外周血淋巴與單核細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)比值在濾泡性淋巴瘤中的預(yù)后意義

許彭鵬，錢 櫻，陳秋生，李良群，張 莉，趙維蒞

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科，上海 200025；

2.上海市閘北區(qū)北站醫(yī)院血液科，上海 200070

外周血淋巴與單核細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)比值在濾泡性淋巴瘤中的預(yù)后意義

許彭鵬1，錢 櫻1，陳秋生1，李良群2，張 莉1，趙維蒞1

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科，上海 200025；

2.上海市閘北區(qū)北站醫(yī)院血液科，上海 200070

背景與目的：在利妥昔單抗時(shí)代，濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）國(guó)際預(yù)后指數(shù)（follicular lymphoma international prognostic index，F(xiàn)LIPI）等傳統(tǒng)預(yù)后參數(shù)在FL中的預(yù)后作用存在局限性。該研究旨在探討外周血淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)比值（absolute lymphocyte count/absolute monocyte count，ALC/AMC）在中國(guó)人群FL中的意義。方法：對(duì)2003年1月—2013年12月以利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿及潑尼松（R-CHOP）樣化療方案治療136例初治FL患者的情況進(jìn)行回顧性分析，收集所有患者的外周血ALC/AMC數(shù)據(jù)，并進(jìn)行FLIPI評(píng)分。結(jié)果：根據(jù)FLIPI評(píng)分，低危（評(píng)分0～1分）61例（44.9%），中危（評(píng)分2分）42例（30.9%），高危（評(píng)分3～5分）33例（24.2%）；FLIPI低危、中危和高危組的治療有效率分別為88.5%、95.2%和78.8%（P=0.090），2年無進(jìn)展生存率（progression-free suivival，PFS）分別為91.4%、74.6%和47.8%（log-rank=23.3，P＜0.001）；ALC/ AMC≥4.7及＜4.7患者的有效率分別為91.9%和68.6%（P=0.005），2年P(guān)FS分別為96.0%和69.7%（log-rank=13.0，P＜0.001）。多因素分析顯示，ALC/AMC≥4.7是獨(dú)立于FLIPI的預(yù)后因素。對(duì)FLIPI無法區(qū)分的低危及中?；颊?，可通過ALC/AMC進(jìn)一步細(xì)分為預(yù)后不同的兩組（log-rank=7.535，P=0.006）。結(jié)論：對(duì)使用R-CHOP樣方案的FL患者，ALC/AMC是簡(jiǎn)單可行的預(yù)后指標(biāo)，反映患者機(jī)體免疫及腫瘤微環(huán)境并具有獨(dú)立于FLIPI的預(yù)后意義。對(duì)于FLIPI難以區(qū)分的低危及中?；颊撸瑧?yīng)當(dāng)考慮ALC/AMC作為綜合判斷患者長(zhǎng)期生存的預(yù)后指標(biāo)。

濾泡性淋巴瘤；淋巴與單核細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)比值；濾泡性淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)；利妥昔單抗

