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    丹皮酚乙酸哌嗪鹽的合成

    2016-11-29 03:39:59柏志偉程錫強何黎琴
    安徽化工 2016年4期
    關(guān)鍵詞:哌嗪丹皮溶媒

    柏志偉,程錫強,何黎琴

    (安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,安徽合肥230031)

    丹皮酚乙酸哌嗪鹽的合成

    柏志偉,程錫強,何黎琴

    (安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,安徽合肥230031)

    目的:合成丹皮酚乙酸哌嗪并優(yōu)化其合成工藝。方法:以丹皮酚溴乙酸為原料,合成中間體丹皮酚乙酸,再與哌嗪成鹽,得到目標(biāo)產(chǎn)物丹皮酚乙酸哌嗪。結(jié)果與結(jié)論:設(shè)計合成了丹皮酚乙酸哌嗪鹽,產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、MS等確定。

    丹皮酚;哌嗪;合成

    心腦血管疾病具有極高的致死率或致殘率,其主要病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化。引起動脈粥樣硬化的病因很多,其中血脂異常被認(rèn)為是最重要而獨立的危險因素[1]。

    中藥治療心腦血管疾病歷史悠久,因其具有多靶點、多效應(yīng)、不良反應(yīng)低、能提高機體免疫力等優(yōu)點,在心腦血管疾病治療中占有重要地位[2]。丹皮酚(2-羥基-4-甲氧基苯乙酮)是傳統(tǒng)中藥丹皮的主要有效成分之一,具有廣泛的藥理活性,包括抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗菌、消炎、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病毒、抗腫瘤和抗過敏等[3-4]。研究發(fā)現(xiàn),丹皮酚在動脈粥樣硬化(AS)進(jìn)程中發(fā)揮著重要的作用,可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂,清除氧自由基,減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及低密度脂蛋白(LDL)的氧化修飾,減少細(xì)胞因子釋放,抑制平滑肌細(xì)胞異常增生及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等,抑制動脈粥樣硬化形成,具有良好的應(yīng)用前景[5]。由于丹皮酚存在易揮發(fā)、水溶性差等不足,其臨床應(yīng)用受到一定的限制[6]。為此,對丹皮酚進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化,合成具有臨床應(yīng)用前景的丹皮酚衍生物很有必要。

    哌嗪是重要的醫(yī)藥中間體,國內(nèi)外治療心腦血管疾病藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中許多都含有哌嗪結(jié)構(gòu)[7]。阿魏酸哌嗪鹽就是利用中藥活性成分阿魏酸與哌嗪成鹽用于心腦血管疾病治療的很好范例,臨床證實,其療效顯著,且毒副作用很小[8]。受此思路啟發(fā),我們擬將丹皮酚與哌嗪成鹽,一方面,可以克服丹皮酚易揮發(fā)、水溶性差的不足;另一方面,也希望得到與阿魏酸哌嗪相媲美的用于心腦血管疾病治療的候選藥物。

    由于丹皮酚結(jié)構(gòu)中只有酚羥基,且其與相鄰羰基形成氫鍵,酸性較低,很難與哌嗪成鹽。為此,我們首先對丹皮酚進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。考慮到一些含有苯氧乙酸結(jié)構(gòu)的化合物具有較好的降血脂作用,我們在丹皮酚結(jié)構(gòu)中的羥基氧上引入羧甲基,得到丹皮酚乙酸,再將具有較強酸性的丹皮酚乙酸與哌嗪成鹽,得到目標(biāo)化合物丹皮酚乙酸哌嗪,以期獲得具有協(xié)同作用的抗動脈粥樣硬化藥物。

    1 實驗部分

    1.1儀器及試劑

    WRS-1B數(shù)字熔點儀(上海索光光電技術(shù)有限公司);Nicolet Avatar 370DTGS型紅外光譜儀(美國Thermo Electron公司);AV300型核磁共振儀(德國Bruker公司);LCQ Advantage MAX型液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜儀(美國Finnigan公司);薄層硅膠GF254板。丹皮酚、溴乙酸、NaOH、冰乙酸、哌嗪、DMF均為市售分析純或化學(xué)純。

