國產(chǎn)與原研注射用頭孢曲松鈉藥品說明書對(duì)比分析Δ

夏旭東，張　雨，楊　雪，夏　明，劉　偉，李文武#（.河南省食品藥品評(píng)價(jià)中心，鄭州　450004；.鄭州鐵路職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)系，鄭州　45005；.鄭州大學(xué)藥學(xué)院，鄭州　45000）

·藥師之友·

國產(chǎn)與原研注射用頭孢曲松鈉藥品說明書對(duì)比分析Δ

夏旭東1＊，張雨2，楊雪1，夏明1，劉偉3，李文武1#（1.河南省食品藥品評(píng)價(jià)中心，鄭州450004；2.鄭州鐵路職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)系，鄭州450052；3.鄭州大學(xué)藥學(xué)院，鄭州450001）

目的：探討國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉藥品說明書的問題和不足，為藥品監(jiān)管部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)完善說明書內(nèi)容管理提供參考。方法：選取齊魯制藥有限公司官方網(wǎng)站的英派琦說明書作為國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉藥品說明書的代表，選取上海羅氏制藥有限公司官方網(wǎng)站的羅氏芬說明書作為原研注射用頭孢曲松鈉藥品說明書，對(duì)二者的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果：二者在說明書

、成分、適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、藥物相互作用、警告等的結(jié)構(gòu)基本一致，但內(nèi)容上國產(chǎn)藥說明書在特殊人群用藥、不良反應(yīng)描述、藥物相互作用等方面沒有原研藥說明書描述的全面和詳細(xì)。結(jié)論：建議藥品監(jiān)督管理部門及時(shí)督促相關(guān)制藥企業(yè)修訂藥品說明書，落實(shí)相關(guān)法律規(guī)定，進(jìn)一步規(guī)范、完善注射用頭孢曲松鈉說明書，特別是安全性信息；制藥企業(yè)應(yīng)強(qiáng)化第一責(zé)任人意識(shí)，承擔(dān)相應(yīng)法律規(guī)定和社會(huì)責(zé)任，主動(dòng)收集藥品上市后安全性信息，及時(shí)更新完善說明書內(nèi)容，加強(qiáng)管理國產(chǎn)藥說明書在不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、藥物相互作用、禁忌等方面的內(nèi)容。

注射用頭孢曲松鈉；藥品說明書；國產(chǎn)藥；原研藥；對(duì)比

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南，也是醫(yī)師、藥師、護(hù)師和患者治療用藥時(shí)的科學(xué)依據(jù)，還是藥品生產(chǎn)、流通部門向醫(yī)藥衛(wèi)生人員和人民群眾宣傳介紹藥品特性，指導(dǎo)合理、安全用藥和普及醫(yī)藥知識(shí)的主要媒介[1]。目前，相同成分與給藥途徑的國產(chǎn)藥與原研藥說明書存在一定差異，體現(xiàn)在原研藥說明書信息全面、詳實(shí)，而國產(chǎn)藥品說明書相對(duì)簡單，部分安全性信息缺失或不全[2-3]。筆者通過對(duì)國產(chǎn)與原研注射用頭孢曲松鈉藥品說明書的對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉藥品說明書的問題和不足，為藥品監(jiān)管部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)完善說明書內(nèi)容提供參考。

1　注射用頭孢曲松鈉概述

注射用頭孢曲松鈉是第三代頭孢菌素類抗生素，屬國家基本藥物和工傷醫(yī)保甲類品種[4]，具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、半衰期長（6～8 h）等優(yōu)點(diǎn)，在臨床中應(yīng)用廣泛，成為抗感染的理想藥物。但其引發(fā)的不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）也日益增多。2008年7月10日國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心通報(bào)了注射用頭孢曲松鈉引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)情況[5]。近幾年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》中，注射用頭孢曲松鈉的ADR/ADE報(bào)告數(shù)均排名靠前。

2　國內(nèi)外上市批準(zhǔn)情況

注射用頭孢曲松鈉原研藥于1985年3月12日在美國批準(zhǔn)上市，原研公司為美國霍夫曼羅氏制藥有限公司，商品名為羅氏芬。本文選取上海羅氏制藥有限公司官方網(wǎng)站的羅氏芬說明書作為注射用頭孢曲松鈉原研藥品說明書。

