SN38前藥及其新劑型研究進(jìn)展Δ

鄧彩赟，蔣成君，張曉敏，余　波（1.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，杭州　31003；.杭州普施康生物科技有限公司，杭州　31001）

SN38前藥及其新劑型研究進(jìn)展Δ

鄧彩赟1＊，蔣成君1#，張曉敏2，余波2（1.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，杭州310023；2.杭州普施康生物科技有限公司，杭州310021）

目的：為合成新結(jié)構(gòu)的7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN38）前藥及其新劑型研究提供參考。方法：以“SN38”“Polymer”“7-ethyl-10-hydroxycamptothecin”“7-乙基-10-羥基喜樹堿”“前藥”等為

，組合查詢1998年1月－2015年6月在SciFinder、中國知網(wǎng)、萬方、維普、浙江省高校數(shù)字圖書館中關(guān)于SN38前藥及其新劑型的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)SN38的特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)改造、制劑研究、研究前景和方向進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共查詢到相關(guān)文獻(xiàn)80余篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。SN38幾乎不溶于水（11～38 μg/ml），不溶解在大多數(shù)藥用溶劑和油中，因此直接制成液體制劑受到限制。大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道在SN38的C-10和C-20位置進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，可以改善其溶解性。某些SN38前藥的納米制劑已經(jīng)被研究用于改善給藥至癌細(xì)胞和組織，因此可以利用高通透性和滯留（EPR）效應(yīng)優(yōu)先將藥物引導(dǎo)至腫瘤組織。在改善SN38溶解性的同時(shí)，還應(yīng)注意相關(guān)藥物的毒副作用。

7-乙基-10-羥基喜樹堿；前藥；溶解性；研究進(jìn)展

喜樹堿（CPT）是一個(gè)具有五環(huán)骨架的藥物，其組成為1個(gè)（3，4-β）喹啉基團(tuán)（A、B環(huán)）、1個(gè)氮茚（C、D環(huán)）和1個(gè)α-羥基-δ-內(nèi)酯環(huán)（E環(huán)），具有1個(gè)手性碳原子C-20。CPT是抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶1（TOP1）成熟的抗腫瘤藥[1]。20α-羥基以及內(nèi)酯環(huán)（E）和吡啶酮組（D）是抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性所必需的基團(tuán)[2]。在C-9和C-10適當(dāng)取代的類似物大多數(shù)具有增強(qiáng)藥效的作用[3]。在所有CPT類似物中，7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN38）作為最具代表的一個(gè)活性類似物，是一種半合成的天然抗癌生物堿喜樹堿類似物。羥基在C-10位置，乙基在C-7位置，這有利于提高SN38在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，與其他的CPT類似物相比可以提高其藥效[2]。SN38目前已經(jīng)作為一種有效的抗癌藥物而備受關(guān)注，其利用疏解超螺旋DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)和促進(jìn)DNA的復(fù)制來調(diào)節(jié)DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，進(jìn)而抑制TOP的合成。其通過形成三元復(fù)合物與DNA和TOP1在酪氨酸存在下發(fā)揮其治療作用[4]，結(jié)果，DNA復(fù)制失敗，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。納米顆粒具有長時(shí)間循環(huán)的優(yōu)點(diǎn)，有能力通過高通透性和滯留（EPR）效應(yīng)在腫瘤組織積累。使用低劑量的納米制劑，通過EPR效應(yīng)能達(dá)到更高療效、減少副作用。

筆者以“SN38”“Polymer”“7-ethyl-10-hydroxycamptothecin”“7-乙基-10-羥基喜樹堿”“前藥”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1998年1月－2015年6月在SciFinder、中國知網(wǎng)、萬方、維普、浙江省高校數(shù)字圖書館中關(guān)于SN38前藥及其新劑型的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共查詢到相關(guān)文獻(xiàn)80余篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。現(xiàn)對(duì)SN38的特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)改造、制劑研究、研究前景和方向進(jìn)行綜述，以期為合成新穎結(jié)構(gòu)的SN38前藥及其新劑型研究提供參考。

