曲安奈德聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療早期輕型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的研究

范 俊，莫雄鈞，龍陟罡

·臨床報(bào)告·

曲安奈德聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療早期輕型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的研究

范 俊，莫雄鈞，龍陟罡

Department of Ophthalmology，Ophthalmic Hospital of Liuzhou，Liuzhou 545001，Guangxi Zhuang Autonomous Region，China

Correspondence to:JunFan.DepartmentofOphthalmology，Ophthalmic Hospital of Liuzhou，Liuzhou 545001，Guangxi Zhuang Autonomous Region，China.314696912@qq.com

·AIM:Toexploretheclinicalsignificanceof triamcinoloneacetonidecombinedwithcompound anisodine hydrobromide injection for the treatment of mild（nonischemic）centralretinalveinocclusion（CRVO）in the early stage.

·METHODS:One hundred and sixteen eyes in 116 patients with non ischemic CRVO in early stage were randomly divided into four groups，group A，group B，group C，and group D.Divided by the completely random data method，each group had 29 eyes.Group A received no treatment.Group B was given compound anisodine hydrobromide injection in subcutaneous injection besides superficial temporal artery of the eye.Group C was injected with triamcinolone acetonide beside eyeballs and Group D was given triamcinolone acetonide combined with compound anisodine hydrobromide injection.In each group，we observed and recorded the best corrected visual acuity（BCVA，using EDTRS chart），bleeding，optical coherence tomography（OCT）scanning for central macularthickness（CMT），fundusfluorescence angiography（FFA）imaging check for the possibility of ischemic CRVO at 1，2，4，8 and 12wk respectively.The total curative effect after 3mo was being compared among the three groups.

·RESULTS:After 12 weeks'treatment，the mean BCVA was lower and the mean CMT was higher in group A than thosebeforethetreatment.ThemeanBCVAwas increased and the mean CMT decreased in group B，C and D after treated for 3mo.Comparing Group D with the rest groups，the variation of BCVA and CMT had statistical significance（P＜0.05）.The variation of BCVA and CMT had no statistical significance in the multiple comparison among group A，group B and group C（P＞0.05）.Ischemic CRVO was found in 8 cases of group A，6 cases of group B，5 cases of group C，and 2 cases of group D，and the difference was not statistically significant（χ2=4.361；P=0. 225）.Flame-shaped bleeding was found in 14 cases of group A，7 cases of group B，9 cases of group C and 4 cases of group D and the difference was statistically significant（χ2=8.821；P=0.032）.

·CONCLUSION:Thecombinationoftriamcinolone acetonideandcompoundanisodinehydrobromide injection has important clinical significance on protecting eyesight of patients to a greater degree and reducing ischemic CRVO in the early non ischemic stage.

目的：探討曲安奈德聯(lián)合復(fù)方樟柳堿注射液治療早期輕型（又稱非缺血型）視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）的臨床意義。

方法：將確診的早期非缺血型CRVO患者116例116眼，按照完全隨機(jī)數(shù)字法分成4組，每組各29眼，A組未給予治療，B組給予復(fù)方樟柳堿注射液患側(cè)眼的顳淺動脈旁皮下注射，C組給予曲安奈德注射液球周旁注射，D組給予曲安奈德與復(fù)方樟柳堿聯(lián)合用藥。在1、2、4、8、12wk觀察記錄每組的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）（EDTRS視力表）、出血情況、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查黃斑中心厚度（central macular thickness，CMT）、眼底血管熒光造影（fundus fluoresecine angiography，F(xiàn)FA）檢查有否轉(zhuǎn)變成缺血型CRVO，累計(jì)各組3mo后的總療效做組間比較。

結(jié)果：治療后3mo與治療前相比，A組BCVA平均值下降，CMT平均值升高；B、C、D三組BCVA平均值均升高，CMT平均值均下降；D組與A、B、C組間兩兩比較，BCVA、CMT變化差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A、B、C組間兩兩比較，BCVA和CMT變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。發(fā)生缺血型CRVO者，A組為8眼，B組6眼，C組5眼，D組2眼，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.361，P=0.225）?；鹧鏍畛鲅狝組為14眼，B組7例，C組9例，D組4例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.821，P=0.032）。

結(jié)論：曲安奈德聯(lián)合復(fù)方樟柳堿在治療早期非缺血型CRVO有重要的臨床意義，使患者的視力得到更大程度的保護(hù)，減少缺血型CRVO的發(fā)生。

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞；曲安奈德；復(fù)方樟柳堿；黃斑水腫；黃斑中心厚度

引用：范俊，莫雄鈞，龍陟罡.曲安奈德聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療早期輕型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的研究.國際眼科雜志2016；16（3）:555-558

