阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與炎癥因子及代謝指標(biāo)的研究進(jìn)展

王艷梅　陳愛(ài)榮

【摘要】阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）其發(fā)病機(jī)制仍未明確。但越來(lái)越多的證據(jù)表明OSAS與炎癥密切相關(guān)，肥胖、間斷低氧、機(jī)械應(yīng)力損傷是造成OSAS的主要因素。OSAS與心、腦血管的發(fā)病率增加有關(guān)，有很多研究證實(shí)炎癥因子和代謝紊亂均可導(dǎo)致睡眠紊亂。本文旨在探討炎癥因子與代謝指標(biāo)和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征嚴(yán)重程度的相關(guān)性，提出了可能的新的檢驗(yàn)指標(biāo)，為深入探討OSAHS的發(fā)病機(jī)制、臨床評(píng)估、預(yù)后及療效評(píng)估提供一定的參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；炎癥因子；代謝指標(biāo)；研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R563.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2016.18.0.03

【Abstract】Obstructive sleep apnea syndrome （OSAS） its pathogenesis remains unclear. But more and more evidence show that OSAS is closely related to inflammation.obesity， intermittent hypoxia， mechanical stress injury is a major factor of OSAS.OSAS with heart and cerebrovascular morbidity are increased，many studies have confirmed inflammatory cytokines and metabolic disorders can lead to sleep disorders. This paper aims to explore the relationship between inflammatory factors and metabolic indicators with the severity of OSAS，puts forward possible new test indicators，which provide certain reference value for further discuss the pathogenesis，clinical assessment，evaluation of prognosis and therapeutic profits in OSAS cases.

【Key words】Obstructive sleep apnea syndrome；Inflammation；Metabolic；Research progress

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指睡眠時(shí)出現(xiàn)上氣道咽腔水平反復(fù)的塌陷為主要特征，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾并伴有呼吸暫停，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，可造成多臟器損害[1]，OSAS是通過(guò)多導(dǎo)睡眠圖診斷，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為全夜7 h睡眠中發(fā)生睡眠呼吸暫停達(dá)30次以上或超過(guò)5次/h且伴有相應(yīng)臨床癥狀者，即可診斷為OSAS。流行病學(xué)調(diào)查顯示，OSAS在人群中的患病率較高，約為2%～4%，男女發(fā)病比率為6.3：1左右，常見(jiàn)于40～70歲的肥胖者，65歲以上患病率可達(dá)20%～40%。由于呼吸暫停引起反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥，可導(dǎo)致高血壓、冠心病、心律失常、糖尿病等，而心、腦血管的合并癥最為常見(jiàn)和嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)夜間猝死。目前肥胖的發(fā)生率增加，因此，OSAS的發(fā)生率也隨之升高。眾所周知，多導(dǎo)睡眠圖是其標(biāo)準(zhǔn)診斷，然而它具有一定的局限性，包括成本、有限可用性及需要患者的積極配合，因此炎癥因子及代謝指標(biāo)在評(píng)估OSAS并發(fā)癥中起到了重要的作用[2]。早期的預(yù)測(cè)因子為臨床提供依據(jù)，早發(fā)現(xiàn)，早治療，積極干預(yù)，提高患者的生活質(zhì)量，減少發(fā)生不良事件具有非常重要的意義。本文就OSAS血漿中的炎癥因子及代謝指標(biāo)進(jìn)行綜述，同時(shí)提出了一些新的指標(biāo)，為臨床工作提供更好的評(píng)估及治療。

1 C反應(yīng)蛋白（CRP）

C反應(yīng)蛋白在IL-6、腫瘤壞死因子及其它細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下能在肝臟快速的合成，通常炎癥刺激后24～48 h血清CRP水平出現(xiàn)峰值，CRP的檢測(cè)被廣泛用于監(jiān)測(cè)不同的炎癥狀態(tài)。隨著高靈敏度的檢測(cè)方法的不斷發(fā)展，CRP還是心血管疾病強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素，并且是動(dòng)脈粥樣硬化的重要介質(zhì)。Hayashi et al[3]等發(fā)現(xiàn)反復(fù)發(fā)生的低氧血癥跟C反應(yīng)蛋白有關(guān)，低氧很可能是OSAS中主要的炎癥激活因素，研究證實(shí)，OSAS患者組血清CRP明顯增高，同時(shí)與AHI、體重指數(shù)（BMI）呈正相關(guān)。Yokoe et al[4]等發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)30天的持續(xù)正壓通氣（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）治療后，復(fù)查CRP，發(fā)現(xiàn)其明顯降低，這就證明了OSAS患者，降低其血清CRP水平在心、腦血管并發(fā)癥事件的發(fā)生具有重要意義。