1　SN38的特點(diǎn)

SN38的摩爾質(zhì)量為392.4 g/mol，在25下，電離常數(shù)（pKa）為2.01，分配系數(shù)（lgP）為2.65[5]，幾乎不溶于水（11～38 μg/ ml），不溶解在大多數(shù)藥用溶劑和油中[6]，因此直接制成液體制劑受到限制。經(jīng)過一系列的溶解測(cè)試發(fā)現(xiàn)，SN38能溶解在0.5%（m/m）的二甲基亞砜、甲酸和二乙二醇單乙基醚中[6]；還能溶解在0.1 mol/L的氫氧化鈉溶液中，這表明SN38的開環(huán)形式是水溶性的。對(duì)CPT進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SN38的內(nèi)酯環(huán)是可逆的水解。處于C-20手性碳原子上的α-羥基促進(jìn)了內(nèi)酯環(huán)（E）的水解，并且生理環(huán)境pH 7.4是最有利于打開內(nèi)酯的條件；SN38的內(nèi)酯環(huán)在pH≤4.5時(shí)穩(wěn)定，在pH＞9.0時(shí)則完全水解形成羧酸鹽形式[5]。在pH為6.7時(shí)，這兩種形式是平衡的。由于開環(huán)的SN38羧酸鹽不具有治療效果，所以在生理環(huán)境（pH 7.4）下藥物是否穩(wěn)定是決定SN38治療效果的一個(gè)重要因素。SN38在pH 7.4、溫度37的生理液中，同時(shí)存在內(nèi)酯形式和開環(huán)的羧酸鹽形式。內(nèi)酯形式大多與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，并且主要分布于肝、腎和小腸中[7]。在肝臟中，SN38通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A（UGT1A）代謝并轉(zhuǎn)化成水溶性的非活性代謝物——SN38葡萄糖醛酸（SN38G）。SN38經(jīng)歷肝腸循環(huán)，在少數(shù)的血漿濃度-時(shí)間分布的報(bào)告中出現(xiàn)反彈峰。在肝臟中，膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從血漿進(jìn)入肝細(xì)胞攝取SN38。SN38和SN38G通過三磷酸腺苷結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)至膽道，接著消除進(jìn)入腸道[8]。在腸道內(nèi)，通過菌群分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶可將SN38G再生為SN38，過量的SN38存在于腸道內(nèi)會(huì)引起晚期衰弱性腹瀉[9-10]。一小部分SN38G也可以通過腎臟排泄消除。SN38從血液中消除半衰期為10～209h[11-12]。CPT（A）、CPT-11（B）、SN38內(nèi)酯（C）、SN38羧酸酯（D）的結(jié)構(gòu)式與相互關(guān)系見圖1。

圖1　CPT（A）、CPT-11（B）、SN38內(nèi)酯（C）、SN38羧酸酯（D）的結(jié)構(gòu)式與相互關(guān)系

鑒于SN38難以溶解，得到的藥理數(shù)據(jù)僅是SN38的水溶性前藥伊立替康（CPT-11）給藥后的數(shù)據(jù)。CPT-11由羧酸酯酶主要在肝臟中轉(zhuǎn)化為更多的活性代謝物SN38[13-14]，藥效為SN38的1/1 000～1/100。CPT-11靜脈或口服給藥后，CPT-11和SN38的內(nèi)酯或羧酸鹽形式都可檢測(cè)到。但僅有少部分的CPT-11轉(zhuǎn)化為SN38，并且在不同患者間差別很大。CPT-11或SN38治療最常見的劑量限制性毒性（DLT）為遲發(fā)性腹瀉和骨髓抑制；約35%的治療患者出現(xiàn)3～4級(jí)腹瀉，14%～47%出現(xiàn)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少[3]。結(jié)果顯示，在肝臟中SN38經(jīng)過葡萄糖醛酸化的代謝程度直接影響腹瀉程度。經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)換為水溶性衍生物SN38G的速率取決于尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）基因多態(tài)性，并且不同患者之間差別很大[8，15]。由于SN38代謝有限，使得UGT1A1*28等位基因具有使中性粒細(xì)胞減少的高風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前已經(jīng)報(bào)道了各種關(guān)于提高SN38藥效的研究報(bào)告，通過提高其水溶性或者在藥物溶劑中的溶解度，穩(wěn)定其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，降低SN38相關(guān)療法的DLT。SN38（A）在肝臟中通過UGT1A1介導(dǎo)代謝得到SN38G（B）的結(jié)構(gòu)圖見圖2。