0　引言

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）是一種常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，發(fā)病率僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變，其患病率和年齡呈正相關(guān)。流行病學(xué)表明CRVO患病率在30歲以上的患者占0.3%～0.5%，據(jù)估算CRVO患者在全球范圍內(nèi)達(dá)到250萬人［1-2］。CRVO以視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張、出血、水腫滲出為特點(diǎn)，視力損害主要取決于阻塞與黃斑水腫的程度。目前針對CRVO的治療方法很多，并且取得了很好的效果，如激光與抗VEGF藥物的應(yīng)用等，但這些治療方法大多是針對重型CRVO的治療，對早期非缺血型CRVO早期干預(yù)目前相關(guān)研究尚少。本研究主要利用曲安奈德有抗炎、抗VEGF的作用及復(fù)方樟柳堿的恢復(fù)視網(wǎng)膜血管舒縮功能、增加血液的管流量方面的作用，對不同的組別分別單獨(dú)用藥及聯(lián)合用藥給予治療，并觀察療效，究竟是單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥對于治療早期輕型CRVO能起到積極的預(yù)防保護(hù)效果，目前尚不清楚。本研究的目的是探討曲安奈德聯(lián)合復(fù)方樟柳堿注射液在早期非缺血型CRVO的治療作用，盡最大可能來保護(hù)患者的視力。

1　對象和方法

1.1對象 選擇2013-01/2015-01我院眼科門診確診的早期非缺血型CRVO患者116例116眼，按照完全隨機(jī)數(shù)據(jù)法分成4組，對照組（A組）、復(fù)方樟柳堿治療組（B組）、曲安奈德治療組（C組）、曲安奈德聯(lián)合復(fù)方樟柳堿聯(lián)合治療組（D組），每組各29眼，年齡38～76（平均60.44±9.13）歲，其中男65例65眼，女51例51眼。病程2～4d，經(jīng)FFA檢查確認(rèn)為早期非缺血型CRVO，眼底表現(xiàn)散在的小片狀出血，靜脈輕微迂曲，小血管輕微擴(kuò)張，管壁輕度熒光滲漏，黃斑淡薄熒光積存或無熒光積存，未見無灌注區(qū)，各組治療前黃斑中心厚度（central macular thickness，CMT）見表1，每位患者隨訪5次，在治療后1、2、4、8、12wk各一次，若在治療期間發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變成缺血性CRVO的患者，立即給予視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療。各組之間年齡、性別、相關(guān)基礎(chǔ)疾病無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2方法 該試驗(yàn)獲得醫(yī)院倫理委員會同意，且在患者及家屬知情下簽字后實(shí)施:（1）A組定期觀察，未予任何治療；（2）B組采用復(fù)方樟柳堿注射液給予患側(cè)眼顳淺動脈旁皮下注射，每次2mL，30d為1個療程，治療1療程；（3）C組給予曲安奈德注射液患側(cè)眼球周旁注射，每次注射1mL（40mg），每隔2wk注射1次，共2次給藥。具體操作為:患者平躺門診治療床上，按行內(nèi)眼手術(shù)的要求消毒患側(cè)眼周皮膚，用一次性2.5mL注射器抽吸充分搖勻的曲安奈德注射液1mL（40mg），沿眶下緣外1/3與中1/3交界處進(jìn)針，順著眶下壁緩慢往后推進(jìn)至眶中壁（近眼球赤道部），同時囑患者上、下、左、右轉(zhuǎn)動眼球，再回抽針芯無回血，確認(rèn)針頭沒有穿刺進(jìn)鞏膜壁或者眼眶血管后緩慢推注藥液體，推藥完畢后用0.5%碘伏棉球消毒并壓迫進(jìn)針口，5min后進(jìn)針口無出血，無任何不適或并發(fā)癥后即可離院；（4）D組患眼采用曲安奈德與復(fù)方樟柳堿注射液聯(lián)合用藥，用藥量、用藥時間、用藥方法同B組及C組。在用藥后的1、2、4、8、12wk觀察記錄每組的最佳矯正視力、出血情況、光學(xué)相干斷層掃描檢查黃斑中心厚度、眼底血管熒光造影檢查有否轉(zhuǎn)變成缺血型CRVO。