2 腫瘤壞死因子（TNF-а）

腫瘤壞死因子主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，由于其參與局部炎癥的形成和發(fā)展，目前已經(jīng)證實(shí)TNF-α跟夜間睡眠紊亂、低氧有密切關(guān)聯(lián)[5]，成為產(chǎn)生OSAS的一個(gè)原因。OASA患者由單核細(xì)胞產(chǎn)生高水平的血漿TNF-α，同時(shí)，早期的研究發(fā)現(xiàn)高水平的血漿TNF-α在OSAS患者首次發(fā)病時(shí)明顯增高。很多數(shù)據(jù)研究已經(jīng)證實(shí)OSAS和TNF-α之間的關(guān)聯(lián)。Steiropoulos et al[6]發(fā)現(xiàn)跟對(duì)照組相比，OSAS患病組其血清TNF-α明顯升高。另外有證據(jù)表明，OSAS患者，其血清TNF-α在CPAP的治療下是減少的[7-8]。

3 白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）

IL-6與IL-8均是炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)。

IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞、TH2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。對(duì)18個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析，跟正常對(duì)照組相比，患者血清IL-6水平明顯增加[9]，進(jìn)一步對(duì)8個(gè)研究[10]進(jìn)行薈萃分析，證實(shí)經(jīng)過(guò)CPAP治療后，患者其血清IL-6水平較前明顯下降165例。血清IL-6的水平與OSAS患者的嚴(yán)重性有密切關(guān)聯(lián)，同時(shí)可能在心、腦血管疾病發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著潛在作用[11]。

IL-8來(lái)源較廣泛，主要為人血單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，另外還有氣道平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。目前已經(jīng)證實(shí)低氧可以導(dǎo)致這種炎癥因子的表達(dá)明顯增加[12]，并且在不同的OSAS患者中進(jìn)行監(jiān)測(cè)，經(jīng)CPAP治療后的OSAS患者，其血清IL-8水平顯著下降，表明IL-8在患者的病程進(jìn)展中也起到了一定的作用。同時(shí)IL-8也是心血管事件的危險(xiǎn)因子之一，通過(guò)減少這種趨化因子，CAPA有可能是患者減少心血管并發(fā)癥的有效治療方法。

4 OSAS與代謝指標(biāo)

4.1 瘦素

瘦素又名肥胖荷爾蒙，亦稱瘦蛋白、抗肥胖因子、苗條素。主要是由脂肪細(xì)胞分泌的一種激素樣蛋白質(zhì)[13]，可抑制食欲。目前瘦素已經(jīng)被用于患者的病情評(píng)估[14-15]，有研究證實(shí)，瘦素是影響OSAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，血清瘦素與AHI（呼吸暫停低通氣指數(shù)）、BMI等呈正相關(guān)，與夜間SaO2呈負(fù)相關(guān)，這表明，高水平的血清瘦素與OSAS的嚴(yán)重程度相關(guān)，進(jìn)一步提示其與OSAS的嚴(yán)重性存在因果關(guān)系，在肥胖和非肥胖的OSAS患者中，血清瘦素水平是有很大差異的，將這些患者進(jìn)行3個(gè)月的CPAP治療后，僅有肥胖組的OSAS患者，其瘦素水平明顯下降[17]。

4.2 脂聯(lián)素（adiponectin，APN）

脂聯(lián)素脂肪組織主要由大量聚集成團(tuán)的脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素[18]，能改善胰島素抗性和動(dòng)脈粥樣硬化，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及抗炎等多種功能。研究顯示，與正常對(duì)照組相比，其血清APN水平明顯降低，且輕、中、重度OSAS患者，其血清APN水平具有明顯差異，隨著患者病情的加重，其水平隨之降低[19]，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)患者，其血清CRP、TNF-α及IL-6均呈顯著負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明，患者其血清APN水平降低與炎性反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)[20]。

4.3 抵抗素

抵抗素是一種在肥胖、胰島素抵抗和新陳代謝患者中表達(dá)的一種脂肪細(xì)胞因子[21-22]。研究顯示，在患者中，其抵抗素水平明顯增加，且與患者病情的嚴(yán)重性有關(guān)，同時(shí)，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療后，血漿抵抗素水平下降[23]。Way et al.研究發(fā)現(xiàn)肥胖嚴(yán)重抑制抵抗素的表達(dá)，而在嚴(yán)重糖尿病人中的表達(dá)增加。糖尿病是一種慢性病，合并OSAS的患者，其心血管事件的發(fā)生率明顯增加，即使有研究證實(shí)CPAP的治療對(duì)于控制血糖存在一些爭(zhēng)議，但這些血清標(biāo)志物對(duì)OSAS患者至少可以提供一些干預(yù)性的治療方法。