圖2　SN38（A）在肝臟中通過UGT1A1介導(dǎo)代謝得到SN38G（B）的結(jié)構(gòu)圖

2　結(jié)構(gòu)改造和制劑研究

SN38的前藥通常在SN38 C-10和C-20的位置進(jìn)行修飾，且部分前藥已進(jìn)入臨床前或臨床試驗(yàn)的不同階段，SN38的前藥可分為親水性前藥、親脂性前藥和兩親性前藥。SN38前藥的一般結(jié)構(gòu)式見圖3，進(jìn)入臨床階段的SN38前藥見表1。

圖3　SN38前藥的一般結(jié)構(gòu)式

表1　進(jìn)入臨床階段的SN38前藥

2.1親水性SN38前藥

為了能使SN38以溶液的形式給藥，增加其溶解度是最常用的方法。一般可以選擇可降解的水溶性高分子聚乙二醇（PEG）來修飾，修飾的位點(diǎn)為內(nèi)酯環(huán)上C-20的羥基。PEG的修飾可避免藥物被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間；PEG產(chǎn)生的空間位阻，可提高內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性；另外，PEG可提高藥物的水溶性及腫瘤組織的被動(dòng)聚集效應(yīng)，增強(qiáng)藥物的療效[26]。CPT-11在體內(nèi)經(jīng)肝羧酸酯酶作用釋放其活性藥物SN38從而發(fā)揮抗腫瘤作用，但是由于CPT-11體內(nèi)酶轉(zhuǎn)化率低、個(gè)體間藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不確定，導(dǎo)致其抗腫瘤活性存在較大的個(gè)體差異，又由于乙酰膽堿酯酶的抑制作用而引發(fā)毒副作用[27]。為了克服這些不足，專家設(shè)計(jì)了一系列親水性SN38前藥[27]：以線性氨基酸為連接子，氨基酸N端通過氨基甲酸酯鍵與SN38的C10相連，并選擇生物相容性好的N-甲基哌嗪通過酰胺鍵與氨基酸分子C端相連，利用N-甲基哌嗪結(jié)構(gòu)中氮原子的堿性與鹽酸（HCl）成鹽以提高水溶性。親水性SN38前藥一般結(jié)構(gòu)式見圖4。常見的親水性SN38前藥（a～k）見表2。

圖4　親水性SN38前藥一般結(jié)構(gòu)式

表2　常見的親水性SN38前藥（a～k）

CPT-11是通過肝羧酸酯酶介導(dǎo)的水解，將其轉(zhuǎn)化為SN38；而DTS-108與這種限制性的治療效果相反。DTS-108是高水溶性（＞500 ng/ml）共軛物，它是SN38通過酯鍵與人的陽離子寡肽耦合得到的[28]。酯鍵允許在血漿中通過循環(huán)酯酶快速高效地釋放，SN38的非肝特異性釋放也有益于降低肝臟中SN38的葡萄糖醛酸。給犬iv DTS-108（20 mg/kg）或CPT-11（30 mg/kg）后，DTS-108濃度比CPT-11下降得更迅速；DTS-108給藥后，SN38的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）比CPT-11高264倍。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，使用DTS-108治療的患者，劑量限制腹瀉消失了，而中性粒細(xì)胞減少和輸液反應(yīng)（瘙癢性蕁麻疹）與DTS-108的DLT有關(guān)。DTS-108的最大耐受劑量（MTD）高達(dá)416 mg/m2，并且與CPT-11推薦劑量（RD）350 mg/m2相比，其RD為313 mg/m2[16]。此外，合成一系列C-10羥基位被含氮雜環(huán)取代的SN38衍生物，具有改進(jìn)水溶解度的作用[21]。這些衍生物在體外顯示與CPT-11具有相似的藥效，但是需要在動(dòng)物模型中進(jìn)一步驗(yàn)證[29]。