療效判定標(biāo)準(zhǔn):采用EDTRS視力表測最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），F(xiàn)FA檢查是否轉(zhuǎn)變?yōu)槿毖訡RVO，OCT檢查及測量黃斑中心厚度（central macular thickness，CMT）。出血是否加重分為有效、無效:（1）有效:最佳矯正視力提高或者不變，F(xiàn)FA檢查為非缺血型CRVO，出血基本吸收，視網(wǎng)膜大靜脈基本無迂曲，視網(wǎng)膜血管壁滲漏不明顯，黃斑部輕微熒光積存，黃斑CMT變薄或基本不變。（2）無效:視力下降，黃斑水腫加重，視網(wǎng)膜火焰狀出血，F(xiàn)FA檢查顯示缺血性CRVO，黃斑CMT不同程度增厚。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包對結(jié)果進(jìn)行處理，數(shù)值變量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，各組治療前后比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的單因素方差分析中的SNK-q法與Bonferroni（B）法檢驗(yàn)，分類變量資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

A組視力提高1～2行者2眼，視力不變者5眼，視力下降者22眼，有效率24.1%，無效率75.9%；發(fā)生缺血型CRVO者8眼，火焰狀出血者14眼。B組視力提高1～2行者7眼，視力不變者5眼，視力下降者17眼，有效率41.4%，無效率58.6%；發(fā)生缺血性CRVO者6眼，火焰狀出血者7眼。C組視力提高1～2行者6眼，視力不變者4眼，視力下降者19眼，有效率34.5%，無效率65.5%；發(fā)生缺血性CRVO者5眼，火焰狀出血者9眼。D組視力提高3行者2眼，提高1～2行者14眼，視力不變者3眼，視力下降者10眼，有效率65.5%，無效率34.5%；發(fā)生缺血型CRVO者2眼，火焰狀出血者4眼。四組患者的療效比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=11.088，P=0.011），D組有效率明顯高于A組、B組、C組。四組患者治療后非缺血CRVO發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.361，P=0.225）。四組患者治療后發(fā)生火焰狀出血發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.821，P=0.032）。

各組治療前后BCVA及黃斑CMT平均值見表1，治療后四組患者的BCVA、CMT均通過正態(tài)性檢驗(yàn)，組間整體比較（單因素方差分析）顯示:差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F= 9.130，P=0.000）；組間兩兩比較（Bonferroni B法）顯示:D組和A組、B組、C組比較，均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。A組、B組、C組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1　各組治療前后BCVA和CMT比較±s

表1　各組治療前后BCVA和CMT比較±s

注:A組:對照組；B組:復(fù)方樟柳堿治療組；C組:曲安奈德治療組；D組:曲安奈德聯(lián)合復(fù)方樟柳堿聯(lián)合治療組；治療前各組間BCVA、CMT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后各組BCVA、CMT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

指標(biāo)組別眼數(shù)治療前治療后治療前治療后FP BCVAA組290.51±0.170.26±0.15 FP B組290.47±0.140.32±0.16 C組290.48±0.160.30±0.16 D組290.49±0.190.46±0.14 CMT（μm）A組29330.34±41.17398.31±45.65 0.3930.7589.1300.000 0.6970.55611.9920.000 29340.86±46.35333.24±41.14 B組29332.38±30.20367.06±42.30 C組29342.89±40.11383.59±44.66 D組

3　討論

既往大量的研究認(rèn)為，CRVO的發(fā)病是多因素多機(jī)制共同作用下導(dǎo)致，其危險(xiǎn)因素既有眼部的又有全身的，比如眼軸過短、青光眼、高眼壓、視網(wǎng)膜微小血管病變以及年齡、高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、心血管疾病等［2］。另外高血脂導(dǎo)致血流黏度加大和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，致使血液流速減慢，使得血栓加速形成，也與CRVO的發(fā)生相關(guān)，較年輕的CRVO患者可能與炎癥因素相關(guān)［3］。CRVO的眼底病變根據(jù)其病變分型的不同有不同的表現(xiàn)形態(tài)，主要是視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張、出血、視網(wǎng)膜滲出水腫、棉絨斑、無灌注區(qū)、黃斑水腫等；其基本的病理過程是受累及的靜脈迂曲擴(kuò)張，管內(nèi)血栓形成，靜脈血液回流阻力加大，毛細(xì)血管內(nèi)壓力升高，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)液體從管內(nèi)滲出，形成視網(wǎng)膜滲出水腫。另外，靜脈回流受阻也導(dǎo)致視網(wǎng)膜動脈血流減慢，對視網(wǎng)膜的供血不足致使視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，從而導(dǎo)致無灌注區(qū)和一系列的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產(chǎn)生，血-視網(wǎng)膜屏障的破壞［4］進(jìn)一步加重視網(wǎng)膜的水腫和滲出，從而導(dǎo)致新生血管的形成和黃斑水腫（macular edema，ME）的發(fā)生。ME是嚴(yán)重威脅患者視力的重要因素，長期難治性的ME是導(dǎo)致CRVO中心視力丟失的重要原因［5-7］，CRVO另外一個并發(fā)癥是長期視網(wǎng)膜缺血缺氧導(dǎo)致虹膜新生血管，從而導(dǎo)致難治性新生血管性青光眼的發(fā)生。