在國家食品藥品監(jiān)督管理總局?jǐn)?shù)據(jù)查詢系統(tǒng)（http：//app1. sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html）查詢注射用頭孢曲松鈉注冊信息，時(shí)間截至2016年4月12日，共查詢到321條注冊文號(hào)，涉及生產(chǎn)企業(yè)107家[6]。齊魯制藥有限公司是中國大型綜合性現(xiàn)代化制藥企業(yè)，科研實(shí)力較強(qiáng)，其注射用頭孢曲松鈉，商品名“英派琦”于2007年即核準(zhǔn)上市。因此本文選取“英派琦”的說明書作為國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉藥品說明書的代表。

3　說明書對(duì)比分析

查詢齊魯制藥有限公司官方網(wǎng)站的英派琦說明書[7]，與上海羅氏制藥有限公司官方網(wǎng)站的羅氏芬說明書[8]進(jìn)行對(duì)比分析，以期發(fā)現(xiàn)異同。

根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局2006年頒布的《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》[9]以及同年頒布的《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則的通知》[10]，對(duì)企業(yè)修改藥品說明書的相關(guān)規(guī)定為：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動(dòng)跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對(duì)藥品說明書進(jìn)行修改的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)提出申請(qǐng)修改；并且藥品說明書核準(zhǔn)日期和修改日期應(yīng)當(dāng)在說明書中醒目標(biāo)示；修改日期為此后歷次修改的時(shí)間；按時(shí)間順序逐行書寫。

3.2成分與適應(yīng)證

羅氏芬與英派琦二者成分皆為頭孢曲松鈉，無其他輔料，二者“適應(yīng)證”項(xiàng)主要內(nèi)容基本一致，主要用于對(duì)本品敏感致病菌所致的感染，如呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎、淋病等以及手術(shù)期感染預(yù)防。但羅氏芬說明書還提及可用于治療肺炎、耳鼻喉、生殖系統(tǒng)感染以及播散性萊姆?。ㄔ纭⑼恚?。

3.3用法用量

3.3.1用法給藥途徑差異：羅氏芬有3種，分別為肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注；英派琦有2種，分別為肌內(nèi)注射、靜脈給藥（僅靜脈滴注）。

溶劑差異：肌內(nèi)注射，羅氏芬溶劑僅為1%鹽酸利多卡因，而英派琦為滅菌注射用水、氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或1%鹽酸利多卡因。靜脈給藥，除都可用氯化鈉溶液、葡萄糖溶液作溶劑外，羅氏芬還可用6%葡聚糖注射液、6%～10%羥乙基淀粉靜脈注射液作為溶劑。

3.3.2用量針對(duì)不同年齡段的人群以及需特殊用藥指導(dǎo)的人群，羅氏芬規(guī)定的用藥劑量更為詳細(xì)，如對(duì)新生兒、嬰兒及12歲以下兒童分別給出用藥劑量；針對(duì)老年人用藥作出說明；針對(duì)聯(lián)合用藥作出說明；針對(duì)腦膜炎、萊姆病、術(shù)前預(yù)防用藥等作出專門劑量規(guī)定等。而英派琦則在上述幾方面無描述或描述不足。

3.4不良反應(yīng)

羅氏芬與英派琦的“不良反應(yīng)”項(xiàng)均包含消化道反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)檢查異常、皮膚反應(yīng)、罕見副反應(yīng)、局部副作用等。但英派琦“不良反應(yīng)”項(xiàng)缺少口腔炎、舌炎、粒細(xì)胞減少、溶血性貧血、肝腎功能異常、過敏性皮炎、蕁麻疹、水腫、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酐增高、生殖道霉菌病、偽膜性腸炎及凝血障礙、腎臟沉積等描述。

3.5禁忌

二者說明書均指出：對(duì)頭孢菌素類抗生素過敏者禁用。但羅氏芬說明書還指出不得用于高膽紅素血癥的新生兒和早產(chǎn)兒的治療；如果新生兒需要（或預(yù)期需要）使用含鈣的靜脈輸液包括靜脈輸注營養(yǎng)液治療，則禁止使用本品。

3.6注意事項(xiàng)