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是西方國(guó)家最常見的低度惡性淋巴瘤，約占所有淋巴瘤的22%［1］。我國(guó)FL發(fā)病率較歐美國(guó)家低，占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的5.9%～7.0%［2-3］。雖然FL通常表現(xiàn)為長(zhǎng)期惰性病程，總體預(yù)后較好，但是其生存仍然存在異質(zhì)性［4］。在利妥昔單抗的時(shí)代，該群患者需要更精確的預(yù)后評(píng)估［5］。Solal-Celigny等［6］通過回顧性研究，建立了濾泡性淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（follicular lymphoma international prognostic index，F(xiàn)LIPI），包括年齡大于60歲、Ann Arbor分期Ⅲ期或Ⅳ期、血紅蛋白低于120 g/L、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高和受累淋巴結(jié)區(qū)域大于4個(gè)，并在多個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列中證實(shí)其有效性，目前已經(jīng)在FL的危險(xiǎn)分層中得到廣泛應(yīng)用。然而，F(xiàn)LIPI的建立基于利妥昔單抗使用之前的數(shù)據(jù)，可能無法反映利妥昔單抗時(shí)代的疾病病程。Buske等［7］發(fā)現(xiàn)，在利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿及潑尼松（R-CHOP）樣方案治療的晚期FL患者中，F(xiàn)LIPI僅能區(qū)分出高?；颊?，而低危及中?；颊叩?年至治療失敗時(shí)間（time to failure，TTF）分別為92%和90%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)許彭鵬等［8］也報(bào)道使用R-CHOP樣方案作為初始治療的FL，F(xiàn)LIPI低危及中位組的無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）無法區(qū)分。因此，在R-CHOP樣方案治療FL患者時(shí)，明確FLIPI以外的預(yù)后因素顯得非常重要?；蜃V研究證實(shí)淋巴濾泡微環(huán)境中的免疫細(xì)胞與FL患者的預(yù)后相關(guān)［9］。外周血淋巴與單核細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)比值（absolute lymphocyte count/absolute monocyte count，ALC/AMC）是能夠簡(jiǎn)單有效地反映機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)及腫瘤微環(huán)境的生物學(xué)指標(biāo)，且ALC、AMC及其比值與骨髓是否受累無關(guān)［10-11］。已有研究報(bào)道，ALC/AMC≥4.7對(duì)于PFS具有獨(dú)立預(yù)后意義［10］，但是目前ALC、AMC及其比值在FL中的預(yù)后價(jià)值仍缺乏大規(guī)模尤其是前瞻性隊(duì)列研究的支持，且在中國(guó)人群中尚缺乏相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探討在利妥昔單抗時(shí)代，ALC與AMC比值對(duì)中國(guó)人群FL的預(yù)后作用，以期尋找更適合中國(guó)患者的預(yù)后模型，為個(gè)體化治療進(jìn)行更深入的探索。

1　資料和方法

1.1 臨床資料

本研究選取2003年1月—2013年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院治療的136例初治FL患者。所有患者均經(jīng)過病理組織活檢和（或）免疫組織化學(xué)染色確診，且符合世界衛(wèi)生組織（WHO）2001年關(guān)于淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)［12］。患者均須CD20陽性且臨床及隨訪資料完整。所有患者均收集外周血ALC/AMC數(shù)據(jù)，分別取ALC≤1.0×109/L，AMC＞0.63×109/L［11］，ALC/ AMC≥4.7［10］作為臨界值，并行FLIPI評(píng)分。

所有患者至少有一項(xiàng)符合濾泡性淋巴瘤研究組GELF治療指征［13］:① 大于等于3處淋巴結(jié)累及，每個(gè)淋巴結(jié)的直徑均大于等于3 cm；② 任何直徑大于等于7 cm的淋巴結(jié)或結(jié)外腫瘤病灶；③ B癥狀；④ 脾大；⑤ 胸腔積液或腹腔積液；⑥ 血細(xì)胞減少［白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L］；⑦ 白血病（腫瘤細(xì)胞數(shù)大于5.0×109/L）。所有患者均接受利妥昔單抗聯(lián)合化療作為起始的化療方案，其中112例（82.4%）每28 d接受1次R-CHOP樣方案治療，24例（17.6%）每28 d接受1次R-COP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿及潑尼松）方案治療。中位療程數(shù)為6次（1～8次）。

1.2 療效評(píng)估

所有患者均進(jìn)行頸、胸、腹、盆部CT增強(qiáng)或PET/CT掃描檢查，不論發(fā)病時(shí)這些部位是否受累?；颊呙客瓿?個(gè)療程正規(guī)化療后進(jìn)行1次療效評(píng)定，以后每治療2個(gè)療程再次評(píng)估。療效分為完全緩解（complete remission，CR）、未證實(shí)的完全緩解（unconfirmed complete remission，uCR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）［14］。前三者視為有效，后兩者為無效。

1.3 隨訪

本研究的主要研究終點(diǎn)是PFS，其定義為明確診斷至PD、復(fù)發(fā)或任何原因死亡的時(shí)間?？偵妫╫verall survival，OS）時(shí)間定義為明確診斷時(shí)間至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS 13.0軟件。頻數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。PFS的計(jì)算均采用Kaplan-Meier方法，并描繪生存曲線。生存資料的比較均采用log-rank檢驗(yàn)。所有的P值均為雙向，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1 臨床資料

