兩種聯(lián)合用藥方案的遠(yuǎn)期療效同樣無(wú)明顯差異。通過(guò)對(duì)比兩組化療藥物毒性反應(yīng)可見，這兩種聯(lián)合化療方案的主要毒性反應(yīng)包括血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)，部分患者可出現(xiàn)肝腎功能損害，但培美曲塞聯(lián)合順鉑的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為19.44%，11.11%，均較多西他賽聯(lián)合順鉑顯著下降。由此可見，培美曲塞聯(lián)合順鉑相對(duì)于多西他賽聯(lián)合順鉑藥物毒性反應(yīng)更輕，安全性更高。鄒三鵬等[9]的研究中通過(guò)對(duì)比多西他賽聯(lián)合順鉑與培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌，結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合順鉑方案的RR、DCR分別為30.30%，75.76%，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為7.8個(gè)月，中位生存時(shí)間（MST）為13.5個(gè)月，而 1年生存率則為54.55%，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的RR，DCR分別為 33.33%，81.82%，TTP、MST分別為 8.1，14.8個(gè)月，1年生存率則為57.58%。這兩組的近期療效及遠(yuǎn)期療效對(duì)比均無(wú)顯著差異。但培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)發(fā)生率均顯著低于多西他賽聯(lián)合順鉑方案。李源[10]的研究同樣顯示，培美曲塞或多西他賽聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌療效相當(dāng)，但培美曲塞的毒性作用更輕。上述研究均與本研究得出的結(jié)果一致。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌近期及遠(yuǎn)期療效相當(dāng)，但培美曲塞的藥物毒性作用明顯輕于多西他賽，安全性更高，患者耐受性好，有助于提高其生存質(zhì)量。

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[2]石遠(yuǎn)凱，孫燕.中國(guó)非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療十年[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（8）：564-569.

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[10]李源.培美曲塞或多西他賽聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的臨床療效及毒副作用的對(duì)比研究[J].安徽醫(yī)學(xué)，2014，35（11）：1539-1542.

Clinical Comparative Analysis of Pemetrexed and Docetaxel Combined w ith Cisp latin Respectively as the First Line Treatment for Advanced Lung Adenocarcinoma

Luo Ying（The First A ffiliated Hospital of Hunan Specialized High School of Traditional Chinese Medicine，Hunan Provincial Chinese medicine Hospital，Hunan Zhuzhou 412000，China）

Objective：To compare clinical efficacy and safety of pemetrexed and docetaxel，combined w ith cisplatin respectively，as the first line treatment for advanced lung adenocarcinoma.Methods：A total of 72 patients w ith advanced lung adenocarcinoma and 80.56%respectively）（P＜0.01）.Conclusion：The clinical efficacy of pemetrexed combined w ith cisplatin is equal to that of docetaxel combined w ith cisplatin in treatment of advanced lung adenocarcinoma，while the drug toxicity effects of pemetrexed is significantly lower than that of docetaxel，therefore the safety of the former is higher than that of the latter.

by The First Affiliated Hospital of Hunan Specialized High School of Traditional Chinese Medicine from February 2012 to January 2015 were random ly divided into two groups，36 for each.The patients in trial group were treated w ith pemetrexed combined w ith cisplatin，while those in control group w ithdocetaxel combinedw ith cisplatin.The patients inboththe groups completedat least four cycles of chemotherapy，and then assessed for the efficacy and safety.Results：The RR and DCR in trial group were 25.00% and 47.22%，while those incontrol group were 22.22%and 44.44%，respectively，which showed no significant difference（P＞0.05）.There was no statistical difference in PFS and 1-year survival rates between the patients in two groups（P＞0.05）.The incidence of gastrointestinal reactions and hematologic toxicity in trial group were 19.44%and 11.11%respectively，which decreased significantly as compared w ith those in control group（50.00%

Pemetrexed；Docetaxel；Cisplatin；First Line Treatment；Advanced Lung Adenocarcinoma

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.11.001

羅瑛，女，副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：angle.ly@163.com

（2016-06-24）