5 進(jìn) 展

5.1 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）是FGF基因家族中的一員，在人體肝臟、胰腺、脂肪和肌肉組織中均有表達(dá)，F(xiàn)GF21是最新發(fā)現(xiàn)和糖脂代謝有關(guān)的因子，它可以調(diào)控各種內(nèi)分泌功能，它能夠降低血糖、甘油三酯、胰高血糖素和素果糖按的濃度，改善胰島β細(xì)胞的功能，因此對(duì)糖尿病的治療有著很好的臨床開(kāi)發(fā)研究前景。同時(shí)，患者與機(jī)體糖代謝亦有密切關(guān)聯(lián)，糖尿病患者中，OSAS的發(fā)病率>23%[24]，而患者中，糖尿病的發(fā)率>40%[25]，因此推測(cè)患者與FGF21也有一定的關(guān)聯(lián)。目前國(guó)內(nèi)有研究顯示[26]，OSAS組，血清FGF21濃度水平明顯高于非OSAS組，且OSAS組，隨訪4年后，其FGF21濃度水平明顯增高。血清FGF-21水平是將來(lái)發(fā)展為OSAS的機(jī)會(huì)越大，而健康人群血清OSAS濃度水平并未出現(xiàn)明顯變化，提示人體處于亞健康狀態(tài)，體內(nèi)糖脂代謝尚處于可代償水平，F(xiàn)GF21在這個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)過(guò)程中已經(jīng)發(fā)揮作用，并且伴隨著代謝失衡，F(xiàn)GF21將會(huì)持續(xù)升高，這與胰島素抵抗、脂類代謝異?？赡苡兄芮械穆?lián)系；因此FGF21水平的高低對(duì)評(píng)估T2DM（2型糖尿病）患者發(fā)生OSAS的危險(xiǎn)性及對(duì)OSAS患者的病情發(fā)展及其預(yù)后具有重要指導(dǎo)意義。

5.2 和肽素

和肽素（copeptin）是精氨酸加壓素原（provasopressin，

pro-AVP）羧基端的一段糖肽，在預(yù)測(cè)心、腦血管疾病及維持機(jī)心血管穩(wěn)態(tài)起到了重要作用。精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）是一種抗利尿激素，其半衰期時(shí)間較短，體外測(cè)定困難使其臨床應(yīng)用受到限制。而和肽素彌補(bǔ)了AVP的不足，其是AVP的前體，半衰期時(shí)間較長(zhǎng)，常溫下穩(wěn)定性高，且在室溫下易被檢測(cè)到[27]，和肽素可能在pro-AVP加工，AVP成熟及穩(wěn)定AVP的生物學(xué)效應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，其與AVP具有共同的化學(xué)合成來(lái)源，故二者以等摩爾量合成和分泌，因此測(cè)定和肽素能準(zhǔn)確反映人體內(nèi)AVP的水平。在應(yīng)激狀態(tài)下，AVP釋放增加，從而維持機(jī)體心血管穩(wěn)態(tài)。有研究證實(shí)，血清和肽素水平在急性心肌梗死及慢性心臟衰竭患者中明顯增加，同時(shí)，它在心力衰竭患者的預(yù)后中也有一定的價(jià)值[28-29]。患者不斷的呼吸暫?？芍碌脱鹾透咛妓嵫Y，致心肌缺血和代償性的交感神經(jīng)興奮，從而增加左心室的后負(fù)荷，降低前負(fù)荷，從而導(dǎo)致心力衰竭[30]。Halit Cinarka等[31]研究顯示，其血清和肽素水平高于正常對(duì)照組，且和肽素可作為患者心血管并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因子，其靈敏度可達(dá)84%。因此使用和肽素作為生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)OSAS及其并發(fā)癥，尤其心血管事件的發(fā)生，具有重要的臨床意義。

5.3 鐵調(diào)素

鐵調(diào)素是2000年發(fā)現(xiàn)的一種由肝臟產(chǎn)生的含有25個(gè)氨基酸的抗菌小肽。在肥胖患者的皮下和內(nèi)臟脂肪中，鐵調(diào)素的表達(dá)是增強(qiáng)的，進(jìn)一步說(shuō)明鐵調(diào)素可能參與了肥胖的發(fā)病機(jī)理[32]，而肥胖是OSAS的主要危險(xiǎn)因素，肥胖或重度肥胖患者發(fā)生OSAS的幾率是正常人的2倍，因此可認(rèn)為鐵調(diào)素是通過(guò)肥胖和OSAS的連接在OSAS患者的病理生理中起作用的，此外，許多炎癥因子，如IL-1、IL-6及腫瘤壞死因子都可促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá)[33]，表明鐵調(diào)素在炎癥反應(yīng)中起重要作用，也可認(rèn)為鐵調(diào)素參與了OSAS患者的炎癥機(jī)制。然而，具體的生理機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。Liu Y等[34]研究顯示，嚴(yán)重OASA患者，其血清鐵調(diào)素水平較輕、中度OSAS患者明顯增加，Spearman相關(guān)分析顯示血清鐵調(diào)素水平與OSAS的嚴(yán)重程度相關(guān)，此外，血清鐵調(diào)素跟OSAS患者AHI也有一定的相關(guān)性。因此，在OSAS患者的早期評(píng)估、預(yù)防和治療中是很有必要的。

綜上所述，患者的病理機(jī)制較為復(fù)雜，對(duì)OSAS患者炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)的進(jìn)一步研究將有助于全面、深入地認(rèn)識(shí)OSAS的發(fā)病機(jī)制。盡管各種研究證實(shí)炎癥因子及代謝指標(biāo)有助于OSAS的嚴(yán)重性的預(yù)測(cè)，但更準(zhǔn)確，更理想的指標(biāo)有待于此外，因此我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)及臨床驗(yàn)證應(yīng)用。

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本文編輯：吳宏艷