大分子和納米顆粒經(jīng)過循環(huán)系統(tǒng)在腫瘤部位的積累是眾所周知的現(xiàn)象，稱為EPR效應(yīng)[30]。EPR效應(yīng)可被用于減少所需的總劑量，以實(shí)現(xiàn)等同的治療效果，因此具有很大的潛力以克服與SN38治療相關(guān)的當(dāng)前毒性。SN38已經(jīng)與親水性聚合物如PEG化納米石墨烯氧化物共價(jià)結(jié)合，以提高水的溶解度以及通過EPR效應(yīng)提高腫瘤選擇性[18]。

除了通過EPR效應(yīng)來提高SN38的腫瘤選擇性，癌細(xì)胞表面的特異性受體或配體也被用作靶向部分以增強(qiáng)SN38在腫瘤的積累。例如，癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子5（CEACAM5）在固體腫瘤表面過度表達(dá)；單克隆抗體（mAb）、拉貝珠單抗（hMN14）對(duì)CEACAM5有特定的選擇性。幾種雙官能團(tuán)SN38前藥（即hMN14-CL2-SN38），也稱為抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），其合成在C-20位置和短鏈PEG上利用了不同的交聯(lián)劑[31]。在體外細(xì)胞結(jié)合以及其結(jié)合物的細(xì)胞毒性研究顯示，游離的mAb以及其結(jié)合物比游離的SN38更具細(xì)胞毒性。Govindan SV等[32]在裸鼠人結(jié)腸癌（LS174T）和肺轉(zhuǎn)移模型的臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用hMN14-CL2-SN38或hMN14-CL2-SN38（Et）治療時(shí)，相比于對(duì)照組和33倍高累積量的CPT-11，存活時(shí)間顯著延長。對(duì)CEACAM5雌性動(dòng)物使用hMN14-CL2-SN38是無效的，而對(duì)雄性動(dòng)物卻可以100%存活，這證明了藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性靶向作用。最近，Cardillo TM、Sharkey RM等[33-34]也評(píng)估了一些類似的結(jié)構(gòu)，如SN38結(jié)合到滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（Trop-2）特異性抗體、依帕珠單抗（Vmab，抗CD22）和維妥珠單抗（抗CD20），結(jié)果表明快速內(nèi)化特性可增強(qiáng)藥物的活性。ADC的成功取決于SN38和抗體以及該抗體對(duì)腫瘤的選擇性之間的結(jié)合化學(xué)。但是，若要更透徹地了解SN38釋放模式的影響、抗體內(nèi)化的過程以及藥物通過細(xì)胞膜的療效和毒性，需要確定這些偶聯(lián)物的有效劑量和安全劑量。mAb和SN38偶聯(lián)物結(jié)構(gòu)式見圖5。

圖5　mAb和SN38偶聯(lián)物結(jié)構(gòu)式

在腫瘤和利用酶促活性的環(huán)境下，提出了兩種靶向治療的方式。例如，腫瘤相關(guān)的血管過度表達(dá)整合素αvβ3，它可以被包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）的環(huán)狀五肽所識(shí)別[20]，這種識(shí)別是通過吲哚醌的結(jié)構(gòu)與SN38相連。吲哚醌在心肌黃酶（DTD）的存在下會(huì)裂解，允許酶定向生物還原藥物傳送至某些升高的DTD水平腫瘤細(xì)胞。對(duì)人宮頸癌KB細(xì)胞系列的初步研究表明，在生物還原條件下約50%～70%會(huì)受到增長的抑制，而前藥在缺乏DTD的情況下，無毒顆粒粒徑可達(dá)300 nm。

第二種報(bào)道中利用糖苷酶（如β-D-葡萄糖醛酸酶）在腫瘤細(xì)胞中的豐度。其通常存在于非常低濃度的血液循環(huán)中，并且主要可以在腫瘤中從SN38切割葡萄糖醛酸基團(tuán)[19]。為了證明這個(gè)概念，合成了SN38G。對(duì)HT-29癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性研究表明，SN38G與母體藥物相比，在缺失β-D-葡萄糖醛酸酶的情況下，毒性降低了70倍，而藥效在β-D-葡萄糖醛酸酶的存在下完全恢復(fù)。這表明相比于SN38，其增加了腫瘤特異性。進(jìn)一步的研究需要了解這種前體藥物的有效性和毒性以及合適的給藥方式，如通過細(xì)菌菌群在腸道分泌β-D-葡萄糖醛酸酶可在腸道內(nèi)將SN38G轉(zhuǎn)化為SN38。