    1.2實驗原理

    利用溴乙酸和丹皮酚發(fā)生親核反應(yīng),制備丹皮酚乙酸。利用哌嗪仲胺的較強堿性,使其與具有羧基的丹皮酚衍生物成鹽,合成丹皮酚乙酸哌嗪鹽,反應(yīng)式如下:

    反應(yīng)條件和試劑:a.氫氧化鈉,DMF,45℃,2h;b.無水乙醇,無水哌嗪,50℃,0.5h。

    1.3實驗方法

    1.3.1丹皮酚乙酸的制備

    將丹皮酚(1.0g,6.0mmol)、氫氧化鈉(1.5g,37.5mmol)、適量DMF置于100mL圓底燒瓶中,室溫攪拌20min。在攪拌下加入溴乙酸(1.5g,11.0mmol),TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完全后,將反應(yīng)液倒入100mL水中,用鹽酸調(diào)pH至2,乙酸乙酯萃?。?0mL*3)。有機層經(jīng)飽和NaCl溶液洗滌,無水Na2SO4干燥后,過濾。濾液減壓濃縮,柱層析(甲醇∶二氯甲烷=1∶20)得白色固體1.1g,收率81%。

    1.3.2丹皮酚乙酸哌嗪的制備

    將丹皮酚乙酸(1.0g,4.5mmol)、無水乙醇(10mL)置于100mL圓底燒瓶中,50℃下攪拌,加入10mL哌嗪(0.2g,2.3mmol)無水乙醇(50℃)溶液,攪拌,即有白色固體析出。反應(yīng)完畢后,冷卻,過濾,粗品用95%乙醇重結(jié)晶,得到白色固體1.2g,收率86%。m.p:187.8℃~188.3℃;ESI-MS(m/z):535.2[M+H]+;IR(KBr):ν(C-H):3015cm-1;ν(C=C):1667cm-1,1497cm-1,1435cm-1,1596cm-1;ν(C-O):1262cm-1,1167cm-1;ν(COO-):1667cm-1。

    2 結(jié)果和討論

    在丹皮酚乙酸哌嗪的制備過程中,我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溶媒、反應(yīng)物配比和反應(yīng)溫度對產(chǎn)品的收率和純度均有一定的影響,為此,我們對其進(jìn)行了考查。

    2.1溶劑的選擇

    實驗過程中,我們以乙醇、二氯甲烷、丙酮等作為反應(yīng)溶媒進(jìn)行實驗,結(jié)果表明,在三種溶媒中,反應(yīng)均能順利進(jìn)行??紤]到以乙醇為反應(yīng)溶媒,環(huán)境友好,且所得產(chǎn)物純度高,收率也比較理想,故以乙醇為反應(yīng)溶媒。

    2.2反應(yīng)物配比對產(chǎn)率的影響

    采用反應(yīng)步驟中的反應(yīng)條件,于50℃下,回流反應(yīng)1h,通過改變丹皮酚乙酸和哌嗪的配比,考查反應(yīng)物的配比對產(chǎn)率的影響,實驗結(jié)果見表1。

    表1 反應(yīng)物的摩爾配比對產(chǎn)率的影響

    由表1可知,當(dāng)哌嗪物質(zhì)的量固定不變時,隨著丹皮酚乙酸物質(zhì)量的增加,目標(biāo)化合物的產(chǎn)率也逐漸增加,當(dāng)其配比達(dá)到理論值即1∶2時,目標(biāo)化合物的產(chǎn)率可達(dá)75%;再加入丹皮酚乙酸的量,產(chǎn)率有所增加,但增加幅度很小。考慮到投入與產(chǎn)出的關(guān)系,本實驗選取哌嗪和丹皮酚乙酸的配比為1∶2.0。

    2.3反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響

    采用反應(yīng)步驟中的丹皮酚乙酸和哌嗪的用量及反應(yīng)條件,回流反應(yīng)1h,通過改變反應(yīng)溫度,考查反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響,實驗結(jié)果見表2。