羅氏芬與英派琦注意事項(xiàng)共計(jì)14項(xiàng)，其中涉及羅氏芬13項(xiàng)、英派琦7項(xiàng)。二者共同項(xiàng)包括：給藥前需進(jìn)行過敏試驗(yàn)提示、涉及交叉過敏反應(yīng)的提示、有胃腸道疾病史者用藥提示、與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥的提示、使用本品期間測定尿糖的提示等。此外，羅氏芬還對(duì)致溶血性貧血、致艱難梭菌性腹瀉、新生兒使用、長期治療監(jiān)測全血細(xì)胞數(shù)、致胰腺炎、與相關(guān)藥品聯(lián)用、配制后存放時(shí)間及溫度等進(jìn)行提示；而英派琦沒有提及。羅氏芬與英派琦說明書注意事項(xiàng)對(duì)比見表1。

表1　羅氏芬與英派琦說明書注意事項(xiàng)對(duì)比Tab 1　Comparison on precaution of instructions between Rocephin and Yingpaiqi

3.7藥物相互作用

羅氏芬與英派琦在用藥期間和以后數(shù)天內(nèi)應(yīng)避免飲酒和服含乙醇的藥物、禁止在靜脈輸液中加入紅霉素、四環(huán)素、兩性霉素B、血管活性藥（間羥胺、去甲腎上腺素等）、苯妥英鈉、氯丙嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等方面描述一致。此外，羅氏芬還專門對(duì)與氯霉素合用有拮抗作用、不得與哈特曼氏以及林格氏等含鈣的溶液混合或同時(shí)使用、與氨苯蝶啶、萬古霉素、氟康唑以及氨基糖苷類抗生素具不相容性等進(jìn)行了提示。羅氏芬與英派琦說明書中藥物相互作用項(xiàng)對(duì)比見表2。

表2　羅氏芬與英派琦說明書中藥物相互作用項(xiàng)對(duì)比Tab 2　Comparison on drug interactions of instructions between Rocephin and Yingpaiqi

3.8警告

二者說明書警告語一致，皆為：“本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件?！?/p>

4　討論

4.1說明書修訂

藥品說明書應(yīng)根據(jù)品種安全性、有效性信息進(jìn)行及時(shí)的更新才能更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。對(duì)比顯示，羅氏芬自核準(zhǔn)之日起，共修改說明書8次；而英派琦自核準(zhǔn)之日起僅修改1次，其修改頻率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于羅氏芬。分析其原因，一是國內(nèi)制藥企業(yè)一般不重視產(chǎn)品仿制后的相關(guān)安全性研究，對(duì)上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測和安全性信息收集相對(duì)滯后；二是我國藥品說明書沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和強(qiáng)制管理措施[1]。

4.2用法用量

針對(duì)肌內(nèi)注射和靜脈注射，羅氏芬與英派琦的溶劑選擇范圍略有差異。羅氏芬肌內(nèi)注射溶劑僅為1%鹽酸利多卡因。針對(duì)不同年齡段人群及特殊人群用藥劑量，羅氏芬則規(guī)定得更為詳細(xì)，特別是對(duì)新生兒、嬰兒及12歲以下兒童的用藥劑量規(guī)定。這體現(xiàn)出原研藥企業(yè)對(duì)上市前臨床試驗(yàn)階段不能覆蓋的特殊人群，在上市后進(jìn)行了持續(xù)的用藥監(jiān)測與分析研究。而國內(nèi)制藥企業(yè)在這方面行動(dòng)相對(duì)滯后，對(duì)特殊人群用藥數(shù)據(jù)的收集不足，甚至即便原研藥說明書對(duì)該部分內(nèi)容作了修改調(diào)整，仿制藥說明書也沒能及時(shí)跟進(jìn)修改和完善。

4.3不良反應(yīng)

藥品不良反應(yīng)是藥品安全性的重要體現(xiàn)，其描述越詳細(xì)，越利于醫(yī)師和患者提前采取措施規(guī)避或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，越有利于用藥安全。與羅氏芬相比，英派琦說明書中“不良反應(yīng)”項(xiàng)描述不夠全面和詳細(xì)。這種情況在大多數(shù)仿制藥上面均有體現(xiàn)，分析其原因，一方面與國內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)藥品說明書和上市后安全性監(jiān)測認(rèn)識(shí)不到位有關(guān)，另一方面也與相關(guān)法律制度落實(shí)不到位有關(guān)。在《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》中明確指出“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)收集到的藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測資料進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)，并主動(dòng)開展藥品安全性研究”[11]；需要對(duì)藥品說明書進(jìn)行修改的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)提出申請(qǐng)修改[10]。而現(xiàn)實(shí)情況是不少國內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)藥品說明書中安全性信息修改、完善意識(shí)淡薄，對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測意義認(rèn)識(shí)不到位，對(duì)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析評(píng)價(jià)能力不足[12-14]。