患者中位年齡49歲（16～75歲）。其中:男性76例（55.9%），女性60例（44.1%）；年齡小于等于60歲104例（76.5%），大于60歲32例（23.5%）。按東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）一般狀況評(píng)分評(píng)估所有患者基線水平，均在2分以下。病理分級(jí)1級(jí)46例（33.8%），2級(jí)53例（39.0%），3級(jí)37例（27.2%）。Ann Arbor臨床分期Ⅰ+Ⅱ期患者34例（25.0%），Ⅲ+Ⅳ期患者102例（75.0%）。LDH升高35例（25.7%），血紅蛋白低于120 g/L 28例（21.1%）。受累淋巴結(jié)區(qū)域大于4個(gè)者41例（31.3%）。ALC≤1.0×109/L患者58例（42.6%），AMC＞0.63×109/L患者27例（19.9%），ALC/ AMC≥4.7患者37例（27.2%）。根據(jù)FLIPI評(píng)分，低危（評(píng)分0～1分）61例（44.9%），中危 （評(píng)分2分） 42例（30.9%），高危（評(píng)分3～5分）33例（24.2%）。

2.2 治療效果

136例患者中，治療6個(gè)療程后107例（78.7%）獲得CR（包含12例uCR），13例（9.5%）獲得PR，總有效率為88.2%，8例（5.9%）SD，8例（5.9%）PD。FLIPI評(píng)分系統(tǒng)低危、中危、高危組的有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.090，表1）。

2.3 生存情況

對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間為33個(gè)月（1～133個(gè)月）。2年P(guān)FS率為71.9%，2年OS率為93.5%，共計(jì)發(fā)生40次事件，包括6例PD和34例復(fù)發(fā)。至本研究末次隨訪為止，共16例患者死亡，無非疾病相關(guān)死亡。

2.4 單因素分析

單因素分析中，F(xiàn)LIPI預(yù)后模型中，低危、中危和高危組患者的2年P(guān)FS率分別為91.4%、74.6%和47.8%（log-rank=23.3，P＜0.001），ALC/ AMC≥4.7及＜4.7患者的2年P(guān)FS率分別為96.0%和69.7%（log-rank=13.0，P＜0.001，圖1）。FLIPI與ALC/AMC≥4.7均為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后因素。

表 1 FLIPI及ALC/AMC中各危險(xiǎn)組的療效分析Tab. 1 The response analysis of FLIPI and ALC/AMC subgroups

2.5 多因素分析

多因素分析中，ALC/AMC≥4.7是獨(dú)立于FLIPI的預(yù)后因素（表2）。對(duì)FLIPI無法區(qū)分的低危及中?；颊?，可通過ALC/AMC進(jìn)一步細(xì)分為預(yù)后不同的兩組，ALC/AMC≥4.7及＜4.7患者的2年P(guān)FS率分別為95.4%和81.6%（log-rank=7.535，P=0.006，圖2）。

圖 1 R-CHOP樣化療方案初治濾泡性淋巴瘤患者使用FLIPI及ALC/AMC進(jìn)行危險(xiǎn)分層后的PFS曲線Fig. 1 The PFS curves of de novo follicular lymphoma patients treated with R-CHOP like regimen according to FLIPI and ALC/AMC A: FLIPI； B: ALC/AMC

表 2 FLIPI及ALC/AMC的多因素分析Tab. 2 Multivariate analysis of FLIPI and ALC/AMC

圖 2 R-CHOP樣化療方案初治濾泡性淋巴瘤患者FLIPI低危及中?；颊呤褂肁LC/AMC分為預(yù)后不同的兩組Fig. 2 The progression-free survival curves of FLIPI low-risk follicular lymphoma patients treated with R-CHOP like regimen according to ALC/AMC

3　討　論

FL起源于淋巴結(jié)濾泡中心細(xì)胞，腫瘤性濾泡主要由不同比例的中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞組成。大多數(shù)FL中，中心細(xì)胞占絕大多數(shù)，中心母細(xì)胞增多，說明腫瘤的惡性程度增加。本研究病理分級(jí)1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)的患者比例分別為33.8%、39.0%和27.2%，與國(guó)外的報(bào)道類似［15］。本組患者以成年男性為主，中位發(fā)病年齡較年輕。本研究的主要研究指標(biāo)ALC≤1.0×109/L的比例更高并導(dǎo)致ALC/ AMC≥4.7的比例更低，提示我國(guó)FL患者免疫抑制可能比國(guó)外患者更嚴(yán)重。