    表2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響

    由表2可知,隨著反應(yīng)溫度的升高,目標(biāo)化合物的產(chǎn)率增加,當(dāng)溫度升高至50℃時目標(biāo)化合物的產(chǎn)率達(dá)到最大值。隨著溫度的繼續(xù)升高,產(chǎn)率有所下降,可能與溫度升高導(dǎo)致產(chǎn)物分解有關(guān)。因此,反應(yīng)溫度控制在50℃較為合適。

    2.4重復(fù)性試驗

    采用以上優(yōu)化條件進(jìn)行3次重復(fù)性試驗,實驗結(jié)果見表3。

    表3 重復(fù)性試驗

    由表3可知,在實驗條件下,反應(yīng)的重現(xiàn)性較好。

    3 結(jié)論

    本實驗以丹皮酚為原料,合成中間體丹皮酚乙酸,再利用其酸性與哌嗪成鹽,得到丹皮酚氧乙酸哌嗪。所得目標(biāo)化合物通過化學(xué)方法、IR、MS等得到驗證。該合成方法具有工藝簡單,產(chǎn)率較高,操作方便等優(yōu)點,為進(jìn)一步研究打下物質(zhì)基礎(chǔ)。

    [1]楊永宗.中國動脈粥樣硬化病理生理學(xué)研究近況[J].中國動脈硬化雜志,2004,12(4):113-121.

    [2]熊江波,孫柳燕,王如偉.臨床治療心腦血管疾病的中藥與天然植物藥[J].中國藥業(yè),2009,18(13):3-6.

    [3]高健,相海鷹,許同桃,等.丹皮酚及其席夫堿衍生物的抑菌性研究[J].化學(xué)試劑,2007,29(1):59-60.

    [4]Himaya S W A,Ryu B M,Qian Z J,et al.Paeonol from Hippocampus Kudableeler Suppressed the Neuro-inflammatory Responses in Vitro Via NF-κB and MAPK Signaling Pathways[J]. Toxicologyin Vitro,2012,26(6):878-887.

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    [6]于曙光.丹皮酚、丹皮酚衍生物及其結(jié)構(gòu)類似物的生物活性研究[D].福建農(nóng)林大學(xué),2013.

    [7]王志偉.哌嗪衍生物和紅景天苷類似物的合成與表征及其生物活性研究[D].遼寧師范大學(xué),2014.

    [8]郭玉麟,鐘三保.阿魏酸哌嗪的合成及其藥理與臨床研究[J].華西藥學(xué)雜志,1987,2(1):52-54.

    Synthesis of the Piperazine Paeonol Phenoxyacetic Acid

    BAI Zhi-wei,CHENG Xi-qiang,HE Li-qin
    (College ofPharmacy,Anhui UniversityofChinese Medicine,Hefei 230031,China)

    Objective:Tosynthetic piperazinepaeonol phenoxyacetic acid and optimize the technical process.Methods:Paeonol was reacted with bromoacetic acid to give the material paeonol-phenoxyacetic acid,piperazine paeonol phenoxyacetic acid was synthesized from paeonol and bromoacetic acid.Results:The yield of paeonol-phenoxyacetic acid derivatives was closed 85%.The structure of target compounds was confirmed by IR and MS.Conclusions:This synthetic technique is simple and feasiable.

    paeonol;piperazine;synthetic

    10.3969/j.issn.1008-553X.2016.04.011

    R284

    A

    1008-553X(2016)04-0035-03

    2016-04-20

    安徽省自然科學(xué)研究一般項目(KJ2016B03)

    柏志偉(1994-),男,碩士研究生,研究方向:天然活性成分的結(jié)構(gòu)修飾和改造,18556359891,baizhiwei319@foxmail.com;通訊聯(lián)系人:何黎琴(1966-),女,博士,教授,碩士生導(dǎo)師,從事藥物化學(xué)的教學(xué)和科研工作,13956022936,hlq661125@126.com。

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