2.2親脂性SN38前藥

通過前體藥物制劑增加SN38的脂溶性，具有改善脂質(zhì)制劑載藥量、水解后維持內(nèi)酯形式、提高母體藥物通過細(xì)胞膜滲透性等優(yōu)點(diǎn)。

例如，Lundberg BB[23]通過在SN38的C10位置結(jié)合油酸合成了SN38-油酸。相比于SN38，SN38-油酸在三酰甘油中的溶解度提高了3.6倍；SN38-油酸在脂質(zhì)體或脂質(zhì)乳劑中比SN38高出5～7.5倍的摻入率。在脂質(zhì)體或脂質(zhì)乳劑中進(jìn)行抗T-47D和Caco-2細(xì)胞系的細(xì)胞活力研究表明，SN38-油酸半數(shù)抑制濃度（IC50）值約為1～3 μmol/L，這類似于SN38在二甲基亞砜-乙醇溶液中給藥，證實(shí)了細(xì)胞毒性的保護(hù)。熒光顯微鏡觀察結(jié)果表明，脂質(zhì)體的SN38-油酸積累在細(xì)胞間，而游離的SN38積累在細(xì)胞內(nèi)。由于使用親脂性前藥會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的吸收，因此對(duì)多重抗藥性的癌癥是有益的。Val通過酯鍵連接到SN38 C-20位置（圖6B）生成Val-SN38[24]。Val-SN38改善了細(xì)胞內(nèi)的積累，其在MCF-7細(xì)胞的積累量是SN38的5倍，從而不會(huì)引起顯著的多藥耐藥性[35]。目前認(rèn)為是通過各種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)攝取而改善Val-SN38的積累。但是前藥的穩(wěn)定性差并且容易在磷酸鹽緩沖溶液（PBS溶液）、MCF-7細(xì)胞系和血漿中轉(zhuǎn)化為非活性羧酸鹽。因此，前藥的進(jìn)一步優(yōu)化，以更好地控制將其轉(zhuǎn)化為羧酸鹽形式的轉(zhuǎn)化率，可得到更有效的前藥；另外，前藥可以摻入脂質(zhì)制劑，以穩(wěn)定其內(nèi)酯形式。SN38-油酸（A）、Val-SN38（B）的結(jié)構(gòu)式見圖6。

圖6　SN38-油酸（A）、Val-SN38（B）的結(jié)構(gòu)式

SN2310是一種SN38的新型親脂性前藥，是由α-生育酚與SN38通過琥珀酸鹽連接在C-10位置上酯化而成[15，36]。SN2310能在油中提高它的溶解性，允許可注射油包水納米乳液制劑以10 mg/ml摻入SN2310。Marier JF等[15]在對(duì)小鼠、大鼠、犬和猴進(jìn)行SN2310乳液的臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，與CPT-11相比，改善曝光和延長SN38的消除半衰期，可以減少其劑量限制性腹瀉。25 mg/m2SN2310注射乳劑的MTD約為CPT-11（750 mg/m2）MTD的3%。25 mg/m2劑量的SN2310乳劑相比于125 mg/m2劑量的CPT-11治療，具有類似的暴露水平。此外，SN2310乳劑的平均cmax和t1/2分別比CPT-11高3.6倍和20倍。SN38的濃度峰值出現(xiàn)在SN2310乳劑靜脈滴注結(jié)束時(shí)，這表明SN2310在血漿和肝臟中快速轉(zhuǎn)化為SN38。但是，目前這些研究還不確定的是，在SN2310注射后延長SN38的暴露時(shí)間，是跟乳劑有關(guān)，還是與SN38以親脂性前藥的形式給藥有關(guān)。親脂性SN38前藥SN2310的結(jié)構(gòu)式見圖7。

圖7　親脂性SN38前藥SN2310的結(jié)構(gòu)式

2.3兩親性SN38前藥

兩親性SN38前藥由于其兩親性質(zhì)，能在水溶液環(huán)境中形成膠束。在水溶液中將SN38與親水性聚合物結(jié)合以形成膠束，或者利用膠束載體遞送SN38，這兩種方法都用來增加水溶性，在pH誘導(dǎo)和/或酶水解情況下保護(hù)藥物，在生理環(huán)境下延長藥物循環(huán)時(shí)間，并且通過EPR效應(yīng)增加在腫瘤部位的積累[37]。