4.4其他安全性信息

其他安全性信息如禁忌、注意事項(xiàng)、藥物相互作用等，英派琦均沒有羅氏芬陳述詳盡。

此外，筆者還對(duì)收集到的國內(nèi)其他制藥企業(yè)注射用頭孢曲松鈉藥品說明書進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)制藥企業(yè)注射用頭孢曲松鈉藥品說明書普遍存在著內(nèi)容相對(duì)簡單、安全性信息闡述不夠或缺失等問題。這值得藥品監(jiān)督管理部門和國內(nèi)制藥企業(yè)給予重視，并及時(shí)進(jìn)行修改、完善。需要提醒的是，雖然原研藥企業(yè)在安全性、有效性研究及上市后安全監(jiān)測等方面做了許多的工作，但不等于仿制藥與原研藥具有相同的效價(jià)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、一致的用藥安全邊界以及相同的市場地位[15]。

5　結(jié)語

藥品說明書是藥品最基本、最重要的信息源，具有醫(yī)學(xué)和法律上的意義[16]。通過對(duì)比國產(chǎn)與原研注射用頭孢曲松鈉藥品說明書發(fā)現(xiàn)，國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉藥品說明書在特殊人群用藥、不良反應(yīng)描述、藥物相互作用等方面均沒有原研藥說明書描述得全面和詳細(xì)。而這些內(nèi)容是醫(yī)師安全、合理用藥的重要參考依據(jù)，如果這些項(xiàng)目內(nèi)容不準(zhǔn)確、不全面、缺乏指導(dǎo)價(jià)值，則可能造成藥物的誤用、濫用，甚至?xí)黾覣DR/ADE的發(fā)生率?！秶宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》中注射用頭孢曲松鈉近幾年的ADR/ADE報(bào)告數(shù)較多，其原因不能排除與藥品說明書相關(guān)信息不全或缺失、對(duì)臨床用藥指導(dǎo)不到位有關(guān)。建議藥品監(jiān)督管理部門及時(shí)督促相關(guān)制藥企業(yè)修訂藥品說明書，落實(shí)相關(guān)法規(guī)規(guī)定，進(jìn)一步規(guī)范、完善注射用頭孢曲松鈉藥品說明書，特別是安全性信息；制藥企業(yè)應(yīng)強(qiáng)化第一責(zé)任人意識(shí)，承擔(dān)相應(yīng)法律規(guī)定和社會(huì)責(zé)任，主動(dòng)收集藥品上市后安全性信息，及時(shí)更新完善說明書內(nèi)容，加強(qiáng)管理國產(chǎn)藥說明書在不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、藥物相互作用、禁忌等方面的內(nèi)容。

[1]吳余昌，徐德宇.85份藥品說明書信息缺陷的分析[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2014，14（12）：1150.

[2] 李天平，張志勇.國內(nèi)外非洛地平片藥品說明書的對(duì)比分析[J].中國藥房，2010，21（24）：2291.

[3]龔海虹，林志強(qiáng).原研與國產(chǎn)仿制抗菌藥物藥品說明書的對(duì)比分析[J].中國藥房，2015，26（1）：141.

[4]百度百科.注射用頭孢曲松鈉[EB/OL].[2016-04-12]. http：//baike.baidu.com/link?url=TGU26IUeM9LKhl0OBDV1RCc0SfhczBqlbFSecWKg-tl3h7wNIs2qGhr3cjs8-kt7uStbAkd3RbChc4ss0AWV-a.

[5]國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心.警惕頭孢曲松鈉的嚴(yán)重過敏反應(yīng)、頭孢曲松鈉臨床使用中應(yīng)注意的問題[EB/OL].（2008-12-16）[2016-04-12].http：//www.cdr-adr.org.cn/ xxtb_255/ypblfyxxtb/200812/t20081216_2814.html.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.注射用頭孢曲松鈉[EB/ OL].[2016-04-12].http：//app1.sfda.gov.cn/datasearch/ face3/base.jsp.