本研究從治療效果來看，完全緩解率略高于曾艷等［16］及Federico等［15］的報(bào)道，主要原因可能與本組患者均采用標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP或R-COP化療方案有關(guān)。本隊(duì)列中，由于治療方案相對(duì)統(tǒng)一，可部分避免因不同治療方案所帶來的療效差異。本研究發(fā)現(xiàn)，ALC/AMC≥4.7患者的治療有效率顯著優(yōu)于＜4.7的患者，提示患者的免疫狀態(tài)是治療有效的重要前提。

本次研究中位隨訪時(shí)間接近3年。在該時(shí)間段內(nèi)，絕大多數(shù)患者依舊生存，故本研究亦并未采用OS作為主要研究終點(diǎn)。通過研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LIPI難以區(qū)分低危及中危組患者的長(zhǎng)期生存，可能與我們的樣本量或與其建立時(shí)不同的治療策略有關(guān)。FLIPI誕生于利妥昔單抗時(shí)代之前，隨著利妥昔單抗的使用，F(xiàn)LIPI中的部分因素的預(yù)后意義可能已經(jīng)被削弱。而多因素分析發(fā)現(xiàn)，ALC/AMC≥4.7是獨(dú)立于FLIPI的預(yù)后因素，對(duì)于FLIPI無法區(qū)分的低危及中危組患者，可以通過ALC/AMC將其分為預(yù)后顯著不同的兩組患者，且FLIPI低危+中危組且ALC/AMC≥4.7的患者預(yù)后佳，長(zhǎng)期無進(jìn)展生存。

總之，本研究針對(duì)使用R-CHOP樣化療方案的FL患者，ALC/AMC是簡(jiǎn)單可行的預(yù)后指標(biāo)，它反映患者機(jī)體免疫及腫瘤微環(huán)境并獨(dú)立于FLIPI。

［1］ TAN D， HORNING S J. Follicular lymphoma: clinical features and treatment［J］. Hematol Oncol Clin North Am， 2008，5（22）: 863-882.

［2］ YANG Q P， ZHANG W Y， YU J B， et al. Subtype distribution of lymphomas in Southwest China: analysis of 6 382 cases using WHO classification in a single institution［J］. Diagn Pathol， 2011， 6: 77.

［3］ GROSS S A， ZHU X， BAO L， et al. A prospective study of 728 cases of non-Hodgkin lymphoma from a single laboratory in Shanghai， China［J］. Int J Hematol， 2008， 2（88）: 165-173.

［4］ 陳曉晨， 吳德沛. 利妥昔單抗時(shí)代濾泡性淋巴瘤移植治療的現(xiàn)狀及前景［J］. 白血病·淋巴瘤， 2013， 6（22）: 335-338.

［5］ JOHNSTON A， SALLES G. Prognostic systems for lymphomas［J］. Hematol Oncol Clin North Am， 2008， 5（22）:839-861.

［6］ SOLAL-CELIGNY P， ROY P， COLOMBAT P， et al. Follicular lymphoma international prognostic index［J］. Blood， 2004，5（104）:1258-1265.

［7］ BUSKE C， HOSTER E， DREYLING M， et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index （FLIPI） separates high-risk from intermediate- or low-risk patients with advanced-stage follicular lymphoma treated front-line with rituximab and the combination of cyclophosphamide，doxorubicin， vincristine， and prednisone （R-CHOP） with respect to treatment outcome［J］. Blood， 2006， 5（108）: 1504-1508.

［8］ 許彭鵬， 余 棟， 錢 櫻， 等. 兩種濾泡性淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)對(duì)利妥昔單抗聯(lián)合化療治療濾泡性淋巴瘤的預(yù)后意義［J］. 白血病·淋巴瘤， 2013， 12（22）: 720-723.

［9］ DAVE S S， WRIGHT G， TAN B， et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumorinfiltrating immune cells［J］. N Engl J Med， 2004， 21（351）: 2159-2169.

［10］ KUMAGAI S， TASHIMA M， FUJIKAWA J， et al. Ratio of peripheral blood absolute lymphocyte count to absolute monocyte count at diagnosis is associated with progressionfree survival in follicular lymphoma［J］. Int J Hematol，2014， 6（99）: 737-742.