將小分子質(zhì)量的OEG結(jié)合在SN38的C20位置，以形成類似表面活性劑的兩親性前藥——OEG-SN38[25]。干燥的OEGSN38中SN38的載藥量為36%（m/m），并且水化后膠束粒徑為28 nm。該制劑在PBS溶液中穩(wěn)定存在35 h（4.71%釋放）。OEG-SN38的細(xì)胞毒性是CPT-11的11～200倍。在體內(nèi)，對(duì)Bcap37人乳腺癌異種移植的裸鼠給藥OEG-SN38，與相同劑量（相當(dāng)于10 mg/kg的SN38）的CPT-11表現(xiàn)出類似的腫瘤生長抑制效果。另外，也可以在C-10位的酚羥基上引入酯鍵，并同時(shí)引入OEG，從而獲得具有兩親性結(jié)構(gòu)的SN38前藥分子，后者在水中能形成外層為OEG、內(nèi)層為SN38的納米藥物，從而避免了SN38與水分子直接接觸。

NK012代表另一種SN38膠束形成前藥。SN38與PEG和聚谷氨酸（PGlu）的兩親性嵌段共聚物中的PGlu結(jié)合，形成PEG-PGlu（SN38），其中谷氨酸與SN38通過苯基酯鍵結(jié)合[7]。前體藥物在水溶液中組裝成膠束（NK012），其平均粒徑為20 nm。凍干的NK012制劑含有20%（m/m）的SN38，在5%的葡萄糖溶液中穩(wěn)定存在48 h（97%）。PEG-PGlu（SN38）聚合物的苯基酯鍵在血漿（存在或不存在水解酶）中水解并釋放出SN38[11]。對(duì)HT-29人大腸癌異種移植的小鼠進(jìn)行體內(nèi)研究顯示，當(dāng)使用NK012（30 mg/kg）時(shí)，血漿中SN38的AUC比使用CPT-11（66.7 mg/kg）高14倍，這可能與NK012具有更長的循環(huán)時(shí)間和EPR效應(yīng)，并且可以維持SN38在血液中的有效濃度有關(guān)[11]。對(duì)小鼠肝臟轉(zhuǎn)移140 d的體內(nèi)研究表明，使用NK012（30 mg/kg）、CPT-11（66.7 mg/kg）和對(duì)照組的存活率分別為100%、0、0[38]，這證明了在小鼠模型中NK012的有效性和安全性。

3　結(jié)語

SN38代表最活躍的CPT類似物。由于各種化學(xué)和藥理學(xué)的限制，在市場(chǎng)上，它只能以CPT-11注射劑的形式獲得。雖然CPT-11完全批準(zhǔn)用于各種癌癥的治療，但是只有一小部分的注射CPT-11轉(zhuǎn)化為活性的母體藥物SN38，同時(shí)關(guān)于CPT-11的各種副作用也有報(bào)道。因此，有必要改善SN38的化學(xué)結(jié)構(gòu)來達(dá)到更有效、更安全的治療效果。目前的前藥嘗試克服了SN38溶解度差的缺點(diǎn)，涉及到用高度水溶性基團(tuán)對(duì)C-10進(jìn)行改性，以提高它的水溶性；或者用脂溶性基團(tuán)，使其能進(jìn)入基于脂質(zhì)的載體；同時(shí)，對(duì)C-20進(jìn)行改性，以穩(wěn)定SN38的內(nèi)酯環(huán)。進(jìn)一步的研究可以對(duì)SN38進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，改善其溶解性，將其制成納米制劑等，增強(qiáng)其腫瘤靶向性。在提高藥效的同時(shí)，還應(yīng)注意降低毒副作用，這將有助于更好地發(fā)揮SN38的抗腫瘤作用。

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（編輯：余慶華）

R944

A

1001-0408（2016）28-4005-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.36

浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.LY15B060008）

＊碩士研究生。研究方向：藥物制劑。電話：0571-85070383。E-mail：2272446801@qq.com

高級(jí)工程師，博士。研究方向：藥物制劑。電話：0571-85070383。E-mail：jcj312@163.com

（2015-12-31

2016-04-20）