[7]齊魯制藥有限公司.注射用頭孢曲松鈉說明書[EB/OL]. [2016-04-12].http：//www.qilu-pharma.com/products_ detail/&productId=59.html.

[8]上海羅氏制藥有限公司.注射用頭孢曲松鈉說明書[EB/ OL].[2016-04-12].http：//www.roche.com.cn/content/dam/ roche_china/zh_CN/pdf/product/rocephin-CMO.pdf.

[9]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定[EB/OL].（2006-03-15）[2016-04-12].http：//www.sda. gov.cn/WS01/CL0053/24522.html.

[10]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則的通知[EB/OL].（2006-05-10）[2016-04-12].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/10528.html.

[11] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法[EB/OL].（2011-05-04）[2016-04-12].http：// www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/62621.html.

[12] 孫駿，魏臻，李明.藥品生產(chǎn)企業(yè)建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理制度的現(xiàn)狀及思考[J].中國藥物警戒，2014，11（1）：8.

[13]樊迪.加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的思考[J].中國藥房，2012，23（42）：3937.

[14]余超，高菁，周鵑，等.江西省藥品生產(chǎn)企業(yè)人員對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測認(rèn)知情況的調(diào)查分析[J].中國藥房，2014，25（12）：1073.

[15]張繼敏，平江.我國藥品說明書存在的問題[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2013（7）：400.

[16]謝璠，李光明.藥品包裝與說明書中的用藥安全隱患分析[J].臨床合理用藥雜志，2013，6（6）：83.

（編輯：余慶華）

Comparison and Analysis of the Instructions of Domestic and Original Ceftriaxone Sodium for Injection

XIA Xudong1，ZHANG Yu2，YANG Xue1，XIA Ming1，LIU Wei3，LI Wenwu1（1.Henan Food and Drug Reevaluation Center，Zhengzhou 450004；2.Dept.of Pharmacy，Zhengzhou Railway Vocational and Technical College，Zhengzhou 450052，China；3.College of Pharmacy，Zhengzhou University，Zhengzhou 450001，China）

OBJECTIVE：To provide reference for improving instruction contents by drug administration departments and pharmaceutical production enterprises through finding the problems and deficiencies of the instructions for domestic Ceftriaxone sodium for injection.METHODS：The instructions of Yingpaiqi were selected from Qilu Pharmaceutical Co.，Ltd.website as the representative of domestic Ceftriaxone sodium for injection；the instructions of Rocephin were selected from Shanghai Roche Pharmaceutical Co.，Ltd.website as the representative of original drugs.They were analyzed comparatively in terms of structure and content.RESULTS：The structure of domestic instruction was similar to that of original one in respects of revision date，components，indication，usage and dosage，ADR，contraindication，precautions，drug interaction，warning，etc.；but in content，some aspects of the domestic instruction，such as drug use of special population，ADR，drug interaction，were not provided a rather complete description.CONCLUSIONS：It is suggested that drug administration departments should timely urge relevant pharmaceutical enterprises to revise drug instructions and implement relevant laws and regulations and further standardize and improve the instructions of Ceftriaxone sodium for injection，especially the relevant safety information；pharmaceutical enterprises should strengthen the awareness of first responsibility and undertake relevant legal liability and social responsibility，collect drug safety information actively，update the content of instruction and strengthen the content management in terms of ADR，precaution，drug interactions，contraindication and so on.

Ceftriaxone sodium for injection；Instruction；Domestic drug；Original drug；Comparison

R954

A

1001-0408（2016）28-4025-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.41

河南省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（No.142102310075）

＊主管藥師，碩士。研究方向：藥品安全性監(jiān)測。E-mail：hnadrxxd@163.com

副主任藥師，碩士。研究方向：藥械安全性監(jiān)測。E-mail：hnadrliww@163.com

3.1說明書

對(duì)比發(fā)現(xiàn)，羅氏芬“說明書”項(xiàng)，核準(zhǔn)日期：2006年11月26日，修改日期：2007年03月13日、2007年11月09日、2009年11月16日、2011年09月01日、2013年01月22日、2013年11月07日、2015年07月16日、2015年12月01日。英派琦的“說明書

”項(xiàng)，核準(zhǔn)日期：2007年02月28日，修改日期：2011年10月01日。

（2016-01-25

2016-09-01）