［11］ MARCHESELLI L， BARI A， ANASTASIA A， et al. Prognostic roles of absolute monocyte and absolute lymphocyte counts in patients with advanced-stage follicular lymphoma in the rituximab era: an analysis from the FOLL05 trial of the Fondazione Italiana Linfomi［J］. Br J Haematol， 2015，4（169）: 544-551.

［12］ JAFFE E S， HARRIS N L， STEIN H， et al. Pathology and genetics: Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues， in Kleihues P， Sobin LH （eds）: WHO Classification of Tumours［M］. Edited by Lyon， France， IARC Press， 2001: 227-223.

［13］ SOLAL-CELIGNY P， LEPAGE E， BROUSSE N， et al. Doxorubicin-containing regimen with or without interferon alfa-2b for advanced follicular lymphomas: final analysis of survival and toxicity in the Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires 86 Trial［J］. J Clin Oncol， 1998， 7（16）: 2332-2338.

［14］ CHESON B D， PFISTNER B， JUWEID M E， et al. Revised response criteria for malignant lymphoma［J］. J Clin Oncol，2007， 5（25）: 579-586.

［15］ FEDERICO M， BELLEI M， MARCHESELLI L， et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project［J］. J Clin Oncol， 2009， 27（27）: 4555-4562.

［16］ 曾 艷， 劉志彬， 文菁菁， 等. 濾泡性淋巴瘤的臨床特征及預(yù)后因素分析［J］. 中華血液學(xué)雜志， 2012， 33（7）: 590-592.

The prognostic significance of peripheral blood ALC/AMC in follicular lymphoma patients treated

with R-CHOP-like chemotherapy

XU Pengpeng1， QIAN Ying1， CHEN Qiusheng1， LI Liangqun2，ZHANG Li1， ZHAO Weili1
（1.Department of Hematology， Ruijin Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China； 2. Department of Hematology， Shanghai Beizhan Hospital，Shanghai 200070， China）
Correspondence to: ZHANG Li E-mail: dr-lisa@hotmail.com

Background and purpose: The prognostic capability of traditional prognostic index like follicular lymphoma international prognostic index （FLIPI） is limited in the rituximab era. This study was to investigate the prognostic significance of peripheral blood absolute lymphocyte count/absolute monocyte count （ALC/AMC） in Chinese patients with follicular lymphoma （FL）. Methods: This study retrospectively analyzed 136 newly diagnosed FL patients who patients with ALC/AMC≥4.7 and ＜4.7 were 91.9%， 68.6% （P=0.005） and 96.0%， 69.7% （log-rank=13.0， P＜0.001），respectively. In the multivariate study， ALC/AMC≥4.7 was independent of FLIPI and was able to distinguish the FLIPI low-risk and intermediate-risk patients （log-rank=7.535， P=0.006）. Conclusion: For FL patients treated with R-CHOP-like regimens， ALC/AMC is a simple and effective biomarker reflecting tumor microenvironment and human immunity， and could be considered for prognosis evaluation.

rituximab plus cyclophosphamide， doxorubicin， vincristine and prednisone （R-CHOP）-like chemotherapy in Department of Hematology， Ruijin Hospital from Jan. 2003 to Dec. 2013， and further classified these patients according to FLIPI scoring system. Results: According to FLIPI， 61 patients （44.9%） were stratified into the low-risk （0-1 points） group， 42 cases（30.9%） into the intermediate-risk （2 points） group， and 33 cases （24.2%） into the high-risk （3-5 points） group. The overall response rate and 2-year progression-free survival （PFS） of the 3 risk groups were 88.5%， 95.2%， and 78.8% （P=0.090），and 91.4%， 74.6%， and 47.8% （log-rank=23.3，P＜0.001）， respectively. The overall response rate and 2-year PFS for

Follicular lymphoma； Absolute lymphocyte count/absolute monocyte count； Follicular lymphoma international prognostic index； Rituximab

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.10.009

R733.4

A

1007-3639（2016）10-0861-05

國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)青年科學(xué)基金（81201863）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃（08411953900）；瑞金醫(yī)院優(yōu)秀青年教師（800000000003）；上海交通大學(xué)晨星青年學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃；上海市青年醫(yī)師培養(yǎng)資助計(jì)劃。

張 莉 E-mail: dr-lisa@hotmail.com

（2015-10-30

2016-02-15）