有部分CRVO患者經(jīng)治療后黃斑水腫明顯消退，但視力提高不明顯，可能的原因是由于缺血導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡、視網(wǎng)膜出血、滲出及黃斑中心凹缺血等所致；另外長時間慢性黃斑水腫會導(dǎo)致嵌合體結(jié)構(gòu)的改變，均阻礙視力的改善［8］。因此黃斑解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)位并不意味著黃斑功能的改善，為了避免視功能出現(xiàn)不可逆性的損害，顯示出CRVO早期治療的重要性［9］，因此在輕型CRVO的早期病變階段，本研究試著選用曲安奈德（Triamcinolone Acetonide，TA）聯(lián)合復(fù)方樟柳堿注射液聯(lián)合用藥積極干預(yù)治療，以期減少晚期并發(fā)癥，盡最大可能來保護(hù)患者的視力而做一些初步的嘗試。

TA是一種人工合成的糖皮質(zhì)激素，具有非水溶性、時效長、在局部組織用藥吸收緩慢的特點(diǎn)，由于其半衰期長，作用時間可以持續(xù)2wk以上甚至更長。TA可以有效抑制花生四烯酸的代謝及VEGF的表達(dá)，使得毛細(xì)血管通透性降低，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障功能，減少視網(wǎng)膜的滲出等作用，能明顯減輕CRVO黃斑水腫的程度，保護(hù)黃斑部的組織細(xì)胞功能，提高視力［10-11］。復(fù)方樟柳堿注射液是一種復(fù)方制劑，主要成分為氫溴酸樟柳堿和鹽酸普魯卡因，其主要作用是調(diào)整眼部植物神經(jīng)活性，在不擴(kuò)張血管的情況下能恢復(fù)血管舒縮運(yùn)動功能，穩(wěn)定眼缺血時血管活性物質(zhì)于正常水平，能起到抗氧化作用，抑制炎癥及纖維增生，進(jìn)一步保護(hù)了視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)視網(wǎng)膜滲出和水腫、出血和機(jī)化吸收［12］，促進(jìn)視網(wǎng)膜血管血流動力學(xué)的改善［13］，增加視網(wǎng)膜血管的血灌注量［14］，增加對視網(wǎng)膜供血供氧而提高視力，兩者起到協(xié)同作用。近年來的研究證明，雖然玻璃體注射TA在治療黃斑水腫方面優(yōu)于球周或者球后注射用藥，但是其引起白內(nèi)障或者高眼壓副作用的風(fēng)險(xiǎn)高［15］，也有引起玻璃體腔出血、視網(wǎng)膜脫離及球內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，TA球后注射可以避免球內(nèi)注射帶來的各種風(fēng)險(xiǎn)，并且價格比抗VEGF藥便宜得多，可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，易于患者接受。

本研究的療效觀察結(jié)果顯示，B、C、D三組對早期非缺血型CRVO均有效，D組聯(lián)合用藥效果在四個組中是最好的，對照組A組最差。對比B組與C組的觀察結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，40歲以下患者對TA治療的療效比未用TA治療的患者要好，推測可能是與40歲以下患者的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，推測炎癥為主要的發(fā)病原因；B、C、D三組患者大約治療10d后療效達(dá)到了峰值，在往后的治療中療效的增加趨于平緩；四組患者缺血型CRVO轉(zhuǎn)化率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是樣本量少的原因，但是D組的缺血型CRVO發(fā)生率大大低于其他三組。在本研究中，因患者例數(shù)少、治療時間短，結(jié)果的可靠性、遠(yuǎn)期療效及安全性有待進(jìn)一步研究。

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Research of triamcinolone acetonide with compoundanisodinehydrobromidefor mildcentralretinalveinocclusionin early stage

Jun Fan，Xiong-Jun Mo，Zhi-Gang Long

2015-11-25 Accepted:2016-02-23

centralretinalveinocclusion；triamcinoloneacetonide；compoundanisodine hydrobromide；macular edema；central macular thickness

（545001）中國廣西壯族自治區(qū)柳州市眼科醫(yī)院眼科作者簡介:范俊，主治醫(yī)師，眼科及眼科功能科副主任，研究方向:眼底病。

范俊.314696912@qq.com

2015-11-25

2016-02-23

Fan J，Mo XJ，Long ZG.Research of triamcinolone acetonide with compound anisodine hydrobromide for mild central retinal vein occlusion in early stage.Guoji Yanke Zazhi（Int Eye Sci）2016；16（3）:555-558

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.3.43